RIBAVIRIN AUROBINDO

Każda tabletka powlekana zawiera 200 miligramów rybawiryny (Ribavirinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Patrz także przeciwwskazania dotyczące stosowania interferonu alfa-2a we właściwej Charakterystyce Produktu Leczniczego.

- Nadwrażliwość na rybawirynę lub którąkolwiek z substancji pomocniczych produktu (patrz punkt 6.1).

- Okres ciąży (patrz punkt 4.4). Nie należy rozpoczynać stosowania rybawiryny u kobiety przed uzyskaniem negatywnego wyniku próby ciążowej.

- Okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

- Rozpoznana uprzednio ciężka choroba serca, w tym niestabilna lub niedostatecznie kontrolowana choroba serca, w okresie 6 miesięcy poprzedzających leczenie.

- Ciężka niewydolność lub niewyrównana marskość wątroby.

- Hemoglobinopatie (talasemia, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa).

Patrz także informacje dotyczące działań niepożądanych peginterferonu alfa-2a lub interferonu alfa-2a.

Działania niepożądane notowane u pacjentów otrzymujących rybawirynę w skojarzeniu z interferonem alfa-2a są takie same jak zgłaszane podczas leczenia rybawiryną i peginterferonem alfa-2a.

Częstość działań niepożądanych przedstawiono według zmniejszającego się stopnia ciężkości.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane, występujące podczas leczenia skojarzonego rybawiryną i peginterferonem alfa-2a dawce 180 mikrogramów, miały nasilenie małe do średniego. Większość z nich udawało się opanować bez konieczności przerwania terapii.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C u pacjentów nieodpowiadających na uprzednie leczenie

Profil bezpieczeństwa stosowania rybawiryną w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a u pacjentów nieodpowiadających na wcześniejsze leczenie był zasadniczo podobny do profilu u pacjentów wcześniej nieleczonych. Trwające 48 lub 72 tygodni badanie kliniczne przeprowadzono z udziałem pacjentów nieodpowiadających na wcześniejsze leczenie pegylowanym interferonem alfa-2b z rybawiryną. Przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych lub nieprawidłowości stwierdzanych w badaniach diagnostycznych w czasie stosowania peginterferonu alfa-2a i rybawiryny odpowiednio u 6% i 7% pacjentów leczonych przez 48 tygodni oraz u 12% i 13% pacjentów leczonych 72 tygodnie. Podobnie, u pacjentów z marskością lub w stadium przed marskością, częściej przerywano stosowanie peginterferonu alfa-2a i rybawiryny podczas leczenia trwającego 72 tygodnie (13% i 15%) niż podczas leczenia trwającego 48 tygodni (6% i 6%). Do badania tego nie rekrutowano pacjentów, którzy przerwali uprzednią terapię pegylowanym interferonem alfa-2b z rybawiryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy.

W innym badaniu klinicznym, pacjenci z niepowodzeniem po uprzedniej terapii, z zaawansowanym włóknieniem lub marskością (wskaźnik Ishaka od 3 do 6) i początkową liczbą płytek wynoszącą 50 000/mm3, byli leczeni przez 48 tygodni. Nieprawidłowości stwierdzane w badaniach diagnostycznych, dotyczące układu krwiotwórczego podczas pierwszych 20 tygodni badania, obejmowały niedokrwistość (u 26% pacjentów stężenie hemoglobiny

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C i zespół nabytego niedoboru odporności

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV i HCV profil kliniczny działań niepożądanych peginterferonu alfa-2a stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną był podobny do obserwowanego u pacjentów zakażonych tylko HCV. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem

HIV i HCV otrzymujących leczenie skojarzone rybawiryną i peginterferonem alfa-2a zgłaszano następujące działania niepożądane występujące z częstością ≥1% do ≤2%: zwiększenie stężenia kwasu mlekowego (kwasica mleczanowa), grypa, zapalenie płuc, chwiejność emocjonalna, apatia, szumy uszne, ból krtaniowo-gardłowy, zapalenie czerwieni wargowej, nabyta lipodystrofia i chromaturia. Leczenie peginterferonem alfa-2a było związane ze zmniejszeniem całkowitej liczby limfocytów CD4 w okresie pierwszych 4 tygodni bez zmniejszenia odsetka limfocytów CD4. Zmniejszenie to było przemijające i ustępowało po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu terapii. Stosowanie peginterferonu alfa-2a nie miało ujemnego wpływu na wartości kontrolne wiremii HIV podczas leczenia lub w okresie obserwacji po jego zakończeniu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z liczbą limfocytów CD4+

W tabeli 3 wyszczególniono działania niepożądane zgłaszane u pacjentów, których leczono rybawiryną w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a.

Tabela 3. Działania niepożądane występujące podczas leczenia skojarzonego rybawiryną i

Działania niepożądane notowane po dopuszczeniu produktu do obrotu

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Częstość nieznana: wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego.

Wybiórczą aplazję układu czerwonokrwinkowego notowano podczas terapii rybawiryną w skojarzeniu z interferonami, w tym produktem Pegasys.

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana: zespół Vogta-Koyanagi-Harada.

Zespól Vogta-Koyanagi-Harada notowano podczas terapii rybawiryną w skojarzeniu z interferonami, w tym produktem Pegasys.

Zaburzenia psychiczne

Częstość nieznana: myśli mordercze, stan maniakalny, zaburzenia dwubiegunowe.

Stan maniakalny i zaburzenia dwubiegunowe notowano podczas leczenia rybawiryną w skojarzeniu z

interferonami, w tym produktem Pegasys.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana: rabdomioliza.

Rabdomiolizę notowano podczas leczenia rybawiryną w skojarzeniu z interferonami, w tym produktem Pegasys.

Zaburzenia oka

Częstość nieznana: ciężkie rozwarstwienie siatkówki.

Ciężkie rozwarstwienie siatkówki notowano podczas stosowania rybawiryny w skojarzeniu z interferonami, w tym podczas leczenia produktem Pegasys.

Badania laboratoryjne. W badaniach klinicznych, w których stosowano rybawirynę w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a, w większości przypadków nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych powróciły do wartości prawidłowych po dostosowaniu dawki (patrz punkt 4.2). Podczas terapii peginterferonem alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną u mniej niż 2% pacjentów wzrastała aktywność AlAT, co oznaczało konieczność dostosowania dawki lub przerwania leczenia.

Objawem toksycznego działania rybawiryny jest hemoliza zależna od dawki leku. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl obserwowano u nie więcej niż 15% pacjentów leczonych przez 48 tygodni rybawiryną w dawce 1000 lub 1200 miligramów w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a oraz u nie więcej niż 19% pacjentów leczonych skojarzeniem z interferonem alfa-2a. W sytuacji, gdy rybawiryna w dawce 800 miligramów była skojarzona z peginterferonem alfa-2a przez 24 tygodnie, u 3% pacjentów zanotowano zmniejszenie stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl. W większości przypadków stężenie hemoglobiny zmniejsza się w początkowym etapie leczenia i stabilizuje się wraz z kompensacyjnym zwiększeniem liczby retikulocytów.

W większości przypadków niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość były umiarkowane (1. stopień według WHO). Zmiany 2. stopnia według WHO dotyczyły wyników badań laboratoryjnych stężenia hemoglobiny (4% pacjentów), liczby krwinek białych (24% pacjentów) i płytek krwi (2% pacjentów). Neutropenię umiarkowaną (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych: 0,749-0,5x109/1) i ciężką (x109/1) obserwowano odpowiednio u 24% (216/887) i 5% (41/887) pacjentów leczonych przez 48 tygodni rybawiryną w dawce 1000 lub 1200 miligramów w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a.

U niektórych pacjentów leczenie rybawiryną w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a powodowało związane z hemolizą zwiększenie stężenia kwasu moczowego i bilirubiny pośredniej, a nieprawidłowe wartości wracały do poziomu wyjściowego w ciągu 4 tygodni po zakończeniu leczenia. W rzadkich przypadkach (2/755) występowały równocześnie objawy kliniczne (ostry napad dny moczanowej).

Wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV i HCV Chociaż objawy hematologiczne, takie jak neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość, występowały częściej u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV i HCV, większość z nich można było opanować przez modyfikację dawkowania lub stosowanie czynników wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześnie zakończyć leczenie. Obserwowano zmniejszenie ANC (ang. absolute neutrophil count - całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych) poniżej 500 komórek/mm3 u 13% pacjentów otrzymujących peginterferon alfa-2a w monoterapii oraz u 11% otrzymujących leczenie skojarzone z rybawiryną. Zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm3 stwierdzono u 10% pacjentów otrzymujących peginterferon alfa-2a w monoterapii oraz u 8% otrzymujących leczenie skojarzone z rybawiryną. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych o Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} e-mail:adr@urpl.gov.pl.

Terapię powinien rozpocząć i nadzorować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C.

Sposób podawania

Tabletki powlekane produktu Ribavirin Aurobindo należy podawać doustnie w trakcie posiłku, w dwóch dawkach podzielonych (rano i wieczorem). Ze względu na to, że rybawiryna może działać teratogennie, nie należy tabletek łamać ani kruszyć.

Dawkowanie

Produkt Ribavirin Aurobindo jest stosowany w terapii skojarzonej z interferonem alfa-2a.

Przed zastosowaniem interferonu alfa-2a w terapii skojarzonej z produktem Ribavirin Aurobindo zaleca się także zapoznanie z ChPL każdego z tych produktów.

Zalecana dawka

Zalecana dawka produktu Ribavirin Aurobindo w terapii skojarzonej z interferonem alfa-2a w postaci roztworu do wstrzykiwań zależy od masy ciała pacjenta (patrz Tabela 1).

Okres leczenia

Należy stosować u pacjentów terapię skojarzoną z interferonem alfa-2a przynajmniej przez 6 miesięcy. Pacjentów zakażonych HCV o genotypie l należy leczyć przez 48 tygodni. W przypadku pacjentów zakażonych HCV o innym genotypie, decyzję o przedłużeniu leczenia do 48 tygodni należy podejmować na podstawie innych czynników prognostycznych (takich jak: wysoka początkowa wartość wiremii, płeć męska, wiek > 40 lat i oznaki włóknienia mostkowego).

Dostosowanie dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych

Zaleca się także zapoznanie z informacjami dotyczącymi odpowiedniego dawkowania i zaprzestania leczenia, zamieszczonymi w ChPL interferonu alfa-2a.

W razie wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych lub odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych w trakcie terapii skojarzonej rybawiryną i interferonem alfa-2a, należy stopniowo zmniejszać dawki leków, aż do momentu złagodzenia reakcji niepożądanych. Podczas badań klinicznych opracowano zasady dostosowania dawki (patrz tabela 2).

W razie dalszego utrzymywania się objawów nietolerancji konieczne może okazać się odstawienie samej rybawiryny lub całkowite przerwanie terapii skojarzonej z interferonem alfa-2a.

1 Jeśli dawka jest zmniejszona do 600 mg/dobę, pacjent otrzymuje jedną tabletkę 200 mg rano i dwie tabletki 200 mg wieczorem.

2 Jeśli zmiany się cofną, dopuszcza się ponowne rozpoczęcie leczenia dawką 600 mg/dobę i jej dalsze zwiększenie do 800 mg/dobę pod ścisłym nadzorem lekarza prowadzącego. Nie zaleca się natomiast powrotu do większych dawek.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek.U pacjentów z niewydolnością nerek stosowanie zalecanych dawek dobowych leku (zależnych od masy ciała, z wartością graniczną 75 kg) prowadzi do znaczącego zwiększenia stężenia rybawiryny w osoczu krwi. Brak wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rybawiryny u pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl lub klirens kreatyniny

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Nie stwierdzono wpływu czynności wątroby na farmakokinetykę rybawiryny (patrz punkt 5.2). U pacjentów z niewydolnością wątroby nie ma zatem konieczności modyfikacji dawki rybawiryny. Stosowanie interferonu alfa-2a przeciwwskazane jest u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby lub innymi postaciami ciężkiej niewydolności wątroby.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat. Nie zaobserwowano istotnych zależności między wiekiem pacjenta a farmakokinetyką rybawiryny. Przed rozpoczęciem leczenia rybawiryną konieczne jest zbadanie czynności nerek, podobnie jak u pacjentów młodszych.

Pacjenci w wieku poniżej 18 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rybawiryny w terapii skojarzonej z interferonem alfa-2a u pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie były wystarczająco określone. W tej grupie wiekowej nie zaleca się stosowania rybawiryny.

Zaburzenia psychiczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN). U niektórych pacjentów podczas leczenia rybawiryną w skojarzeniu z interferonem alfa-2a, a nawet po jego zakończeniu (głównie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy obserwacji po zakończeniu leczenia), występowały ciężkie objawy ze strony OUN, w szczególności depresja oraz myśli i próby samobójcze. Ponadto podczas leczenia interferonami alfa, obserwowano inne objawy ze strony OUN, w tym zachowania agresywne (czasem skierowane wobec innych osób, takie jak wyobrażenia o popełnieniu morderstwa), zaburzenia dwubiegunowe, stany maniakalne, splątanie oraz zmiany stanu psychicznego. Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie pojawiają się objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zaburzeniach psychicznych. W razie stwierdzenia takich objawów, lekarz prowadzący powinien ocenić potencjalny stopień ciężkości tych działań niepożądanych leku i rozważyć potrzebę zastosowania odpowiedniego leczenia. Jeśli objawy psychiczne utrzymują się lub nasilają lub też wystąpią myśli samobójcze, zaleca się przerwanie podawania rybawiryny wraz z interferonem alfa-2a, obserwację pacjenta i zapewnienie mu odpowiedniej pomocy psychiatrycznej.

Pacjenci chorujący obecnie lub w przeszłości na ciężkie choroby psychiczne. Jeśli leczenie rybawiryną w skojarzeniu z interferonem alfa-2a pacjenta chorującego obecnie lub w przeszłości na ciężką chorobę psychiczną jest w opinii lekarza niezbędne, można je rozpocząć jedynie pod warunkiem zapewnienia pacjentowi odpowiedniej, indywidualnie dobranej diagnostyki i terapii zaburzeń psychicznych.

Patrz także specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące interferonu alfa-2a zawarte w jego ChPL.

Wszyscy pacjenci chorzy na przewlekłe zapalenie wątroby typu C mieli przed rozpoczęciem terapii przeprowadzoną biopsję wątroby, ale w szczególnych przypadkach (tzn. u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 lub 3) leczenie można rozpocząć bez potwierdzenia histopatologicznego. Na

podstawie aktualnych wytycznych dotyczących leczenia należy rozważyć, czy biopsja wątroby przed jego rozpoczęciem jest konieczna.

U pacjentów z prawidłową aktywnością AlAT progresja zwłóknienia przebiega wolniej niż u pacjentów z podwyższoną aktywnością AlAT. Dlatego należy przed podjęciem decyzji o leczeniu rozważyć inne kryteria, jak genotyp HCV, wiek pacjenta, objawy pozawątrobowe, ryzyko przeniesienia zakażenia itp.

Ryzyko działania teratogennego: patrz punkt 4.6. Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie poinformować pacjenta o teratogennym działaniu rybawiryny, o konieczności stałego stosowania skutecznej antykoncepcji, o możliwości niezadziałania metod antykoncepcyjnych i potencjalnym zagrożeniu dla ciąży, jeśli rozpocznie się ona w trakcie leczenia rybawiryną. Laboratoryjne metody kontrolowania ciąży - patrz Badania laboratoryjne.

Rakotwórczość. Rybawiryna działała mutagennie w niektórych testach genotoksyczności in vivo i in vitro. Nie można wykluczyć działania rakotwórczego rybawiryny (patrz punkt 5.3).

Hemoliza i układ sercowo-naczyniowy.Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do

Ostra nadwrażliwość. W razie wystąpienia ostrych reakcji nadwrażliwości (np. pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, reakcja anafilaktyczna) należy natychmiast odstawić rybawirynę i zastosować odpowiednie leczenie. Przemijająca wysypka nie powoduje konieczności odstawienia leku.

Czynność wątroby. W razie wystąpienia objawów niewyrównanej niewydolności wątroby w trakcie terapii skojarzonej rybawiryną z interferonem alfa-2a, należy przerwać leczenie. Leczenie należy przerwać w razie klinicznie znaczącego wzrostu aktywności AlAT, postępującego pomimo zmniejszenia dawki lub wraz ze zwiększaniem się stężenia bilirubiny bezpośredniej.

Niewydolność nerek.U pacjentów z niewydolnością nerek dochodzi do zmiany farmakokinetyki rybawiryny w wyniku zmniejszenia się klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2). W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia rybawiryną zaleca się u wszystkich pacjentów zbadanie czynności nerek, przede wszystkim ocenę klirensu kreatyniny. Podczas stosowania leku w zalecanych dawkach, u pacjentów obserwowano istotny wzrost stężenia rybawiryny w osoczu krwi, jeśli stężenie kreatyniny wynosiło > 2 mg/dl lub klirens kreatyniny

Zmiany w narządzie wzroku. Rybawiryna jest stosowana w leczeniu skojarzonym z interferonem alfa. Podczas leczenia skojarzonego z interferonami alfa sporadycznie donoszono o retinopatii, w tym

0 krwotokach do siatkówki, „kłębkach waty", obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropatii nerwu wzrokowego oraz niedrożności tętnicy lub żyły siatkówki, co może doprowadzić do utraty wzroku. Przed rozpoczęciem leczenia u każdego pacjenta należy wykonać podstawowe badanie okulistyczne, a u każdej osoby zgłaszającej osłabienie lub utratę wzroku - właściwe pełne badanie okulistyczne. W trakcie terapii interferonami alfa u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami wzroku (np. z retinopatią cukrzycową lub nadciśnieniową), należy wykonywać okresowo badanie okulistyczne. Leczenie skojarzone z interferonami alfa należy przerwać w razie nasilenia się zaburzeń wzroku lub wystąpienia nowych.

Równoczesne zakażenia HIV i HCV. Należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego leków przeciwretrowirusowych, które są stosowane jednocześnie w leczeniu zakażenia HCV, a zwłaszcza z działaniami niepożądanymi i objawami toksyczności każdego produktu

1 ewentualną możliwością nakładania się toksyczności interferonu alfa-2a stosowanego w skojarzeniu z rybawiryną. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów stosujących jednocześnie stawudynę i interferon z rybawiryną lub bez, częstość zapalenia trzustki i (lub) kwasicy mleczanowej wynosiła 3% (12/398).

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C oraz zakażeniem HIV poddani terapii HAART (ang. Highly Active Anti-Retroviral Therapy) mogą być narażeni na zwiększone ryzyko poważnych działań niepożądanych (np. kwasica mleczanowa, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki).

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV i zaawansowaną marskością wątroby, poddawanych terapii HAART, może wystąpić również zwiększone ryzyko dekompensacji czynności wątroby i możliwość zgonu podczas leczenia skojarzonego interferonem i rybawiryną. Zmienne początkowe u pacjentów z marskością wątroby i współistniejącym zakażeniem, które mogą być związane z dekompensacją czynności wątroby, obejmują zwiększenie stężenia bilirubiny, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej lub zmniejszenie liczby płytek krwi oraz leczenie dydanozyną (ddl). Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podając dodatkowo interferon alfa-2a i rybawirynę pacjentom poddawanym terapii HAART (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się równoczesnego stosowania rybawiryny z zydowudyną z powodu zwiększonego ryzyka niedokrwistości (patrz punkt 4.5).

U pacjentów, u których występuje zakażenie HIV i HCV, należy podczas leczenia prowadzić ścisłą obserwację objawów podmiotowych i przedmiotowych dekompensacji czynności wątroby (w tym obrzęków, encefalopatii, krwawienia z żylaków przełyku, zaburzeń czynności syntetyzujących wątroby; np. skala Child-Pugh oceniana na 7 lub więcej). Na ocenę w skali Child-Pugh mogą wpływać czynniki związane z leczeniem (zwiększone stężenie bilirubiny pośredniej, zmniejszenie stężenia albumin), a niekoniecznie związane z dekompensacją czynności wątroby. Jeśli u pacjenta nastąpi dekompensacja czynności wątroby, leczenie rybawiryną w skojarzeniu z interferonem alfa-2a należy natychmiast przerwać.

Jednoczesne stosowanie rybawiryny i dydanozyny nie jest zalecane ze względu na ryzyko toksyczności mitochondrialnej (patrz punkt 4.5). Należy również unikać jednoczesnego stosowania rybawiryny ze stawudyną, aby ograniczyć ryzyko nakładania się objawów toksyczności mitochondrialnej.

Badania laboratoryjne. Przed rozpoczęciem leczenia u każdego pacjenta należy wykonać standardowy zestaw badań hematologicznych i biochemicznych (morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek, stężenie elektrolitów, stężenie kreatyniny w surowicy, próby wątrobowe, stężenie kwasu moczowego). Można rozpocząć terapię skojarzoną rybawiryną z interferonem alfa-2a, jeśli wyniki odpowiednich badań laboratoryjnych są następujące:

Dla pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV i HCV dostępne są tylko ograniczone dane (n=51) dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, gdy liczba limfocytów CD4 jest mniejsza niż 200 komórek/mcl. Dlatego podczas leczenia pacjentów z małą liczbą limfocytów CD4 należy zachować ostrożność.

Badania laboratoryjne należy powtórzyć po 2 i 4 tygodniach leczenia, a następnie wykonywać je okresowo, zgodnie z praktyką kliniczną.

Kobiety w wieku rozrodczym przez cały okres leczenia i 4 miesiące po jego zakończeniu powinny rutynowo raz w miesiącu wykonywać standardową próbę ciążową. Partnerki leczonych mężczyzn powinny rutynowo raz w miesiącu wykonywać standardową próbę ciążową przez cały okres leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu.

W czasie leczenia rybawiryną może nastąpić wzrost stężenia kwasu moczowego w wyniku hemolizy. Z tego względu należy uważnie obserwować pacjentów zagrożonych rozwojem dny moczanowej.

Zaburzenia zębów i okołozębowe. U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone rybawiryną i peginterferonem alfa-2a obserwowano choroby zębów i okołozębowe, mogące prowadzić do wypadania zębów. Ponadto występująca u tych osób suchość błony śluzowej jamy ustnej może mieć szkodliwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego leczenia. Pacjenci powinni dokładnie myć zęby dwa razy dziennie i regularnie kontrolować stan uzębienia u dentysty. Ponadto u niektórych pacjentów mogą występować wymioty. W takim przypadku należy poradzić pacjentom, aby dokładnie płukali jamę ustną po zwymiotowaniu.

Zaburzenia psychiczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN). U niektórych pacjentów podczas leczenia rybawiryną w skojarzeniu z interferonem alfa-2a, a nawet po jego zakończeniu (głównie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy obserwacji po zakończeniu leczenia), występowały ciężkie objawy ze strony OUN, w szczególności depresja oraz myśli i próby samobójcze. Ponadto podczas leczenia interferonami alfa, obserwowano inne objawy ze strony OUN, w tym zachowania agresywne (czasem skierowane wobec innych osób, takie jak wyobrażenia o popełnieniu morderstwa), zaburzenia dwubiegunowe, stany maniakalne, splątanie oraz zmiany stanu psychicznego. Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie pojawiają się objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zaburzeniach psychicznych. W razie stwierdzenia takich objawów, lekarz prowadzący powinien ocenić potencjalny stopień ciężkości tych działań niepożądanych leku i rozważyć potrzebę zastosowania odpowiedniego leczenia. Jeśli objawy psychiczne utrzymują się lub nasilają lub też wystąpią myśli samobójcze, zaleca się przerwanie podawania rybawiryny wraz z interferonem alfa-2a, obserwację pacjenta i zapewnienie mu odpowiedniej pomocy psychiatrycznej.

Pacjenci chorujący obecnie lub w przeszłości na ciężkie choroby psychiczne. Jeśli leczenie rybawiryną w skojarzeniu z interferonem alfa-2a pacjenta chorującego obecnie lub w przeszłości na ciężką chorobę psychiczną jest w opinii lekarza niezbędne, można je rozpocząć jedynie pod warunkiem zapewnienia pacjentowi odpowiedniej, indywidualnie dobranej diagnostyki i terapii zaburzeń psychicznych.

Patrz także specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące interferonu alfa-2a zawarte w jego ChPL.

Wszyscy pacjenci chorzy na przewlekłe zapalenie wątroby typu C mieli przed rozpoczęciem terapii przeprowadzoną biopsję wątroby, ale w szczególnych przypadkach (tzn. u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 lub 3) leczenie można rozpocząć bez potwierdzenia histopatologicznego. Na

podstawie aktualnych wytycznych dotyczących leczenia należy rozważyć, czy biopsja wątroby przed jego rozpoczęciem jest konieczna.

U pacjentów z prawidłową aktywnością AlAT progresja zwłóknienia przebiega wolniej niż u pacjentów z podwyższoną aktywnością AlAT. Dlatego należy przed podjęciem decyzji o leczeniu rozważyć inne kryteria, jak genotyp HCV, wiek pacjenta, objawy pozawątrobowe, ryzyko przeniesienia zakażenia itp.

Ryzyko działania teratogennego: patrz punkt 4.6. Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie poinformować pacjenta o teratogennym działaniu rybawiryny, o konieczności stałego stosowania skutecznej antykoncepcji, o możliwości niezadziałania metod antykoncepcyjnych i potencjalnym zagrożeniu dla ciąży, jeśli rozpocznie się ona w trakcie leczenia rybawiryną. Laboratoryjne metody kontrolowania ciąży - patrz Badania laboratoryjne.

Rakotwórczość. Rybawiryna działała mutagennie w niektórych testach genotoksyczności in vivo i in vitro. Nie można wykluczyć działania rakotwórczego rybawiryny (patrz punkt 5.3).

Hemoliza i układ sercowo-naczyniowy.Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do

Ostra nadwrażliwość. W razie wystąpienia ostrych reakcji nadwrażliwości (np. pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, reakcja anafilaktyczna) należy natychmiast odstawić rybawirynę i zastosować odpowiednie leczenie. Przemijająca wysypka nie powoduje konieczności odstawienia leku.

Czynność wątroby. W razie wystąpienia objawów niewyrównanej niewydolności wątroby w trakcie terapii skojarzonej rybawiryną z interferonem alfa-2a, należy przerwać leczenie. Leczenie należy przerwać w razie klinicznie znaczącego wzrostu aktywności AlAT, postępującego pomimo zmniejszenia dawki lub wraz ze zwiększaniem się stężenia bilirubiny bezpośredniej.

Niewydolność nerek.U pacjentów z niewydolnością nerek dochodzi do zmiany farmakokinetyki rybawiryny w wyniku zmniejszenia się klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2). W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia rybawiryną zaleca się u wszystkich pacjentów zbadanie czynności nerek, przede wszystkim ocenę klirensu kreatyniny. Podczas stosowania leku w zalecanych dawkach, u pacjentów obserwowano istotny wzrost stężenia rybawiryny w osoczu krwi, jeśli stężenie kreatyniny wynosiło > 2 mg/dl lub klirens kreatyniny

Zmiany w narządzie wzroku. Rybawiryna jest stosowana w leczeniu skojarzonym z interferonem alfa. Podczas leczenia skojarzonego z interferonami alfa sporadycznie donoszono o retinopatii, w tym

0 krwotokach do siatkówki, „kłębkach waty", obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropatii nerwu wzrokowego oraz niedrożności tętnicy lub żyły siatkówki, co może doprowadzić do utraty wzroku. Przed rozpoczęciem leczenia u każdego pacjenta należy wykonać podstawowe badanie okulistyczne, a u każdej osoby zgłaszającej osłabienie lub utratę wzroku - właściwe pełne badanie okulistyczne. W trakcie terapii interferonami alfa u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami wzroku (np. z retinopatią cukrzycową lub nadciśnieniową), należy wykonywać okresowo badanie okulistyczne. Leczenie skojarzone z interferonami alfa należy przerwać w razie nasilenia się zaburzeń wzroku lub wystąpienia nowych.

Równoczesne zakażenia HIV i HCV. Należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego leków przeciwretrowirusowych, które są stosowane jednocześnie w leczeniu zakażenia HCV, a zwłaszcza z działaniami niepożądanymi i objawami toksyczności każdego produktu

1 ewentualną możliwością nakładania się toksyczności interferonu alfa-2a stosowanego w skojarzeniu z rybawiryną. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów stosujących jednocześnie stawudynę i interferon z rybawiryną lub bez, częstość zapalenia trzustki i (lub) kwasicy mleczanowej wynosiła 3% (12/398).

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C oraz zakażeniem HIV poddani terapii HAART (ang. Highly Active Anti-Retroviral Therapy) mogą być narażeni na zwiększone ryzyko poważnych działań niepożądanych (np. kwasica mleczanowa, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki).

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV i zaawansowaną marskością wątroby, poddawanych terapii HAART, może wystąpić również zwiększone ryzyko dekompensacji czynności wątroby i możliwość zgonu podczas leczenia skojarzonego interferonem i rybawiryną. Zmienne początkowe u pacjentów z marskością wątroby i współistniejącym zakażeniem, które mogą być związane z dekompensacją czynności wątroby, obejmują zwiększenie stężenia bilirubiny, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej lub zmniejszenie liczby płytek krwi oraz leczenie dydanozyną (ddl). Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podając dodatkowo interferon alfa-2a i rybawirynę pacjentom poddawanym terapii HAART (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się równoczesnego stosowania rybawiryny z zydowudyną z powodu zwiększonego ryzyka niedokrwistości (patrz punkt 4.5).

U pacjentów, u których występuje zakażenie HIV i HCV, należy podczas leczenia prowadzić ścisłą obserwację objawów podmiotowych i przedmiotowych dekompensacji czynności wątroby (w tym obrzęków, encefalopatii, krwawienia z żylaków przełyku, zaburzeń czynności syntetyzujących wątroby; np. skala Child-Pugh oceniana na 7 lub więcej). Na ocenę w skali Child-Pugh mogą wpływać czynniki związane z leczeniem (zwiększone stężenie bilirubiny pośredniej, zmniejszenie stężenia albumin), a niekoniecznie związane z dekompensacją czynności wątroby. Jeśli u pacjenta nastąpi dekompensacja czynności wątroby, leczenie rybawiryną w skojarzeniu z interferonem alfa-2a należy natychmiast przerwać.

Jednoczesne stosowanie rybawiryny i dydanozyny nie jest zalecane ze względu na ryzyko toksyczności mitochondrialnej (patrz punkt 4.5). Należy również unikać jednoczesnego stosowania rybawiryny ze stawudyną, aby ograniczyć ryzyko nakładania się objawów toksyczności mitochondrialnej.

Badania laboratoryjne. Przed rozpoczęciem leczenia u każdego pacjenta należy wykonać standardowy zestaw badań hematologicznych i biochemicznych (morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek, stężenie elektrolitów, stężenie kreatyniny w surowicy, próby wątrobowe, stężenie kwasu moczowego). Można rozpocząć terapię skojarzoną rybawiryną z interferonem alfa-2a, jeśli wyniki odpowiednich badań laboratoryjnych są następujące:

Dla pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV i HCV dostępne są tylko ograniczone dane (n=51) dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, gdy liczba limfocytów CD4 jest mniejsza niż 200 komórek/mcl. Dlatego podczas leczenia pacjentów z małą liczbą limfocytów CD4 należy zachować ostrożność.

Badania laboratoryjne należy powtórzyć po 2 i 4 tygodniach leczenia, a następnie wykonywać je okresowo, zgodnie z praktyką kliniczną.

Kobiety w wieku rozrodczym przez cały okres leczenia i 4 miesiące po jego zakończeniu powinny rutynowo raz w miesiącu wykonywać standardową próbę ciążową. Partnerki leczonych mężczyzn powinny rutynowo raz w miesiącu wykonywać standardową próbę ciążową przez cały okres leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu.

W czasie leczenia rybawiryną może nastąpić wzrost stężenia kwasu moczowego w wyniku hemolizy. Z tego względu należy uważnie obserwować pacjentów zagrożonych rozwojem dny moczanowej.

Zaburzenia zębów i okołozębowe. U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone rybawiryną i peginterferonem alfa-2a obserwowano choroby zębów i okołozębowe, mogące prowadzić do wypadania zębów. Ponadto występująca u tych osób suchość błony śluzowej jamy ustnej może mieć szkodliwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego leczenia. Pacjenci powinni dokładnie myć zęby dwa razy dziennie i regularnie kontrolować stan uzębienia u dentysty. Ponadto u niektórych pacjentów mogą występować wymioty. W takim przypadku należy poradzić pacjentom, aby dokładnie płukali jamę ustną po zwymiotowaniu.