RAPILYSIN

1 fiolka zawiera 10 jednostek* reteplazy** w 0,56 g proszku 1 ampułkostrzykawka zawiera 10 ml wody do wstrzykiwań.

Sporządzony roztwór zawiera 1 jednostkę reteplazy w 1 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

* Moc działania reteplazy wyrażona jest w jednostkach standaryzowanych wyłącznie dla tego preparatu; jednostek tych nie należy porównywać z jednostkami stosowanymi w odniesieniu do innych leków trombolitycznych.

** Rekombinowany aktywator plazminogenu wytwarzany przez Escherichia coli przy zastosowaniu technologii rekombinacji DNA

Nadwrażliwość na reteplazę, polisorbat 80 lub jakąkolwiek inną substancję pomocniczą.

Ponieważ leczenie trombolityczne zwiększa ryzyko krwawień, reteplaza jest przeciwwskazana w następujących sytuacjach:

-   stwierdzona skaza krwotoczna

-   aktualne leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. sól sodowa warfaryny)

-   nowotwór wewnątrzczaszkowy, wady rozwojowe tętniczo-żylne lub tętniak

-   nowotwór ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

-   incydent naczyniowo-mózgowy w wywiadzie

-   niedawno przebyty (< 10 dni), przedłużony i prowadzony z dużą siła masaż zewnętrzny serca

-   ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze

-   czynna choroba wrzodowa

-   nadciśnienie wrotne (żylaki przełyku)

-   ciężka niewydolność wątroby lub nerek

-   ostre zapalenie trzustki, zapalenie osierdzia lub bakteryjne zapalenie wsierdzia

-   jeśli w ciągu ostatnich 3 miesięcy doszło do wystąpienia dużego krwawienia, ciężkiego urazu lub dużej operacji (np. pomostowania aortalno-wieńcowego albo zabiegu urazu wewnątrzczaszkowego lub w obrębie rdzenia kręgowego), porodu, biopsji narządu, wcześniejszego nakłucia naczynia nie obkurczającego się.

Bardzo często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych reteplazą są krwawienia, przede wszystkim w miejscu wkłucia. Możliwe jest także wystąpienie reakcji miejscowych w miejscu wkłucia.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków trombolitycznych zgłaszane były przypadki występowania nawracających incydentów niedokrwienia / dławicy, hipotonii i niewydolności serca / obrzęk płuc występujących jako konsekwencja zawału mięśnia sercowego i(lub) leczenia trombolitycznego.

Częstość występowania działań niepożądanych została opisana według następującego schematu:

Krwawienie

Najczęstszym działaniem niepożądanym, związanym z podawaniem reteplazy jest krwawienie.

-   bardzo często: krwawienie w miejscu wkłucia (np. krwiak)

-   często: krwawienie z przewodu pokarmowego (fusowate wymioty, smoliste stolce), krwawienie z dziąseł lub układu moczowo-płciowego

-   niezbyt często: obserwowano krwiak osierdzia, krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej, krwotok mózgowy, krwawienie z nosa, krwioplucie, krwawienie do gałki ocznej i wylewy podskórne.

Szczególne znaczenie mają doniesienia dotyczące krwawień wewnątrzczaszkowych, z których wiele zakończyło się zgonem chorego.

Występowanie ciśnienia skurczowego powyżej 160 mmHg przed leczeniem trombolitycznym reteplazą wiązało się z większym ryzykiem krwawienia mózgowego. Ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego i ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego zakończonego zgonem zwiększa się z wiekiem. Rzadko konieczne było przetaczanie krwi. Zgon i trwałe inwalidztwo były częstymi powikłaniami udaru mózgowego (w tym krwawienia wewnątrzczaszkowego) i innych, poważnych krwawień.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Tak jak w przypadku innych leków trombolitycznych, jako następstwa zawału mięśnia sercowego i (lub) leczenia trombolitycznego były stwierdzane następujące zdarzenia:

-   bardzo często : nawracające niedokrwienie / bóle dławicowe, niedociśnienie tętnicze i niewydolność serca / obrzęk płuc

-   często: zaburzenia rytmu serca (np. bloki przedsionkowo-komorowe, migotanie / trzepotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy / migotanie komór, rozkojarzenie elektrycznomechaniczne), zatrzymanie krążenia, wstrząs kardiogenny i ponowny zawał mięśnia sercowego

-   niezbyt często : zwrotna fala mitralna, zatorowość płucna, zatory w innych narządach / mózgowe, ubytek przegrody międzykomorowej.

Opisane zaburzenia sercowo-naczyniowe mogą zagrażać życiu i prowadzić do śmierci chorego.

Zaburzenia układu nerwowego

-   niezbyt często : obserwowano krwotoki mózgowe.

-   bardzo rzadko : incydenty związane z układem nerwowym (np. napady padaczkowe, drgawki, afazja, zaburzenia mowy, majaczenie, ostry zespół mózgowy, pobudzenie, splątanie, depresja, psychoza).

Niedokrwienne lub krwotoczne epizody naczyniowo-mózgowe mogą współistnieć lub być przyczyną powyższych zaburzeń.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

- bardzo często : krwawienie z miejsca wkłucia (np. krwiak); może wystąpić reakcja miejscowa w miejscu wkłucia, na przykład uczucie pieczenia.

Zaburzenia układu immunologicznego

-   niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (np. odczyny alergiczne)

-   bardzo rzadko : ciężkie reakcje anafilaktyczne / reakcje rzekomoanafilaktyczne

Dostępne dane dotyczące reteplazy nie wskazują, aby przyczyną powyższych reakcji nadwrażliwości były powstające przeciwciała.

Leczenie reteplazą należy rozpocząć najszybciej jak to możliwe, od momentu wystąpienia objawów ostrego zawału mięśnia sercowego.

Rapilysin powinien być stosowany przez lekarzy mających doświadczenie w prowadzeniu leczenia trombolityczego i posiadających możliwości kontrolowania terapii.

Reteplaza dostarczana jest w fiolkach w postaci liofilizowanej. Liofilizat rozpuszcza się w zawartości dołączonej strzykawki (patrz punkt 6.6).

Zalecanym sposobem podawania jest wstrzykiwanie preparatu Rapilysin do wkłucia dożylnego, przeznaczonego wyłącznie do podawania tego preparatu. Nie należy podawać przez to wkłucie innych leków zarówno jednocześnie, jak również przed czy po wstrzyknięciu preparatu Rapilysin. Dotyczy to wszystkich leków, w tym również heparyny i kwasu acetylosalicylowego, które należy podać przed i po podaniu reteplazy, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ponownej zakrzepicy.

W przypadku konieczności wykorzystania tego samego wkłucia dożylnego (również jeśli wyposażone jest w kranik trójdrożny), konieczne jest przepłukanie go 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem dekstrozy zarówno przed, jak i po wstrzyknięciu preparatu Rapilysin.

Dawkowanie preparatu Rapilysin

Preparat Rapilysin podaje się w bolusie, w dawce 10 jednostek; po 30 minutach podaje się kolejny bolus 10 jednostek (podwójny bolus).

Każdy bolus jest podawany jako powolne, dożylne wstrzyknięcie, trwające 2 minuty. Należy upewnić się, że preparat nie jest pomyłkowo podawany poza żyłę.

Heparynę i kwas acetylosalicylowy należy zastosować przed i po podaniu reteplazy, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ponownej zakrzepicy.

Dawkowanie heparyny

Zalecane dawkowanie heparyny to 5000 j.m., podawanych jako bolus przed terapią reteplazą, a następnie wlew dożylny 1000 j.m., rozpoczynany po godzinie, po drugim bolusie reteplazy. Heparynę należy stosować przez co najmniej 24 godziny, najlepiej zaś przez 48 – 72 godziny, utrzymując docelową wartość APTT w granicach 1,5 – 2 razy powyżej normy.

Dawkowanie kwasu acetylosalicylowego

Początkowa dawka kwasu acetylosalicylowego przed trombolizą powinna wynosić co najmniej 250 mg (250 – 300 mg); a następnie 75 – 150 mg na dobę, co najmniej do dnia wypisu ze szpitala.

Stosowanie preparatu u dzieci

Brak doświadczenia w stosowaniu u dzieci.

Każdego chorego, u którego rozważane jest leczenie reteplazą należy poddać starannej ocenie. Informacje dotyczące niezgodności farmaceutycznych preparatu znajdują się w punkcie 6.2

Krwawienie

Krwawienie jest najczęściej występującym powikłaniem podczas leczenia reteplazą. Poniżej wymieniono stany, w których ryzyko leczenia reteplazą może być zwiększone i konieczne jest rozważenie, czy nie przekracza ono spodziewanych korzyści:

-   schorzenia naczyniowo-mózgowe

-   wyjściowe wartości ciśnienia skurczowego > 160 mmHg

-   ostatnio przebyte krwawienie z przewodu pokarmowego lub z układu moczowo-płciowego (w czasie ostatnich 10 dni)

-   duże prawdopodobieństwo obecności skrzepliny w lewej połowie serca, tj. zwężenie zastawki dwudzielnej z migotaniem przedsionków

-   septyczne zakrzepowe zapalenie żył lub niedrożność kaniuli tętniczo-żylnej w miejscu ciężkiego zakażenia

-   wiek powyżej 75 lat

-   każdy stan, w którym krwawienie stanowi poważne ryzyko lub może być szczególnie trudne do opanowania z powodu lokalizacji.

Do występowania krwawień może przyczyniać się przeciwzakrzepowe działanie równocześnie stosowanej heparyny. Leczenie reteplazą powoduje rozpuszczenie fibryny, dlatego może wystąpić krwawienie z miejsc wcześniej nakłuwanych. Z tego powodu leczenie trombolityczne wymaga zwrócenia szczególnej uwagi na wszystkie możliwe miejsca krwawienia (w tym miejsca wprowadzenia cewników, miejsca wkłuć tętniczych i żylnych, wenostomie, miejsca wprowadzenia igieł). W czasie leczenia reteplazą należy unikać stosowania sztywnych cewników, wstrzyknięć domięśniowych oraz narażania chorego na zabiegi, które nie są konieczne.

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę, takie jak heparyna, heparyny drobnocząsteczkowe, heparynoidy, doustne leki przeciwzakrzepowe oraz leki hamujące agregację płytek krwi, inne niż kwas acetylosalicylowy, takie jak dypirydamol, tyklopidyna, klopidogrel czy antagoniści receptora glikoproteinowego IIb/IIIa.

W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia, zwłaszcza mózgowego, należy natychmiast przerwać podawanie wszelkich heparyn. Nie należy również podawać drugiego bolusa reteplazy, jeśli ciężkie krwawienie wystąpiło przed jego podaniem. Ponieważ okres półtrwania reteplazy jest względnie krótki, nie ma konieczności uzupełniania czynników krzepnięcia. U większości chorych z krwawieniem, wystarczającym postępowaniem jest przerwanie podawania preparatu trombolitycznego i przeciwzakrzepowego, uzupełnienie płynów i ręczne uciśnięcie naczynia, będącego źródłem krwawienia. Jeśli heparyna była podawana w ciągu 4 godzin, poprzedzających wystąpienie krwawienia, wówczas należy rozważyć podanie protaminy. U pacjentów, u których zawodzi postępowanie zachowawcze, można rozważyć wskazania do przetoczenia preparatów krwi: krioprecypitatu, fibrynogenu, świeżo mrożonego osocza lub koncentratu płytek; po każdym przetoczeniu konieczna jest ponowna ocena stanu klinicznego pacjenta i parametrów laboratoryjnych.

W przypadku przetaczania krioprecypitatu lub fibrynogenu docelowe stężenie fibrynogenu wynosi

1 g/l.

Obecnie brak wystarczających danych, dotyczących stosowania leczenia trombolitycznego reteplazą u chorych z ciśnieniem rozkurczowym > 100 mmHg.

Zaburzenia rytmu serca

Rozpuszczenie skrzepliny w naczyniu wieńcowym może spowodować wystąpienie arytmii związanej z reperfuzją. Zdecydowanie zaleca się, aby w czasie podawania reteplazy dostępne były środki pozwalające na leczenie bradykardii i (lub) tachyarytmii komorowych (np. częstoskurczu komorowego lub migotania komór).

Ponowne podawanie preparatu

Ponieważ do chwili obecnej brak doświadczeń, związanych z ponownym podawaniem reteplazy, nie zaleca się ponownego podania reteplazy. Jednakże nie stwierdzono powstawania przeciwciał przeciwko cząsteczce reteplazy. W przypadku wystąpienia objawów rzekomoanafilaktycznych należy natychmiast przerwać podawanie preparatu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Każdego chorego, u którego rozważane jest leczenie reteplazą należy poddać starannej ocenie. Informacje dotyczące niezgodności farmaceutycznych preparatu znajdują się w punkcie 6.2

Krwawienie

Krwawienie jest najczęściej występującym powikłaniem podczas leczenia reteplazą. Poniżej wymieniono stany, w których ryzyko leczenia reteplazą może być zwiększone i konieczne jest rozważenie, czy nie przekracza ono spodziewanych korzyści:

-   schorzenia naczyniowo-mózgowe

-   wyjściowe wartości ciśnienia skurczowego > 160 mmHg

-   ostatnio przebyte krwawienie z przewodu pokarmowego lub z układu moczowo-płciowego (w czasie ostatnich 10 dni)

-   duże prawdopodobieństwo obecności skrzepliny w lewej połowie serca, tj. zwężenie zastawki dwudzielnej z migotaniem przedsionków

-   septyczne zakrzepowe zapalenie żył lub niedrożność kaniuli tętniczo-żylnej w miejscu ciężkiego zakażenia

-   wiek powyżej 75 lat

-   każdy stan, w którym krwawienie stanowi poważne ryzyko lub może być szczególnie trudne do opanowania z powodu lokalizacji.

Do występowania krwawień może przyczyniać się przeciwzakrzepowe działanie równocześnie stosowanej heparyny. Leczenie reteplazą powoduje rozpuszczenie fibryny, dlatego może wystąpić krwawienie z miejsc wcześniej nakłuwanych. Z tego powodu leczenie trombolityczne wymaga zwrócenia szczególnej uwagi na wszystkie możliwe miejsca krwawienia (w tym miejsca wprowadzenia cewników, miejsca wkłuć tętniczych i żylnych, wenostomie, miejsca wprowadzenia igieł). W czasie leczenia reteplazą należy unikać stosowania sztywnych cewników, wstrzyknięć domięśniowych oraz narażania chorego na zabiegi, które nie są konieczne.

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę, takie jak heparyna, heparyny drobnocząsteczkowe, heparynoidy, doustne leki przeciwzakrzepowe oraz leki hamujące agregację płytek krwi, inne niż kwas acetylosalicylowy, takie jak dypirydamol, tyklopidyna, klopidogrel czy antagoniści receptora glikoproteinowego IIb/IIIa.

W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia, zwłaszcza mózgowego, należy natychmiast przerwać podawanie wszelkich heparyn. Nie należy również podawać drugiego bolusa reteplazy, jeśli ciężkie krwawienie wystąpiło przed jego podaniem. Ponieważ okres półtrwania reteplazy jest względnie krótki, nie ma konieczności uzupełniania czynników krzepnięcia. U większości chorych z krwawieniem, wystarczającym postępowaniem jest przerwanie podawania preparatu trombolitycznego i przeciwzakrzepowego, uzupełnienie płynów i ręczne uciśnięcie naczynia, będącego źródłem krwawienia. Jeśli heparyna była podawana w ciągu 4 godzin, poprzedzających wystąpienie krwawienia, wówczas należy rozważyć podanie protaminy. U pacjentów, u których zawodzi postępowanie zachowawcze, można rozważyć wskazania do przetoczenia preparatów krwi: krioprecypitatu, fibrynogenu, świeżo mrożonego osocza lub koncentratu płytek; po każdym przetoczeniu konieczna jest ponowna ocena stanu klinicznego pacjenta i parametrów laboratoryjnych.

W przypadku przetaczania krioprecypitatu lub fibrynogenu docelowe stężenie fibrynogenu wynosi

1 g/l.

Obecnie brak wystarczających danych, dotyczących stosowania leczenia trombolitycznego reteplazą u chorych z ciśnieniem rozkurczowym > 100 mmHg.

Zaburzenia rytmu serca

Rozpuszczenie skrzepliny w naczyniu wieńcowym może spowodować wystąpienie arytmii związanej z reperfuzją. Zdecydowanie zaleca się, aby w czasie podawania reteplazy dostępne były środki pozwalające na leczenie bradykardii i (lub) tachyarytmii komorowych (np. częstoskurczu komorowego lub migotania komór).

Ponowne podawanie preparatu

Ponieważ do chwili obecnej brak doświadczeń, związanych z ponownym podawaniem reteplazy, nie zaleca się ponownego podania reteplazy. Jednakże nie stwierdzono powstawania przeciwciał przeciwko cząsteczce reteplazy. W przypadku wystąpienia objawów rzekomoanafilaktycznych należy natychmiast przerwać podawanie preparatu i rozpocząć odpowiednie leczenie.