ANGELIQ

Każda tabletka powlekana zawiera: 1 mg estradiolu (Estradiolum) w postaci półwodzianu estradiolu i 2 mg drospirenonu (Drospirenonum) .

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 46 mg laktozy

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Krwawienie z dróg rodnych, którego przyczyny nie wyjaśniono

• Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany 

• Znane lub podejrzewane złośliwe nowotwory estrogenozależne (np. rak błony śluzowej trzonu macicy) 

• Nieleczona hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy 

• Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)

• Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dławica piersiowa, zawał serca)

• Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu aż wyniki testów czynnościowych wątroby powrócą do normy

• Znana skłonność do zakrzepów, np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny.

• Ciężka lub ostra niewydolność nerek

• Porfiria

Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według układu narządów zgodnie z nomenklaturą MedDRA (MedDRA SOCs – MedDRA System Organ Class). Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane zostały zarejestrowane w 7 badaniach klinicznych Fazy III (n = 2424 kobiet), których związek z terapią produktem leczniczym Angeliq (1 mg E2 w skojarzeniu z 0,5, 1, 2 lub 3 mg drospirenonu - DRSP) uznano za co najmniej możliwy.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból piersi (> 10%) oraz podczas pierwszych kilku cykli leczenia, krwawienie i plamienie (> 10%). Nieregularność krwawień zwykle mija przy kontynuacji leczenia. Częstość występowania krwawień zmniejsza się w toku leczenia. 

Aby opisać poszczególne działania niepożądane, ich synonimy oraz związane z nimi stany zastosowano najbardziej odpowiednią nomenklaturę MedDRA.

Dodatkowe informacje na temat specjalnych grup pacjentów

W 2 badaniach klinicznych opisywano następujące działania niepożądane u kobiet z nadciśnieniem, zaklasyfikowane jako co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem produktem leczniczym Angeliq.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hiperkaliemia 

Zaburzenia serca

Niewydolność serca, trzepotanie przedsionków, wydłużenie odstępu QT, kardiomegalia.

Badania diagnostyczne

Zwiększenie stężenia aldosteronu we krwi

W związku ze stosowaniem produktów leczniczych do HTZ obserwowano następujące działania niepożądane: rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy, ostuda oraz zapalenie krwotoczne skóry.

Ryzyko wystąpienia raka piersi

Wykazano, że u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową, przez ponad 5 lat, ryzyko zdiagnozowania raka piersi wzrasta 2-krotnie. U pacjentek stosujących wyłącznie terapię estrogenową ryzyko to wzrasta w znacznie mniejszym stopniu niż u tych pacjentek, które stosowały produkty estrogenowo-progestagenowe. Poziom ryzyka zależy od czasu stosowania HTZ. Poniżej przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania kontrolowanego placebo (badanie WHI) oraz największego badania epidemiologicznego (MWS). 

Badanie MWS – szacunkowe dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania

^a Na podstawie przeciętnej zapadalności w krajach rozwiniętych. 

^b Całkowity stosunek ryzyka. Stosunek ryzyka nie jest stały, lecz zwiększy się wraz z czasem stosowania HTZ. 

Uwaga: W związku z tym, iż zapadalność jest różna w krajach Europy, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia raka piersi będzie się proporcjonalnie zmieniać. 

Badanie US WHI - dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania

^a Badanie WHI przeprowadzone u kobiet po histerektomii, które nie wykazało zwiększonego ryzyka zachorowania na raka piersi. 

^b Po zawężeniu analizy do danych pochodzących od kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, nie wykazano istotnie zwiększonego ryzyka zachorowania w ciągu pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach stosowania HTZ ryzyko zachorowania było większe niż u kobiet nie stosujących HTZ.

Ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy

Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą

U kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ, ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi około 5 na każde 1000 kobiet. U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy. Na podstawie badań epidemiologicznych oszacowano, iż w zależności od czasu trwania terapii estrogenowej oraz dawki estrogenu, wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi od 5 do 55 dodatkowych przypadków, na każde 1000 kobiet, w wieku od 50 do 65 lat.

Dołączenie progestagenu do terapii estrogenowej, przynajmniej przez 12 dni cyklu, może zapobiec wzrostowi ryzyka. Według badania MWS, pięcioletnie stosowanie złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy (RR – 1,0 (0,8-1,2)).

Rak jajnika

Długotrwałe stosowanie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z nieznacznie podwyższonym ryzykiem wystąpienia raka jajnika. W badaniu MWS, pięcioletnie stosowanie HTZ zakończyło się 1 dodatkowym przypadkiem na 2500 pacjentek. 

Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3 – 3 krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej (VTE), czyli zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy najbardziej prawdopodobne jest w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej. Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI:

Badania WHI – dodatkowe ryzyko w _ystąp ienia VTE po ponad 5-letnim stosowaniu

^a Badanie przeprowadzone u kobiet po histerektomii.

Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej

U pacjentek w wieku powyżej 60 lat stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone.

Ryzyko udaru niedokrwiennego

Stosowanie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z do 1,5 – krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie wzrasta podczas stosowania HTZ.

Ryzyko względne nie zależy od wieku ani od czasu trwania terapii, jednak, ponieważ ryzyko wyjściowe w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem.

Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru ^a przy ponad 5-letnim stosowaniu

^a Nie rozróżniano udaru niedokrwiennego od udaru krwotocznego.

Inne działania niepożądane, zgłaszane w związku z leczeniem estrogenowo-progestagenowym

- Choroba pęcherzyka żółciowego.

- Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.

- Przypuszczalnie otępienie u kobiet w wieku powyżej 65 lat.

Kobiety, które dotąd nie stosowały hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) oraz kobiety, które dotychczas stosowały ciągłą HTZ, mogą rozpocząć leczenie w dowolnym czasie. Kobiety dotychczas stosujące sekwencyjną HTZ powinny rozpocząć leczenie w następnym dniu po zakończeniu poprzedniego cyklu.

Dawkowanie

Jedna tabletka na dobę. Każdy blister przeznaczony jest na 28 dni leczenia. 

Sposób podawania: podanie doustne

Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem, niezależnie od posiłków. Leczenie jest ciągłe, co oznacza, że nie stosuje się przerwy przed rozpoczęciem następnego opakowania. Zaleca się by tabletki przyjmować codziennie o tej samej porze. Jeżeli zapomni się przyjąć tabletkę, należy ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Jeżeli jednak upłynęło więcej niż 24 godziny, nie ma potrzeby przyjmowania zapomnianej tabletki. W przypadku kiedy pominięto przyjęcie kilku tabletek może wystąpić krwawienie z dróg rodnych.

W celu leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę produktu leczniczego.

W celu rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas.

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów

Dzieci i młodzież

Angeliq jest niewskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma danych wskazujących na potrzebę dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. U kobiet w wieku 65 lat lub starszych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U kobiet z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby drospirenon jest dobrze tolerowany. Angeliq jest przeciwwskazany u kobiet, u których występuje ciężka choroba wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U kobiet z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano niewielki wzrost ekspozycji na drospirenon, jednak bez klinicznie istotnego wpływu. Angeliq jest przeciwwskazany u kobiet, u których występuje ciężka choroba nerek.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy stosować tylko w przypadku tych objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem.

Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak u młodszych kobiet, ze względu na mniejsze bezwzględne ryzyko, stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ może wypaść korzystniej niż u kobiet starszych.

Badanie lekarskie i obserwacja

Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ, należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie lekarskie (także narządów miednicy mniejszej i piersi) powinno być ukierunkowane na dane z wywiadu oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu leczniczego. W czasie leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne. Częstość i charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki. Kobiety należy pouczyć jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce. Badania dodatkowe, w tym wykonywane odpowiednimi metodami obrazowania, np. mammografia, należy zlecać zgodnie z aktualnie przyjętymi regułami badań przesiewowych, modyfikując je zależnie od indywidualnych potrzeb medycznych.

Stany wymagające nadzoru

Jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu podczas ciąży albo uprzedniej terapii hormonalnej, należy ściśle nadzorować pacjentkę. Należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia produktem leczniczym Angeliq może dojść do nawrotów lub zaostrzenia stanów klinicznych, szczególnie takich jak:

• Mięśniaki macicy lub endometrioza

• Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz dalej)

• Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1. stopnia

• Nadciśnienie tętnicze

• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

• Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych

• Kamica żółciowa

• Migrena lub (nasilone) bóle głowy

• Toczeń rumieniowaty układowy

• Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz dalej)

• Padaczka

• Astma

• Otoskleroza

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia

Należy zaprzestać leczenia w przypadku wykrycia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach:

• Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby

• Znaczny wzrost ciśnienia tętniczego

• Nowy rzut bólów głowy typu migrenowego

• Ciąża

Hiperplazja i rak błony śluzowej trzonu macicy

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy wzrasta, gdy podaje się same estrogeny przez dłuższy czas. Powyższy wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy u kobiet stosujących same estrogeny jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ i zależy od czasu trwania leczenia oraz dawki estrogenów. Po zakończeniu leczenia podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze, przez co najmniej 10 lat.

U kobiet z zachowaną macicą dodanie progestagenu, cyklicznie, przez co najmniej 12 dni w miesiącu podczas 28-dniowego cyklu lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zapobiega podwyższeniu ryzyka związanego ze stosowaniem samych estrogenów w HTZ.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia. Jeśli krwawienie lub plamienie pojawia się po pewnym okresie leczenia albo utrzymuje się po zaprzestaniu leczenia, należy zbadać jego przyczynę co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji błony śluzowej trzonu macicy w celu wykluczenia nowotworu złośliwego tej tkanki.

Rak piersi

Ogólne dowody sugerują zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową oraz prawdopodobnie stosujących wyłącznie estrogenową HTZ, jest to zależne od długości trwania terapii.

Wyniki randomizowanego badania klinicznego z użyciem placebo – badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz badań epidemiologicznych zawierały spójne doniesienia o zwiększonym ryzyku rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących produkty złożone estrogenowo-progestagenowe, które staje się widoczne po około 3 latach stosowania HTZ. Zwiększone ryzyko staje się widoczne w ciągu kilku lat stosowania, lecz zanika w ciągu kilku lat (najwyżej pięciu) po zaprzestaniu leczenia.

HTZ, zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, zwiększa radiologiczną gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne stwierdzenie raka piersi.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

HTZ jest związana z 1,3 do 3-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Wystąpienie takiego incydentu jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ niż później.

Do ogólnie uznawanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ należą: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległe operacje, otyłość (BMI > 30 kg/m ² ), ciąża i (lub) okres po urodzeniu dziecka, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i rak. Nie ma zgodności co do roli żylakowatości w ŻChZZ.

Pacjentki z potwierdzonymi skłonnościami do trombofilii są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ŻChZZ, przy czym HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazana.

Tak jak w przypadku wszystkich pacjentek, które przeszły operację, należy zwracać szczególną uwagę na działania profilaktyczne, zapobiegające wystąpieniu ŻChZZ po zabiegach chirurgicznych. Jeśli prawdopodobne jest długotrwałe unieruchomienie po zabiegach planowych, zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ od 4 do 6 tygodni wcześniej. Nie należy wznawiać leczenia przed całkowitym uruchomieniem pacjentki.

Kobietom, które dotychczas nie chorowały na ŻChZZ, ale choroba ta wystąpiła u ich bliskich krewnych, w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe, mając na uwadze ograniczenia takiego badania (w badaniu przesiewowym tylko niektóre zaburzenia prowadzące do zakrzepicy są wykrywane). W przypadku wykrycia zaburzeń wskazujących na skłonność do zakrzepicy, związanych z występowaniem zakrzepów u bliskich krewnych lub gdy zaburzenia są poważne (np. niedobór białka C, białka S, antytrombiny lub kombinacja tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana.

W przypadku kobiet stale przyjmujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany ze stosowaniem HTZ.

Jeśli po rozpoczęciu leczenia rozwinie się ŻChZZ, produkt leczniczy należy odstawić. Pacjentka powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem w razie podejrzenia wystąpienia u niej objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku podudzia, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności).

Choroba wieńcowa

Badania randomizowane nie dostarczyły dowodów, że stosowanie estrogenowo-progestagenowej lub estrogenowej HTZ, u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, chroni przed zawałem serca. 

Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej estrogenowoprogestagenowej HTZ jest nieznacznie podwyższone. Jako że wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest w dużym stopniu związane z wiekiem, liczba dodatkowych przypadków jej wystąpienia, spowodowanych stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo niska, lecz będzie wzrastać wraz z wiekiem. 

Udar niedokrwienny mózgu

Stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej, wiąże się z 1,5- krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem ani z czasem, jaki upłynął od menopauzy. Jednakże, jako że wyjściowe ryzyko udaru w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje zdecydowanie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (co najmniej 5-10 lat) stosowanie produktów leczniczych do HTZ zawierających tylko estrogeny wiązało się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem występowania raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania, w tym badanie WHI sugerują, że długotrwałe przyjmowanie złożonej HTZ może generować podobne lub nieznacznie mniejsze ryzyko wystąpienia raka jajnika.

Inne stany

Estrogeny mogą powodować retencję płynów, stąd też pacjentki z niewydolnością serca lub nerek wymagają uważnej obserwacji. 

Ponieważ w czasie leczenia estrogenami donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów we krwi prowadzącego do zapalenia trzustki, należy podczas HTZ, w tym terapii estrogenami, kontrolować wyniki badań kobiet, u których wcześniej stwierdzano zwiększone stężenie trójglicerydów we krwi. 

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia całkowitej ilości krążących hormonów tarczycy, ocenianych na podstawie pomiarów jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) i stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejszone jest wiązanie T3 na żywicy, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą występować zwiększone stężenia innych białek wiążących w surowicy, np. globuliny wiążącej kortykoidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc do zwiększenia ilości krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych albo biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Może wzrastać ilość innych białek w osoczu (angiotensynogenu, substratu reniny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy).

Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dane na temat większego ryzyka prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożoną lub estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat. 

Zawarty w produkcie leczniczym Angeliq progestagen – drospirenon jest antagonistą aldosteronu, wykazującym słabe właściwości oszczędzające potas. W większości przypadków nie należy spodziewać się zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jednakże w badaniu klinicznym podczas stosowania drospirenonu, u niektórych pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u stosujących równocześnie inne produkty lecznicze oszczędzające potas (takie jak inhibitory ACE, antagoniści konwertazy angiotensyny II lub NLPZ) dochodziło do niewielkiego, nieistotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego, zaleca się sprawdzać stężenie potasu w surowicy w trakcie pierwszego miesiąca leczenia pacjentek z niewydolnością nerek i wyjściowym stężeniem potasu w surowicy sięgającym górnej granicy normy, szczególnie podczas jednoczesnego stosowania produktów oszczędzających potas. 

U kobiet z podwyższonym ciśnieniem krwi może wystąpić obniżenie ciśnienia krwi w trakcie stosowania produktu leczniczego Angeliq na skutek wykazywanej przez drospirenon aktywności antagonistycznej do aldosteronu. Produktu leczniczego Angeliq nie należy stosować do leczenia nadciśnienia. Kobiety z nadciśnieniem powinny być leczone w oparciu o wytyczne dotyczące leczenia nadciśnienia.

Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Kobiety z tendencją do rozwoju ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe w czasie stosowania HTZ.

Jedna tabletka produktu leczniczego zawiera 46 mg laktozy. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją glukozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy oraz będący na diecie pozbawionej laktozy powinni wziąć to pod uwagę. 

W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy stosować tylko w przypadku tych objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem.

Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak u młodszych kobiet, ze względu na mniejsze bezwzględne ryzyko, stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ może wypaść korzystniej niż u kobiet starszych.

Badanie lekarskie i obserwacja

Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ, należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie lekarskie (także narządów miednicy mniejszej i piersi) powinno być ukierunkowane na dane z wywiadu oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu leczniczego. W czasie leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne. Częstość i charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki. Kobiety należy pouczyć jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce. Badania dodatkowe, w tym wykonywane odpowiednimi metodami obrazowania, np. mammografia, należy zlecać zgodnie z aktualnie przyjętymi regułami badań przesiewowych, modyfikując je zależnie od indywidualnych potrzeb medycznych.

Stany wymagające nadzoru

Jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu podczas ciąży albo uprzedniej terapii hormonalnej, należy ściśle nadzorować pacjentkę. Należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia produktem leczniczym Angeliq może dojść do nawrotów lub zaostrzenia stanów klinicznych, szczególnie takich jak:

• Mięśniaki macicy lub endometrioza

• Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz dalej)

• Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1. stopnia

• Nadciśnienie tętnicze

• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

• Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych

• Kamica żółciowa

• Migrena lub (nasilone) bóle głowy

• Toczeń rumieniowaty układowy

• Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz dalej)

• Padaczka

• Astma

• Otoskleroza

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia

Należy zaprzestać leczenia w przypadku wykrycia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach:

• Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby

• Znaczny wzrost ciśnienia tętniczego

• Nowy rzut bólów głowy typu migrenowego

• Ciąża

Hiperplazja i rak błony śluzowej trzonu macicy

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy wzrasta, gdy podaje się same estrogeny przez dłuższy czas. Powyższy wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy u kobiet stosujących same estrogeny jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ i zależy od czasu trwania leczenia oraz dawki estrogenów. Po zakończeniu leczenia podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze, przez co najmniej 10 lat.

U kobiet z zachowaną macicą dodanie progestagenu, cyklicznie, przez co najmniej 12 dni w miesiącu podczas 28-dniowego cyklu lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zapobiega podwyższeniu ryzyka związanego ze stosowaniem samych estrogenów w HTZ.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia. Jeśli krwawienie lub plamienie pojawia się po pewnym okresie leczenia albo utrzymuje się po zaprzestaniu leczenia, należy zbadać jego przyczynę co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji błony śluzowej trzonu macicy w celu wykluczenia nowotworu złośliwego tej tkanki.

Rak piersi

Ogólne dowody sugerują zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową oraz prawdopodobnie stosujących wyłącznie estrogenową HTZ, jest to zależne od długości trwania terapii.

Wyniki randomizowanego badania klinicznego z użyciem placebo – badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz badań epidemiologicznych zawierały spójne doniesienia o zwiększonym ryzyku rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących produkty złożone estrogenowo-progestagenowe, które staje się widoczne po około 3 latach stosowania HTZ. Zwiększone ryzyko staje się widoczne w ciągu kilku lat stosowania, lecz zanika w ciągu kilku lat (najwyżej pięciu) po zaprzestaniu leczenia.

HTZ, zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, zwiększa radiologiczną gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne stwierdzenie raka piersi.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

HTZ jest związana z 1,3 do 3-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Wystąpienie takiego incydentu jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ niż później.

Do ogólnie uznawanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ należą: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległe operacje, otyłość (BMI > 30 kg/m ² ), ciąża i (lub) okres po urodzeniu dziecka, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i rak. Nie ma zgodności co do roli żylakowatości w ŻChZZ.

Pacjentki z potwierdzonymi skłonnościami do trombofilii są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ŻChZZ, przy czym HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazana.

Tak jak w przypadku wszystkich pacjentek, które przeszły operację, należy zwracać szczególną uwagę na działania profilaktyczne, zapobiegające wystąpieniu ŻChZZ po zabiegach chirurgicznych. Jeśli prawdopodobne jest długotrwałe unieruchomienie po zabiegach planowych, zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ od 4 do 6 tygodni wcześniej. Nie należy wznawiać leczenia przed całkowitym uruchomieniem pacjentki.

Kobietom, które dotychczas nie chorowały na ŻChZZ, ale choroba ta wystąpiła u ich bliskich krewnych, w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe, mając na uwadze ograniczenia takiego badania (w badaniu przesiewowym tylko niektóre zaburzenia prowadzące do zakrzepicy są wykrywane). W przypadku wykrycia zaburzeń wskazujących na skłonność do zakrzepicy, związanych z występowaniem zakrzepów u bliskich krewnych lub gdy zaburzenia są poważne (np. niedobór białka C, białka S, antytrombiny lub kombinacja tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana.

W przypadku kobiet stale przyjmujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany ze stosowaniem HTZ.

Jeśli po rozpoczęciu leczenia rozwinie się ŻChZZ, produkt leczniczy należy odstawić. Pacjentka powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem w razie podejrzenia wystąpienia u niej objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku podudzia, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności).

Choroba wieńcowa

Badania randomizowane nie dostarczyły dowodów, że stosowanie estrogenowo-progestagenowej lub estrogenowej HTZ, u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, chroni przed zawałem serca. 

Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej estrogenowoprogestagenowej HTZ jest nieznacznie podwyższone. Jako że wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest w dużym stopniu związane z wiekiem, liczba dodatkowych przypadków jej wystąpienia, spowodowanych stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo niska, lecz będzie wzrastać wraz z wiekiem. 

Udar niedokrwienny mózgu

Stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej, wiąże się z 1,5- krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem ani z czasem, jaki upłynął od menopauzy. Jednakże, jako że wyjściowe ryzyko udaru w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje zdecydowanie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (co najmniej 5-10 lat) stosowanie produktów leczniczych do HTZ zawierających tylko estrogeny wiązało się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem występowania raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania, w tym badanie WHI sugerują, że długotrwałe przyjmowanie złożonej HTZ może generować podobne lub nieznacznie mniejsze ryzyko wystąpienia raka jajnika.

Inne stany

Estrogeny mogą powodować retencję płynów, stąd też pacjentki z niewydolnością serca lub nerek wymagają uważnej obserwacji. 

Ponieważ w czasie leczenia estrogenami donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów we krwi prowadzącego do zapalenia trzustki, należy podczas HTZ, w tym terapii estrogenami, kontrolować wyniki badań kobiet, u których wcześniej stwierdzano zwiększone stężenie trójglicerydów we krwi. 

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia całkowitej ilości krążących hormonów tarczycy, ocenianych na podstawie pomiarów jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) i stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejszone jest wiązanie T3 na żywicy, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą występować zwiększone stężenia innych białek wiążących w surowicy, np. globuliny wiążącej kortykoidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc do zwiększenia ilości krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych albo biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Może wzrastać ilość innych białek w osoczu (angiotensynogenu, substratu reniny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy).

Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dane na temat większego ryzyka prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożoną lub estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat. 

Zawarty w produkcie leczniczym Angeliq progestagen – drospirenon jest antagonistą aldosteronu, wykazującym słabe właściwości oszczędzające potas. W większości przypadków nie należy spodziewać się zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jednakże w badaniu klinicznym podczas stosowania drospirenonu, u niektórych pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u stosujących równocześnie inne produkty lecznicze oszczędzające potas (takie jak inhibitory ACE, antagoniści konwertazy angiotensyny II lub NLPZ) dochodziło do niewielkiego, nieistotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego, zaleca się sprawdzać stężenie potasu w surowicy w trakcie pierwszego miesiąca leczenia pacjentek z niewydolnością nerek i wyjściowym stężeniem potasu w surowicy sięgającym górnej granicy normy, szczególnie podczas jednoczesnego stosowania produktów oszczędzających potas. 

U kobiet z podwyższonym ciśnieniem krwi może wystąpić obniżenie ciśnienia krwi w trakcie stosowania produktu leczniczego Angeliq na skutek wykazywanej przez drospirenon aktywności antagonistycznej do aldosteronu. Produktu leczniczego Angeliq nie należy stosować do leczenia nadciśnienia. Kobiety z nadciśnieniem powinny być leczone w oparciu o wytyczne dotyczące leczenia nadciśnienia.

Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Kobiety z tendencją do rozwoju ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe w czasie stosowania HTZ.

Jedna tabletka produktu leczniczego zawiera 46 mg laktozy. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją glukozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy oraz będący na diecie pozbawionej laktozy powinni wziąć to pod uwagę.