Interakcje farmakokinetyczne:
W przypadku pobudzenia lub nieodwracalnego zahamowania (tzw. „mechanism based inhibition”) aktywności CYP3A przez inny lek, jego wpływ na przebieg farmakokinetyki midazolamu może się utrzymywać przez kilkanaście dni do kilku tygodni od momentu przyjęcia leku. Przykłady takiego rodzaju interakcji dotyczą: klarytromycyny, erytromycyny, inhibitorów proteazy HIV, werapamilu, diltiazemu.
Jednoczesne podawanie etynyloestradiolu lub norgestrelu (jako doustnych środków antykoncepcyjnych) nie zmienia znacząco ekspozycji na midazolam.
Metabolizm midazolamu odbywa się głównie z udziałem izoenzymu CYP3A cytochromu P450.
Modulatory tego izoenzymu mogą wpływać na stężenia midazolamu w osoczu, a w następstwie na efekty kliniczne działania leku.
W przypadku jednoczesnego podawania produktu Dormicum z inhibitorami izoenzymu CYP3A4, kliniczne efekty działania midazolamu mogą być silniejsze, jak również wydłużone w czasie. Z tego powodu może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Dormicum. Odwrotnie, efekt działania produktu Dormicum może być mniej nasilony i krótszy podczas jednoczesnego stosowania z induktorami izoenzymu CYP3A4, w związku z tym może okazać się konieczne zwiększenie dawki produktu Dormicum.
Klasyfikację inhibitorów izoenzymu CYP3A podawanych jednocześnie z midazolamem można przeprowadzić w zależności od nasilenia efektu hamującego jak również zmian efektu klinicznego midazolamu.
Substancje hamujące aktywność CYP3A4
- bardzo silne inhibitory - zwiększają AUC midazolamu > 10-krotnie i Cmax midazolamu > 3krotnie. Do tej kategorii należą: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (włącznie z inhibitorami proteazy HIV wzmocnionymi rytonawirem).
Jednoczesne stosowanie midazolamu z bardzo silnymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
- silne inhibitory - zwiększają AUC midazolamu 5-10-krotnie i Cmax > 3-krotnie aumiarkowane inhibitory - zwiększają AUC midazolamu 2-5-krotnie i Cmax 2-3 krotnie. Następujące leki zostały zaliczone do tej grupy: flukonazol, klarytromycyna, telitromycyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, nefazodon, aprepitant, tebimorelina.
Jednoczesne stosowanie Dormicum z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 wymaga starannej oceny stanu pacjenta, z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych midazolamu (patrz punkt 4.4).
- słabe inhibitory - zwiększają AUC midazolamu 1,25 < 2-krotnie i Cmax od 1,25 do < 2-krotnie.
Następujące leki zostały zaliczone do tej grupy: posakonazol, roksytromycyna, cymetydyna, ranitydyna, fluwoksamina, bikalutamid, propiweryna, sok z grapefruita, echinacea purpura, gorzknik kanadyjski.
Jednoczesne stosowane produktu Dormicum ze słabymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 zwykle nie powoduje istotnych klinicznie zmian w efekcie klinicznym midazolamu.
Substancje pobudzające aktywność CYP3A4
Pacjenci leczeni jednocześnie produktem Dormicum i induktorami izoenzymu CYP3A4 mogą wymagać zastosowania zwiększonych dawek midazolamu, szczególnie w przypadku silnych induktorów CYP3A4.
Dobrze znanymi induktorami izoenzymu CYP3A4 są: ryfampicyna, fenytoina i karbamazepina. Do umiarkowanych induktorów CYP3A4 zaliczamy: efawirenz i ziele dziurawca.
Reakcje farmakodynamiczne:
Jednoczesne podawanie midazolamu z lekami uspokajającymi i (lub) nasennymi z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do zwiększenia efektu uspokajającego i nasennego produktu Dormicum. Do takich substancji zaliczamy: alkohol, opiaty/opioidy (bez względu na to, czy stosowane są jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe czy w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny (stosowane jako leki uspakajające lub nasenne), barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat, uspokajające leki przeciwdepresyjne, leki przeciwhistaminowe i działające ośrodkowo leki hipertensyjne. Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (ang. minimum alveolar concentration – MAC) anestetyków wziewnych.
Jednoczesne stosowanie midazolamu ze środkami wpływającymi depresyjnie na OUN włącznie z alkoholem może prowadzić do nasilonych objawów niepożądanych takich jak sedacja i depresja układu oddechowego i (lub) krążenia. Należy unikać spożywania alkoholu w czasie leczenia midazolamem (patrz punkt 4.4).
Ostrzeżenia dotyczące stosowania midazolamu ze środkami wpływającymi depresyjnie na OUN włącznie z alkoholem znajdują się w punkcie 4.9.
Leki pobudzające ośrodkowy układ nerwowy, jak np. inhibitor AchE - fizostygmina, odwracają nasenne działanie produktu Dormicum. Podobnie podanie 250 mg kofeiny częściowo odwraca efekt uspokajający midazolamu.