CLIMEN

Każda biała tabletka powlekana zawiera 2,0 mg estradiolu walerianianu (Estradioli valeras).

Każda różowa tabletka powlekana zawiera 2,0 mg estradiolu walerianianu (Estradioli valeras) i 1,0 mg cyproteronu octanu (Cyproteroni acetas).

Produkt zawiera laktozę jednowodną i sacharozę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nie należy rozpoczynać hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), jeżeli występuje którykolwiek ze stanów wymienionych poniżej. Jeżeli jakikolwiek stan wystąpi w trakcie stosowania HTZ, produkt należy natychmiast odstawić.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.

• Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

• Krwawienie z dróg rodnych, którego przyczyny nie wyjaśniono.

• Rak piersi - rozpoznany lub podejrzewany.

• Stwierdzone lub podejrzewane stany przednowotworowe lub nowotwory zależne od estrogenów (np. rak endometrium).

• Aktualne lub przebyte łagodne bądź złośliwe nowotwory wątroby.

• Ciężka choroba wątroby obecnie lub w wywiadzie, o ile parametry czynności wątroby nie powróciły do normy.

• Ostre tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (np. zawał serca, udar mózgu).

• Czynna zakrzepica żył głębokich, zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub ich występowanie w przeszłości.

• Duże ryzyko zakrzepicy żylnej lub tętniczej.

• Znaczna hipertriglicerydemia.

• Nieleczony rozrost błony śluzowej trzonu macicy.

• Porfiria.

Najcięższe działania niepożądane związane ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej opisano w punkcie 4.4.

Tabela poniżej przedstawia inne działania niepożądane obserwowane u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą (dane zbierane po wprowadzeniu produktu do obrotu). Związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem produktu Climen nie został ani potwierdzony, ani wykluczony.

`

Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA.

U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym, egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub pogarszać objawy tej choroby (patrz punkt 4.4).

Rak piersi

Wyniki licznych badań epidemiologicznych i jednego badania randomizowanego, kontrolowanego placebo (WHI) wskazują, że u kobiet, które stosują lub niedawno stosowały HTZ całkowite ryzyko raka piersi zwiększa się proporcjonalnie do długości okresu jej stosowania.

Dla estrogenowej HTZ, względne ryzyko (RR) oszacowane na podstawie ponownej analizy pierwotnych danych pochodzących z 51 badań epidemiologicznych (w których więcej niż 80% stanowiła estrogenowa terapia zastępcza) oraz badania epidemiologicznego Million Women Study (MWS) jest podobne i wynosi odpowiednio 1,35 (95%, CI 1,21 – 1,49) oraz 1,30 (95%, CI 1,21 – 1,40).

Dla złożonej HTZ (estrogen + progestagen), w kilku badaniach epidemiologicznych stwierdzono większe ryzyko wystąpienia raka piersi w porównaniu do leczenia z zastosowaniem wyłącznie estrogenu.

Z badania MWS wynika, że HTZ różnymi rodzajami produktów estrogenowo-progestagenowych wiązało się z większym ryzykiem wystąpienia raka piersi (RR = 2,00, 95%, CI: 1,88 – 2,12) niż w przypadku stosowania jedynie estrogenów (RR = 1,30, 95%, CI: 1,21 – 1,40) albo podania tybolonu (RR=1,45; 95%, CI 1,25-1,68), w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały takich produktów.

W badaniu WHI ryzyko dla wszystkich użytkowników oszacowano na poziomie 1,24 (95%, CI 1.01 - 1.54) po 5,6 roku stosowania estrogenu i progestagenu w HTZ (CEE + MPA) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.

Bezwzględne ryzyko zachorowalności, obliczone na podstawie badania MWS i WHI jest przedstawione poniżej:

Według MWS ryzyko oszacowano, na podstawie znanej średniej częstości występowania raka piersi w krajach rozwiniętych:

¾ dla kobiet nie stosujących HTZ, rak piersi może wystąpić u około 32 na 1000 kobiet, w wieku 50 - 64 lat.

¾ na 1000 kobiet aktualnie lub ostatnio stosujących HTZ, liczba dodatkowych zdarzeń w odpowiednim okresie wynosi

¾ dla kobiet stosujących tylko estrogen

- między 0 a 3 (najlepsza wartość oszacowana = 1,5) w przypadku 5 letniego okresu stosowania

- między 3 a 7 (najlepsza wartość oszacowana = 5) w przypadku 10 letniego okresu stosowania.

¾ dla kobiet stosujących estrogen w skojarzeniu z progestagenem

- między 5 a 7 (najlepsza wartość oszacowana = 6) w przypadku 5 letniego okresu stosowania. - między 18 a 20 (najlepsza wartość oszacowana = 19) w przypadku 10 letniego okresu stosowania.

Według badania WHI szacuje się, że po 5,6 roku trwania terapii, w grupie kobiet między 50 a 79 rokiem życia, w związku ze stosowaniem złożonej HTZ (CEE + MPA) doszłoby do wystąpienia 8 dodatkowych przypadków inwazyjnego raka piersi na 10 000 kobieto-lat.

Zgodnie z danymi liczbowymi uzyskanymi w toku badań, szacuje się, że:

¾ dla 1000 kobiet w grupie placebo

- doszłoby do rozpoznania około 16 przypadków inwazyjnego raka piersi w okresie 5 lat.

¾ dla 1000 kobiet, które przyjmowały estrogen i progestagen podczas HTZ (CEE + MPA), liczbę dodatkowych zdarzeń szacuje się

- między 0 a 9 (najlepsza wartość oszacowana = 4) na 5 lat okresu terapii.

Liczba dodatkowych przypadków zachorowalności na raka piersi u kobiet, które stosują HTZ jest zasadniczo podobna do tej u kobiet, które rozpoczynają HTZ, niezależnie od wieku, w którym się ją zaczyna (w przedziale wiekowym 45-65 lat) (patrz punkt 4.4).

Rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą, ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy i raka endometrium zwiększa się wraz z długością trwania leczenia, jeśli stosuje się wyłącznie estrogen. Na podstawie badań epidemiologicznych najniższy wskaźnik ryzyka występuje w grupie kobiet, które nie stosują HTZ, gdzie w przedziale wieku 50 do 65 lat rak endometrium może wystąpić u około 5 na 1000 kobiet. W zależności od czasu trwania terapii i dawki estrogenu, ryzyko wystąpienia raka endometrium wśród kobiet stosujących tylko estrogen zwiększa się od 2 do 12 razy w porównaniu do kobiet nie stosujących takiego leczenia. Dołączenie progestagenu do terapii opartej wyłącznie o estrogen znacząco zmniejsza to podwyższone ryzyko.

Inne działania niepożądane, związane z zastosowaniem estrogenów/progestagenów:

- estrogenozależny nowotwór łagodny i złośliwy, np. rak trzonu macicy.

- żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, t.j. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub miednicy, zatorowość płucna, występuje częściej u kobiet stosujących HTZ, niż u tych, które jej nie stosują. Więcej informacji w punkcie 4.3 Przeciwwskazania i 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

- zawał mięśnia sercowego i udar mózgu

- choroby pęcherzyka żółciowego

- choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa

- możliwa demencja (patrz punkt 4.4).

• Jak rozpocząć stosowanie produktu Climen

U pacjentek, które nadal miesiączkują, leczenie należy rozpocząć 5. dnia cyklu (1. dzień krwawienia miesiączkowego jest jednocześnie 1. dniem cyklu).

Pacjentki, które nie miesiączkują, miesiączkują sporadycznie lub pacjentki po menopauzie mogą rozpocząć leczenie w każdej chwili pod warunkiem, że wykluczono ciążę (patrz punkt 4.6).

• Dawkowanie

Przyjmuje się 1 białą tabletkę na dobę przez pierwszych 11 dni, a następnie 1 różową tabletkę na dobę przez kolejnych 10 dni.

Po 21-dniowym cyklu przyjmowania tabletek należy zrobić 7-dniową przerwę.

Krwawienie z odstawienia występuje zwykle podczas 7-dniowej przerwy, kilka dni po przyjęciu ostatniej tabletki.

• Sposób podawania

Jedno opakowanie wystarcza na 21 dni leczenia. Kolejne opakowanie produktu Climen należy rozpocząć po 7-dniowej przerwie, w tym samym dniu tygodnia co poprzednie.

Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu.

Tabletki należy przyjmować codziennie o tej samej porze.

• W razie pominięcia tabletki

W razie pominięcia tabletki, należy ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Jeżeli upłynęło więcej niż 24 godziny, nie ma potrzeby przyjmowania dodatkowej tabletki. W przypadku, kiedy pominięto przyjęcie kilku tabletek może wystąpić krwawienie.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych populacji

Dzieci i młodzież

Produkt Climen nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma danych sugerujących konieczność zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. U kobiet w wieku 65 lat lub starszych patrz punkt 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dla produktu Climen nie prowadzono specjalnych badań u pacjentów z niewydolnością wątroby. Produkt Climen jest przeciwwskazany u kobiet z ciężkimi chorobami wątroby (patrz punkt 4.3 Przeciwskazania).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dla produktu Climen nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów z niewydolnością nerek. Dostępne dane nie wskazują na zmianę leczenia w tej grupie pacjentów.

Hormonalną terapię zastępczą (HTZ) w leczeniu objawów okołomenopauzalnych należy rozpocząć tylko wówczas, jeśli objawy wpływają na jakość życia. W każdym przypadku należy przynajmniej raz w roku starannie określić bilans korzyści i ryzyka. HTZ należy kontynuować wyłącznie do czasu, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem.

Badanie lekarskie / późniejsza obserwacja

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ, należy przeprowadzić pełen wywiad indywidualny i rodzinny. Badanie fizykalne (w tym narządów miednicy i piersi) należy przeprowadzić z uwzględnieniem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących tej terapii. Podczas leczenia zaleca się przeprowadzanie okresowych kontroli, których częstość i zakres powinien być dostosowany do sytuacji pacjentki. Kobiety należy poinformować, o jakich zmianach stwierdzanych w piersiach powinny powiadomić lekarza albo pielęgniarkę (patrz „Rak piersi” poniżej). Badania, włączając mammografię, należy wykonywać zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami badań przesiewowych, z uwzględnieniem klinicznych potrzeb w indywidualnym przypadku.

Sytuacje wymagające nadzorowania

Pacjentka wymaga ścisłej obserwacji, jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, wystąpił w przeszłości i (lub) zaostrzył się w czasie ciąży lub uprzedniego leczenia hormonalnego. Należy wziąć pod uwagę, że może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów w czasie stosowania produktu Climen:

- mięśniak gładki (włókniaki macicy) lub endometrioza

- zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie lub obecność czynników ryzyka (patrz poniżej)

- czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. występowanie raka piersi u krewnych pierwszego stopnia

- nadciśnienie tętnicze krwi

- choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

- cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez

- kamica żółciowa

- migrena albo (silny) ból głowy

- toczeń rumieniowaty układowy

- hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej)

- padaczka

- astma

- otoskleroza

- pląsawica mniejsza.

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia:

Należy natychmiast przerwać leczenie, jeśli pojawią się przeciwwskazania lub w niżej wymienionych stanach:

- żółtaczka albo zaburzenia czynności wątroby

- znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi

- wystąpienie po raz pierwszy bólu głowy typu migrenowego - ciąża.

Możliwość zwiększenia ryzyka zakrzepicy należy rozważyć u kobiet z wieloma czynnikami ryzyka lub dużym ich nasileniem. Ten wzrost ryzyka może być większy niż zwykła suma. HTZ nie powinna być przepisywana w przypadku negatywnej oceny bilansu korzyści do ryzyka.

Hiperplazja endometrium

• Ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy zwiększa się, kiedy przez dłuższy czas stosuje się wyłącznie estrogeny (patrz punkt 4.8). Dodatkowe zastosowanie progestagenu przez przynajmniej 12 dni w cyklu u kobiety z zachowaną macicą znacząco zmniejsza to ryzyko.

• W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia śródcykliczne i plamienie. Jeżeli pojawią się po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii, albo będą utrzymywać się pomimo jej zaprzestania, należy ustalić ich przyczynę, co może wymagać biopsji błony śluzowej trzonu macicy w celu wykluczenia zmian złośliwych w endometrium.

Rak piersi

• Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Heath Initiative (WHI) i badania epidemiologiczne, włączając Million Women Study (MWS), wykazały zwiększone ryzyko zachorowalności na raka piersi u kobiet stosujących estrogeny, skojarzenie estrogenu

z progestagenem albo tybolon w ramach wieloletniej HTZ (patrz punkt 4.8). Dla każdego rodzaju HTZ zwiększone ryzyko pojawia się w ciągu kilku lat i zwiększa się wraz z długością trwania leczenia, przy czym powraca ono do wartości wyjściowych w ciągu kilku (najwyżej pięciu) lat po zaprzestaniu terapii.

• W badaniu MWS, przy zastosowaniu skoniugowanych estrogenów (CEE) albo estradiolu (E2), względne ryzyko zachorowania na raka piersi było większe, gdy dodatkowo podawano progestagen (sekwencyjnie lub ciągle, bez względu na typ progestagenu). Droga podania nie miała wpływu na różnice w zakresie ryzyka.

• W badanu WHI stosowanie ciągłej złożonej HTZ ze skoniugowanymi estrogenami końskimi i octanem medroksyprogesteronu (CEE + MPA) wiązało się z nieco większymi rozmiarami raków piersi i częstszymi ich przerzutami do miejscowych węzłów chłonnych niż u kobiet stosujących placebo.

• HTZ, zwłaszcza leczenie skojarzone estrogenem i progestagenem, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie raka piersi.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

• HTZ wiąże się z podwyższonym względnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), to jest zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W jednym randomizowanym badaniu i w badaniach epidemiologicznych stwierdzono dwu- do trzykrotnie wyższe ryzyko u pacjentek stosujących HTZ. Dla kobiet niestosujących HTZ szacowana liczba przypadków ŻChZZ, które wystąpią w ciągu 5 lat wynosi: około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 i 8 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że u zdrowych kobiet, które stosują HTZ przez 5 lat, liczba dodatkowych przypadków ŻChZZ w tym okresie znajdzie się pomiędzy 2 a 6 (najlepsza wartość oszacowana = 4) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz pomiędzy 5 a 15 (najlepsza wartość oszacowana = 9) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Wystąpienie tych zdarzeń chorobowych jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ.

• Za czynniki ryzyka ŻChZZ uznaje się: dodatni wywiad indywidualny lub rodzinny, otyłość znacznego stopnia (WMC > 30 kg/m²) i toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Nie ma zgodności co do ewentualnej roli żylaków kończyn dolnych w rozwoju ŻChZZ.

• U pacjentek z ŻChZZ w wywiadzie lub ze skłonnością do zakrzepicy występuje zwiększone ryzyko ŻChZZ. HTZ może je dodatkowo zwiększać. Jeżeli u pacjentki lub jej rodziny występowały zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub poronienia nawykowe należy wykluczyć ewentualną skłonność do zakrzepicy. Zastosowanie HTZ u takich pacjentek należy uznać za przeciwwskazane, chyba że przeprowadzi się dokładną analizę czynników sprzyjających zakrzepicy lub rozpocznie leczenie przeciwzakrzepowe. U kobiet, które już przyjmują leki przeciwzakrzepowe należy szczególnie wnikliwie rozważyć bilans korzyści do ryzyka przy zastosowaniu HTZ.

• Ryzyko wystąpienia ŻChZZ może okresowo wzrastać przy dłuższym unieruchomieniu, poważnym urazie lub rozległej operacji. Podobnie, jak u każdego pacjenta po operacji, należy zwrócić szczególną uwagę na podjęcie działań profilaktycznych, aby zapobiec wystąpieniu ŻChZZ po operacji. Jeżeli spodziewamy się przedłużonego unieruchomienia w związku z planowanym zabiegiem operacyjnym, zwłaszcza w obrębie jamy brzusznej lub zabiegu ortopedycznego kończyn dolnych, należy rozważyć czasowe zaprzestanie stosowania HTZ, w miarę możliwości na 4 do 6. tygodni przed zabiegiem. Nie należy powracać do stosowania HTZ przed powrotem pełnej zdolności ruchowej kobiety.

• Jeżeli po rozpoczęciu leczenia dojdzie do rozwoju ŻChZZ należy przerwać podawanie produktu. Należy poinformować pacjentki o konieczności pilnego zgłoszenia się do lekarza, jeżeli zauważą potencjalne objawy zakrzepicy (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa

• Kontrolowane badania randomizowane nie potwierdzają jakichkolwiek korzyści sercowonaczyniowych przy terapii ciągłej złożonej skoniugowanymi estrogenami i octanem

medroksyprogesteronu (MPA). W dwóch dużych badaniach klinicznych (WHI and HERS, t.j. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) wykazano potencjalnie zwiększone ryzyko zachorowalności na choroby układu krążenia w pierwszym roku stosowania oraz brak ogólnej korzyści. Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych, oceniających wpływ innych produktów stosowanych w HTZ na zachorowalność i śmiertelność sercowo-naczyniową są ograniczone. Trudno jest zatem jednoznacznie stwierdzić, czy te spostrzeżenia odnoszą się także do innych produktów stosowanych w HTZ.

Udar

• W jednym dużym randomizowanym badaniu klinicznym (WHI) zaobserwowano, jako drugorzędowy wynik, zwiększone ryzyko niedokrwiennego udaru mózgu u zdrowych kobiet, które stosowały ciągłą złożoną HTZ skoniugowanymi estrogenami i MPA. Dla kobiet, które nie stosują HTZ, liczbę udarów w okresie 5 lat szacuje się na około 3 wśród 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i na 11 wśród 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że dla kobiet, które stosują skoniugowane estrogeny i MPA przez 5 lat, liczba dodatkowych zdarzeń wyniesie od 0 do 3 (najlepsza wartość oszacowana = 1) na 1000 ‘użytkowniczek’ w wieku 50-59 lat i od 1 do 9 (najlepsza wartość oszacowana = 4) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Niewiadomo, czy to zwiększone ryzyko występuje także przy stosowaniu innych produktów HTZ.

Rak jajnika

• W niektórych badaniach epidemiologicznych wykazano, że u kobiet po histerektomii długotrwałe (przynajmniej 5-10 letnie) stosowanie w ramach HTZ samego estrogenu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka jajnika. Niewiadomo, czy długotrwała HTZ produktami złożonymi wiąże się z innym stopniem ryzyka niż dla tych zawierających wyłącznie estrogen.

Nowotwory wątroby

• W rzadkich przypadkach obserwowano łagodne, a w jeszcze rzadszych złośliwe nowotwory wątroby w przypadku stosowania hormonów takich, jak te w produkcie Climen. W pojedynczych przypadkach te nowotwory mogą prowadzić do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej.

Inne stany

• Estrogeny mogą prowadzić do zatrzymywania płynów, dlatego należy nadzorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek. Pod szczególną obserwacją powinny być pacjentki ze schyłkową niewydolnością nerek, gdyż należy przypuszczać, że zwiększa się stężenie substancji czynnych we krwi.

• Kobiety z hipertriglicerydemią należy ściśle obserwować w czasie substytucji estrogenowej bądź HTZ, ponieważ opisano rzadkie przypadki, w których po leczeniu estrogenem dochodziło do znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów, prowadzących do zapalenia trzustki.

• Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia całkowitej ilości krążących hormonów tarczycy, co oceniano na podstawie pomiarów jodu związanego z białkiem (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) albo stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wiązanie T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą zwiększać się stężenia innych białek wiążących w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc do zwiększenia ilości krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych albo biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenia innych białek w osoczu mogą być podwyższone (angiotensynogen / substrat reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

• Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u pacjentek z ostudą ciążową w wywiadzie. Pacjentki ze skłonnościami do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe w czasie HTZ.

• Nie ma jednoznacznych dowodów świadczących o poprawie funkcji poznawczych. Pewne dane z badania WHI wskazują na zwiększone ryzyko potencjalnej demencji u kobiet, które rozpoczynają terapię ciągłą złożoną CEE i MPA po ukończeniu 65 roku życia. Niewiadomo, czy te doniesienia mogą dotyczyć także młodszych kobiet po menopauzie lub kobiet stosujących inną HTZ.

• U kobiet z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywoływać albo nasilać jego objawy.

• Ścisła kontrola lekarska (w tym okresowych pomiarów stężenia prolaktyny) jest niezbędna u pacjentów z gruczolakiem przysadki mózgowej.

Produkt zawiera laktozę i sacharozę. Produktu Climen nie powinny przyjmować pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, nietolerancją fruktozy, w przypadku niedoboru laktazy (typu Lapp), niedoboru sacharazy - izomaltazy, czy zespołu złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Hormonalną terapię zastępczą (HTZ) w leczeniu objawów okołomenopauzalnych należy rozpocząć tylko wówczas, jeśli objawy wpływają na jakość życia. W każdym przypadku należy przynajmniej raz w roku starannie określić bilans korzyści i ryzyka. HTZ należy kontynuować wyłącznie do czasu, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem.

Badanie lekarskie / późniejsza obserwacja

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ, należy przeprowadzić pełen wywiad indywidualny i rodzinny. Badanie fizykalne (w tym narządów miednicy i piersi) należy przeprowadzić z uwzględnieniem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących tej terapii. Podczas leczenia zaleca się przeprowadzanie okresowych kontroli, których częstość i zakres powinien być dostosowany do sytuacji pacjentki. Kobiety należy poinformować, o jakich zmianach stwierdzanych w piersiach powinny powiadomić lekarza albo pielęgniarkę (patrz „Rak piersi” poniżej). Badania, włączając mammografię, należy wykonywać zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami badań przesiewowych, z uwzględnieniem klinicznych potrzeb w indywidualnym przypadku.

Sytuacje wymagające nadzorowania

Pacjentka wymaga ścisłej obserwacji, jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, wystąpił w przeszłości i (lub) zaostrzył się w czasie ciąży lub uprzedniego leczenia hormonalnego. Należy wziąć pod uwagę, że może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów w czasie stosowania produktu Climen:

- mięśniak gładki (włókniaki macicy) lub endometrioza

- zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie lub obecność czynników ryzyka (patrz poniżej)

- czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. występowanie raka piersi u krewnych pierwszego stopnia

- nadciśnienie tętnicze krwi

- choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

- cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez

- kamica żółciowa

- migrena albo (silny) ból głowy

- toczeń rumieniowaty układowy

- hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej)

- padaczka

- astma

- otoskleroza

- pląsawica mniejsza.

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia:

Należy natychmiast przerwać leczenie, jeśli pojawią się przeciwwskazania lub w niżej wymienionych stanach:

- żółtaczka albo zaburzenia czynności wątroby

- znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi

- wystąpienie po raz pierwszy bólu głowy typu migrenowego - ciąża.

Możliwość zwiększenia ryzyka zakrzepicy należy rozważyć u kobiet z wieloma czynnikami ryzyka lub dużym ich nasileniem. Ten wzrost ryzyka może być większy niż zwykła suma. HTZ nie powinna być przepisywana w przypadku negatywnej oceny bilansu korzyści do ryzyka.

Hiperplazja endometrium

• Ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy zwiększa się, kiedy przez dłuższy czas stosuje się wyłącznie estrogeny (patrz punkt 4.8). Dodatkowe zastosowanie progestagenu przez przynajmniej 12 dni w cyklu u kobiety z zachowaną macicą znacząco zmniejsza to ryzyko.

• W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia śródcykliczne i plamienie. Jeżeli pojawią się po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii, albo będą utrzymywać się pomimo jej zaprzestania, należy ustalić ich przyczynę, co może wymagać biopsji błony śluzowej trzonu macicy w celu wykluczenia zmian złośliwych w endometrium.

Rak piersi

• Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Heath Initiative (WHI) i badania epidemiologiczne, włączając Million Women Study (MWS), wykazały zwiększone ryzyko zachorowalności na raka piersi u kobiet stosujących estrogeny, skojarzenie estrogenu

z progestagenem albo tybolon w ramach wieloletniej HTZ (patrz punkt 4.8). Dla każdego rodzaju HTZ zwiększone ryzyko pojawia się w ciągu kilku lat i zwiększa się wraz z długością trwania leczenia, przy czym powraca ono do wartości wyjściowych w ciągu kilku (najwyżej pięciu) lat po zaprzestaniu terapii.

• W badaniu MWS, przy zastosowaniu skoniugowanych estrogenów (CEE) albo estradiolu (E2), względne ryzyko zachorowania na raka piersi było większe, gdy dodatkowo podawano progestagen (sekwencyjnie lub ciągle, bez względu na typ progestagenu). Droga podania nie miała wpływu na różnice w zakresie ryzyka.

• W badanu WHI stosowanie ciągłej złożonej HTZ ze skoniugowanymi estrogenami końskimi i octanem medroksyprogesteronu (CEE + MPA) wiązało się z nieco większymi rozmiarami raków piersi i częstszymi ich przerzutami do miejscowych węzłów chłonnych niż u kobiet stosujących placebo.

• HTZ, zwłaszcza leczenie skojarzone estrogenem i progestagenem, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie raka piersi.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

• HTZ wiąże się z podwyższonym względnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), to jest zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W jednym randomizowanym badaniu i w badaniach epidemiologicznych stwierdzono dwu- do trzykrotnie wyższe ryzyko u pacjentek stosujących HTZ. Dla kobiet niestosujących HTZ szacowana liczba przypadków ŻChZZ, które wystąpią w ciągu 5 lat wynosi: około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 i 8 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że u zdrowych kobiet, które stosują HTZ przez 5 lat, liczba dodatkowych przypadków ŻChZZ w tym okresie znajdzie się pomiędzy 2 a 6 (najlepsza wartość oszacowana = 4) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz pomiędzy 5 a 15 (najlepsza wartość oszacowana = 9) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Wystąpienie tych zdarzeń chorobowych jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ.

• Za czynniki ryzyka ŻChZZ uznaje się: dodatni wywiad indywidualny lub rodzinny, otyłość znacznego stopnia (WMC > 30 kg/m²) i toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Nie ma zgodności co do ewentualnej roli żylaków kończyn dolnych w rozwoju ŻChZZ.

• U pacjentek z ŻChZZ w wywiadzie lub ze skłonnością do zakrzepicy występuje zwiększone ryzyko ŻChZZ. HTZ może je dodatkowo zwiększać. Jeżeli u pacjentki lub jej rodziny występowały zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub poronienia nawykowe należy wykluczyć ewentualną skłonność do zakrzepicy. Zastosowanie HTZ u takich pacjentek należy uznać za przeciwwskazane, chyba że przeprowadzi się dokładną analizę czynników sprzyjających zakrzepicy lub rozpocznie leczenie przeciwzakrzepowe. U kobiet, które już przyjmują leki przeciwzakrzepowe należy szczególnie wnikliwie rozważyć bilans korzyści do ryzyka przy zastosowaniu HTZ.

• Ryzyko wystąpienia ŻChZZ może okresowo wzrastać przy dłuższym unieruchomieniu, poważnym urazie lub rozległej operacji. Podobnie, jak u każdego pacjenta po operacji, należy zwrócić szczególną uwagę na podjęcie działań profilaktycznych, aby zapobiec wystąpieniu ŻChZZ po operacji. Jeżeli spodziewamy się przedłużonego unieruchomienia w związku z planowanym zabiegiem operacyjnym, zwłaszcza w obrębie jamy brzusznej lub zabiegu ortopedycznego kończyn dolnych, należy rozważyć czasowe zaprzestanie stosowania HTZ, w miarę możliwości na 4 do 6. tygodni przed zabiegiem. Nie należy powracać do stosowania HTZ przed powrotem pełnej zdolności ruchowej kobiety.

• Jeżeli po rozpoczęciu leczenia dojdzie do rozwoju ŻChZZ należy przerwać podawanie produktu. Należy poinformować pacjentki o konieczności pilnego zgłoszenia się do lekarza, jeżeli zauważą potencjalne objawy zakrzepicy (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa

• Kontrolowane badania randomizowane nie potwierdzają jakichkolwiek korzyści sercowonaczyniowych przy terapii ciągłej złożonej skoniugowanymi estrogenami i octanem

medroksyprogesteronu (MPA). W dwóch dużych badaniach klinicznych (WHI and HERS, t.j. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) wykazano potencjalnie zwiększone ryzyko zachorowalności na choroby układu krążenia w pierwszym roku stosowania oraz brak ogólnej korzyści. Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych, oceniających wpływ innych produktów stosowanych w HTZ na zachorowalność i śmiertelność sercowo-naczyniową są ograniczone. Trudno jest zatem jednoznacznie stwierdzić, czy te spostrzeżenia odnoszą się także do innych produktów stosowanych w HTZ.

Udar

• W jednym dużym randomizowanym badaniu klinicznym (WHI) zaobserwowano, jako drugorzędowy wynik, zwiększone ryzyko niedokrwiennego udaru mózgu u zdrowych kobiet, które stosowały ciągłą złożoną HTZ skoniugowanymi estrogenami i MPA. Dla kobiet, które nie stosują HTZ, liczbę udarów w okresie 5 lat szacuje się na około 3 wśród 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i na 11 wśród 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że dla kobiet, które stosują skoniugowane estrogeny i MPA przez 5 lat, liczba dodatkowych zdarzeń wyniesie od 0 do 3 (najlepsza wartość oszacowana = 1) na 1000 ‘użytkowniczek’ w wieku 50-59 lat i od 1 do 9 (najlepsza wartość oszacowana = 4) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Niewiadomo, czy to zwiększone ryzyko występuje także przy stosowaniu innych produktów HTZ.

Rak jajnika

• W niektórych badaniach epidemiologicznych wykazano, że u kobiet po histerektomii długotrwałe (przynajmniej 5-10 letnie) stosowanie w ramach HTZ samego estrogenu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka jajnika. Niewiadomo, czy długotrwała HTZ produktami złożonymi wiąże się z innym stopniem ryzyka niż dla tych zawierających wyłącznie estrogen.

Nowotwory wątroby

• W rzadkich przypadkach obserwowano łagodne, a w jeszcze rzadszych złośliwe nowotwory wątroby w przypadku stosowania hormonów takich, jak te w produkcie Climen. W pojedynczych przypadkach te nowotwory mogą prowadzić do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej.

Inne stany

• Estrogeny mogą prowadzić do zatrzymywania płynów, dlatego należy nadzorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek. Pod szczególną obserwacją powinny być pacjentki ze schyłkową niewydolnością nerek, gdyż należy przypuszczać, że zwiększa się stężenie substancji czynnych we krwi.

• Kobiety z hipertriglicerydemią należy ściśle obserwować w czasie substytucji estrogenowej bądź HTZ, ponieważ opisano rzadkie przypadki, w których po leczeniu estrogenem dochodziło do znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów, prowadzących do zapalenia trzustki.

• Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia całkowitej ilości krążących hormonów tarczycy, co oceniano na podstawie pomiarów jodu związanego z białkiem (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) albo stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wiązanie T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą zwiększać się stężenia innych białek wiążących w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc do zwiększenia ilości krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych albo biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenia innych białek w osoczu mogą być podwyższone (angiotensynogen / substrat reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

• Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u pacjentek z ostudą ciążową w wywiadzie. Pacjentki ze skłonnościami do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe w czasie HTZ.

• Nie ma jednoznacznych dowodów świadczących o poprawie funkcji poznawczych. Pewne dane z badania WHI wskazują na zwiększone ryzyko potencjalnej demencji u kobiet, które rozpoczynają terapię ciągłą złożoną CEE i MPA po ukończeniu 65 roku życia. Niewiadomo, czy te doniesienia mogą dotyczyć także młodszych kobiet po menopauzie lub kobiet stosujących inną HTZ.

• U kobiet z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywoływać albo nasilać jego objawy.

• Ścisła kontrola lekarska (w tym okresowych pomiarów stężenia prolaktyny) jest niezbędna u pacjentów z gruczolakiem przysadki mózgowej.

Produkt zawiera laktozę i sacharozę. Produktu Climen nie powinny przyjmować pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, nietolerancją fruktozy, w przypadku niedoboru laktazy (typu Lapp), niedoboru sacharazy - izomaltazy, czy zespołu złego wchłaniania glukozy-galaktozy.