ETIBAX SV

Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu i 10, 20 lub 40 symwastatyny . 

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 

Każda 10 mg + 10 mg tabletka zawiera 57,2205 mg laktozy jednowodnej.

Każda 10 mg + 20 mg tabletka zawiera 124,450 mg laktozy jednowodnej. Każda 10 mg + 40 mg tabletka zawiera 250,000 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6). 

Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. 

Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC ) (np. itrakonazol , ketokonazol , pozakonazol , worykonazol , erytromycyna, klarytromycyna , telitromycyna , inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir ), boceprewir , telaprewir i nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat ) (patrz punkty 4.4 i 4.5). 

Jednoczesne podawanie gemfibrozylu , cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmujących lomitapid dawka produktu leczniczego Etibax SV nie może przekraczać 10 mg+40 mg na dobę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (badania kliniczne)

W badaniach klinicznych obejmujących około 12 000 pacjentów oceniono bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego zawierającego ezetymib i symwastatynę (lub stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach równoważnych ich zawartości w produkcie złożonym).

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją:

bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) w tym pojedyncze przypadki. 

U pacjentów leczonych (N=2404) obserwowano wymienione poniżej działania niepożądane częściej niż w grupie przyjmującej placebo (N=1340).

Działania niepożądane, które u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy występowały z częstością większą niż w grupie przyjmującej placebo
Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Badania diagnostyczne	zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT ; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) we krwi	Często
	podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi; podwyższenie stężenia kwasu moczowego we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy ( GGTP ), zwiększenie wartości	Niezbyt często
	międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR); obecność białka w moczu; zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy; bóle głowy	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	bóle brzucha; dyskomfort w jamie brzusznej; bóle w nadbrzuszu; niestrawność; wzdęcia; nudności; wymioty	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	świąd; wysypka	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	bóle stawów; skurcze mięśni; osłabienie siły mięśni; dolegliwości układu mięśniowo-szkieletowego; bóle szyi; bóle kończyn	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	osłabienie; zmęczenie; złe samopoczucie; obrzęki obwodowe	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	zaburzenia snu	Niezbyt często

U pacjentów leczonych ezetymibem i symwastatyną (N=9595) obserwowano wymienione poniżej działania niepożądane występujące częściej niż w grupie osób przyjmujących wyłącznie statyny (N=8883).

Działania niepożądane, które u pacjentów przyjmujących ezetymib i symwastatynę występowały z częstością większą niż w grupie osób przyjmujących statyny
Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Badania diagnostyczne	zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT	Często
	podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) we krwi; zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy ( GGTP )	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	bóle głowy; parestezje	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	wzdęcie brzucha; biegunka; suchość jamy ustnej; niestrawność; wzdęcia; choroba refluksowa przełyku i żołądka; wymioty	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki	świąd; wysypka; pokrzywka	Niezbyt często
podskórnej
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	bóle mięśni	Często
	bóle stawów; bóle pleców; skurcze mięśni; osłabienie siły mięśni; bóle mięśniowoszkieletowe ; bóle kończyn	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	osłabienie; ból w klatce piersiowej; zmęczenie; obrzęki obwodowe	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	bezsenność	Niezbyt często

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3 x GGN , nieprzerwanie) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii ; podwyższenie stężenia CPK (≥ 10 x GGN ) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano miopatii. 

To badanie nie było dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych na lek. 

Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie

W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę ezetymibu i symwastatyny zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN . Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN ) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.4.). Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotwór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów.

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu dotyczącym ochrony serca i nerek (ang. Study of Heart and Renal Protection , SHARP )

(patrz punkt 5.1) z udziałem ponad 9000 pacjentów przyjmujących ezetymib z symwastatyną 10 mg +

20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w

medianie okresu obserwacji wynoszącym 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów otrzymujących lek i 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii/ rabdomiolizy wyniosła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3 x GGN ) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie leczonej, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej lub zapalenia trzustki. 

Badania diagnostyczne

W badaniach dotyczących leczenia skojarzonego częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aktywność AlAT i (lub) AspAT ≥ 3x GGN ) u pacjentów leczonych produktem leczniczym zawierającym symwastatynę z ezetymibem  wynosiła 1,7%. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przebiegało zwykle bezobjawowo, nie towarzyszyła mu cholestaza , a wartości enzymów powracały do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia lub podczas kontynuowania leczenia. (Patrz punkt 4.4). 

Istotne klinicznie zwiększenie aktywności CK (≥ 10 x GGN ) zaobserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym zawierającym symwastatynę z ezetymibem . 

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Następujące dodatkowe działania niepożądane odnotowano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu lub w badaniach klinicznych, lub po wprowadzeniu do obrotu jednego ze składników. 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego : trombocytopenia; niedokrwistość 

Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia obwodowa, pogorszenie pamięci 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel; duszność; śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4). 

Zaburzenia żołądka i jelit: zaparcie; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie; rumień wielopostaciowy; reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: skurcze mięśni; miopatia* (w tym zapalenie mięśni); rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4); tendinopatia , czasami powikłana zerwaniem ścięgien;immunozależna miopatia martwicza (ang. immune-mediated necrotizing myopathy , IMNM ) (częstość nieznana)**

* W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatia występowała częściej niż u osób przyjmujących 20 mg leku na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5). 

** Zgłaszane były bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej ( IMNM ) w trakcie i po stosowaniu niektórych statyn. IMNM klinicznie charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem siły mięśni proksymalnych oraz podwyższonym stężeniem kinazy keratynowej w surowicy krwi, które utrzymuje się pomimo odstawienia stosowania statyn. Biopsja mięśnia pokazuje miopatię martwiczą bez istotnego stanu zapalnego; poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszenie łaknienia 

Zaburzenia naczyniowe: uderzenia gorąca z zaczerwienieniem twarzy; nadciśnienie tętnicze 

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: ból 

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby/żółtaczka; niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego 

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: zaburzenie erekcji 

Zaburzenia psychiczne: depresja, bezsenność 

Rzadko zgłaszano występowanie zespołu nadwrażliwości, obejmującego niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny , zespół bólu wielomięśniowego , zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych, zapalenie stawów i ból stawów, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i złe samopoczucie. 

Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej; nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby 

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo. 

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3 tygodnie) objawów. 

Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących niektóre statyny: 

•zaburzenia snu, w tym koszmary senne 

•zaburzenia funkcji seksualnych 

•cukrzyca: częstość zależy od czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m ² , podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie). 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: ndl @urpl.gov.pl .

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dawkowanie

Hipercholesterolemia 

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie podawania produktu leczniczego Etibax SV. 

Etibax SV przyjmuje się doustnie. Stosuje się od 10 mg + 10 mg na dobę, do 10 mg + 80 mg na dobę, wieczorem. Nie wszystkie dawki mogą być dostępne w każdym kraju, w którym lek jest zarejestrowany. Zwykle podaje się 10 mg + 20 mg na dobę lub 10 mg + 40 mg na dobę, jednorazowo, wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie uzyskano celu terapeutycznego podając lek w niższej dawce, i kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.1). Rozpoczynając leczenie lub dostosowując dawkę, należy uwzględnić takie parametry jak stężenie frakcji LDL cholesterolu ( LDL -C), ryzyko rozwoju choroby wieńcowej oraz odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu.

Pacjenci z chorobą wieńcową i po ostrym zespole wieńcowym

Dawkę należy ustalać indywidualnie, w oparciu o ustaloną skuteczność różnych dawek (patrz punkt

5.1, Tabela 1) i odpowiedzi na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. W razie konieczności należy dostosowywać dawkowanie w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. Etibax SV może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Tabletki nie należy dzielić. 

W badaniu redukcji ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (IMPROVE-IT), dawka początkowa wynosiła 10 mg + 40 mg raz dziennie w godzinach wieczornych. Dawka 10 mg + 80 mg jest zalecana tylko wtedy, gdy oczekuje się, że korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna 

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg + 40 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz powyżej; punkty 4.3 i 4.4). Etibax SV może być stosowany u tych pacjentów, jako wspomagający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL ) lub jeśli takie leczenie nie jest dostępne. U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym Etibax SV, dawka produktu leczniczego Etibax SV nie może przekraczać 10 + 40 mg na dobę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Etibax SV należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe. 

Pacjenci przyjmujący amiodaron , amlodypinę, werapamil lub diltiazem jednocześnie z produktem leczniczym Etibax SV, nie powinni stosować dawki większej niż 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). 

U pacjentów przyjmujących niacynę w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) jednocześnie z produktem leczniczym Etibax SV, dawka produktu leczniczego Etibax SV nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkt 4.4 i 4.5). 

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). 

Dzieci i młodzież

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

Młodzież w wieku 10 lat i powyżej (stadium dojrzałości płciowej: chłopcy: faza II i powyżej w skali Tannera; dziewczęta: przynajmniej rok po pierwszej miesiączce): doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) jest ograniczone. Zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg + 10 mg na dobę jednorazowo, wieczorem. Zalecany zakres dawkowania wynosi 10 mg + 10 mg, do dawki maksymalnej 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). 

Dzieci poniżej 10 lat: Etibax SV nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 10 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci niedojrzałych płciowo jest ograniczone.

Zaburzenia czynności wątroby 

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Etibax SV u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.4 i 5.2). 

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej ≥ 60 ml/min/1,73 m ² ). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i szacunkowym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m ² zalecana dawka wynosi

10 mg + 20 mg raz na dobę wieczorem (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Większe dawki należy wprowadzać ostrożnie. 

Sposób podawania

Tabletki przyjmuje się doustnie i mogą być podawane w dawce pojedynczej wieczorem.

Miopatia/ rabdomioliza

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy . Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza , przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem . Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy . 

Etibax SV zawiera symwastatynę. Symwastatyna , podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy normy ( GGN ) uznanej za prawidłową ( ang. upper limit of normal , ULN ). Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. 

Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii/ rabdomiolizy zależne jest od dawki symwastatyny . W badaniu klinicznym, w którym 41 413 pacjentów stosowało symwastatynę, z czego 24 747 (około 60%) osób włączono do badań z okresem obserwacji kontrolnej trwającym średnio przynajmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61%, odpowiednio dla dawek 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli starannie monitorowani, a niektóre produkty lecznicze, mogące wchodzić w interakcje ze stosowanym produktem leczniczym, zostały wykluczone. 

W badaniu klinicznym, w którym pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczono symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji kontrolnej – 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%. (Patrz punkty 4.8 i 5.1). 

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy Etibax SV w dawce 10 mg + 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL . Dlatego Etibax SV w dawce 10 mg + 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących Etibax SV w dawce 10 mg + 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższą dawkę produktu leczniczego Etibax SV lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz poniżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5). 

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN . Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. (Patrz punkt 4.8.).

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym Etibax SV w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% wśród osób przyjmujących Etibax SV i 0,1% w grupie placebo. (Patrz punkt 4.8). 

W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) oraz pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należy zachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę.

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności białek wątrobowych transportujących aniony organiczne ( OATP ) może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy . Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T> C. 

U pacjentów posiadających allel (c.521T> C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu jednego roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C ( CT ) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeżeli to możliwe, należy rozważyć możliwość wykonania badań genetycznych na obecność allelu C celem oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniej jednak, nieobecność wspomnianych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii.

Aktywność kinazy kreatynowej

Kinaza kreatynowa (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy normy ( GGN ) uznanej za prawidłową (> 5 x GGN ), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Etibax SV lub w przypadku zwiększenia dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. 

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy . Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów spełniających jedno z poniższych kryteriów: 

•osoby w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat) • płeć żeńska 

•zaburzenia czynności nerek 

•nieleczona niedoczynność tarczycy 

•indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach układu mięśniowego 

•wystąpienie w przeszłości uszkadzającego mięśnie działania statyn lub fibratów  

•uzależnienie od alkoholu. 

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości notowano szkodliwy wpływ fibratów lub statyn na mięśnie, leczenie jakimkolwiek produktem leczniczym zawierającym statyny (jak Etibax SV) należy rozpocząć ostrożnie. Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy normy ( GGN ) uznanej za prawidłową (> 5 x GGN ), nie należy rozpoczynać leczenia.

Podczas leczenia

Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Etibax SV wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa, należy zbadać aktywność CK. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność CK badana bez forsownego wysiłku jest znacznie zwiększona (> 5 x GGN ). Należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK wynosi < 5 x GGN , ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, należy przerwać leczenie. 

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne podanie produktu leczniczego Etibax SV lub powtórne podanie innego produktu l zawierającego statynę w najmniejszej skutecznej dawce, ściśle kontrolując leczenie. 

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immunemediated necrotizing myopathy , IMNM ) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. (Patrz punkt 4.8).

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne podanie produktu leczniczego Etibax SV lub powtórne podanie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej skutecznej dawce, ściśle kontrolując leczenie.

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowanie miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, że pozwoli to uniknąć rozwoju miopatii. 

Stosowanie produktu leczniczego Etibax SV należy przerwać na kilka dni przed planowanym, poważnym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie istotnego leczenia internistycznego lub chirurgicznego. 

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Etibax SV z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol , ketokonazol , pozakonazol , worykonazol , erytromycyna, klarytromycyna , telitromycyna , inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir ), boceprewir , telaprewir , nefazodon , produkty lecznicze zawierające kobicystat ), jak również cyklosporyna , danazol i gemfibrozyl . Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). 

Ze względu na to, że składnikiem produktu leczniczego Etibax SV jest symwastatyna , ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów , niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥ 1g na dobę) lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu , amlodypiny , werapamilu lub diltiazemu z niektórymi dawkami produktu leczniczego Etibax SV (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego z produktem leczniczym Etibax SV. Ryzyko to może się zwiększyć u pacjentów z homozygotyczna hipercholesterolemią rodzinną przyjmujących jednocześnie lomitapid z produktem leczniczym Etibax SV (patrz punkt 4.5). 

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Etibax SV z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem , ketokonazolem , pozakonazolem , worykonazolem , inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem ), boceprewirem , telaprewirem , erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli konieczne jest leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancjami powodującymi co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC ), należy w tym czasie przerwać stosowanie produktu leczniczego Etibax SV (i rozważyć podanie innej statyny). Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Etibax SV z innymi inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem , werapamilem , diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania Etibax SV i soku grejpfrutowego. 

Produktu leczniczego Etibax SV nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym . U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym . Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. 

Leczenie statynami może być ponownie wprowadzone siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego . W wyjątkowych okolicznościach, w których potrzebne jest długotrwałe ogólnoustrojowe leczenie kwasem fusydowym , na przykład w leczeniu ciężkich zakażeń, można rozważyć jednoczesne stosowanie produktu Etibax SV i kwasu fusydowego tylko w indywidualnych przypadkach i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Należy unikać podawania produktu leczniczego Etibax SV w dawce przekraczającej 10 mg + 20 mg na dobę jednocześnie z niacyną w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), chyba że istnieje przypuszczenie, że korzyści kliniczne przeważą nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5). 

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/ rabdomiolizy , związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), każdy lek z obydwu grup stosowany w monoterapii może spowodować rozwój miopatii. 

W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku) z udziałem pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem wystąpienia choroby układu krążenia, z dobrze kontrolowanym stężeniem cholesterolu LDL , przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg, nie stwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu na układ krążenia po włączeniu niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Z tego względu, lekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowania wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków. 

Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w skojarzeniu z kwasem nikotynowym i laropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu wynosiła około 0,24%. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, z uwagi na fakt, że częstość występowania miopatii jest wyższa u osób pochodzących z Chin niż u pacjentów innych narodowości, nie zaleca się jednoczesnego podawania Etibax SV z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.

Acypomiks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego (niacyny). Mimo, że acypomiks nie został przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny. 

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Etibax SV w dawkach większych niż 10 mg + 20 mg na dobę z amiodaronem , amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem . U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmujących lomitapid dawka produktu leczniczego Etibax SV nie może przekraczać 10 mg+40 mg na dobę (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie Etibax SV, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za umiarkowane inhibitory CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe. W przypadku stosowania produktu leczniczego Etibax SV jednocześnie z umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą około 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC ) może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem , zaleca się podawanie produktu leczniczego Etibax SV w dawce wynoszącej maksymalnie 10 mg + 20 mg (patrz punkt 4.2). 

Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Etibax SV z fibratami . Ryzyko miopatii zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami (zwłaszcza z gemfibrozylem ). Z tego względu, jednoczesne stosowanie Etibax SV i gemfibrozylu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) oraz nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi fibratami (patrz punkt 4.5). 

Enzymy wątrobowe

Podczas kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy co najmniej 3krotnie powyżej górnej granicy normy uznanej za prawidłową (≥3 x GGN ) (patrz punkt 4.8). 

W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy International Trial ) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu aminotransferaz (≥ 3x GGN ) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.8)

W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej ezetimibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania następowego zwiększenia aktywności aminotransferaz (≥ 3 x GGN ) wyniosła 0,7% wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). 

Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Etibax SV, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie leku w dawce 10 mg + 80 mg należy wykonać dodatkowe badanie przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 10 mg

+ 80 mg, a następnie okresowo (np. co 6 miesięcy) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy ( GGN ) i utrzymuje się, należy odstawić lek. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności ALT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz powyżej Miopatia/ rabdomioliza ). 

Po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby w tym przypadki zakończone zgonem u pacjentów przyjmujących statyny, (m. in. symwastatynę). Jeżeli podczas podawania produktu leczniczego Etibax SV wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Etibax SV. 

Etibax SV należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu. 

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Etibax SV u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). 

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami zwiększającymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię wymagającą podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6– 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m ² , podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej. 

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). 

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat. 

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ezetymibu u pacjentów poniżej 10 lat, ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką. (Patrz punkty 4.2 i 4.8.).

Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym. 

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5). 

Substancje przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania Etibax SV jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5). 

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w związku z podawaniem niektórych statyn (w tym symwastatyny ), zwłaszcza długotrwale (patrz punkt 4.8). Choroba może objawiać się dusznością, suchym kaszlem i pogorszeniem ogólnego stanu pacjenta (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie produktem leczniczym Etibax SV. 

Substancja pomocnicza

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 

Miopatia/ rabdomioliza

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy . Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza , przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem . Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy . 

Etibax SV zawiera symwastatynę. Symwastatyna , podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy normy ( GGN ) uznanej za prawidłową ( ang. upper limit of normal , ULN ). Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. 

Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii/ rabdomiolizy zależne jest od dawki symwastatyny . W badaniu klinicznym, w którym 41 413 pacjentów stosowało symwastatynę, z czego 24 747 (około 60%) osób włączono do badań z okresem obserwacji kontrolnej trwającym średnio przynajmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61%, odpowiednio dla dawek 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli starannie monitorowani, a niektóre produkty lecznicze, mogące wchodzić w interakcje ze stosowanym produktem leczniczym, zostały wykluczone. 

W badaniu klinicznym, w którym pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczono symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji kontrolnej – 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%. (Patrz punkty 4.8 i 5.1). 

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy Etibax SV w dawce 10 mg + 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL . Dlatego Etibax SV w dawce 10 mg + 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących Etibax SV w dawce 10 mg + 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższą dawkę produktu leczniczego Etibax SV lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz poniżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5). 

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN . Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. (Patrz punkt 4.8.).

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym Etibax SV w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% wśród osób przyjmujących Etibax SV i 0,1% w grupie placebo. (Patrz punkt 4.8). 

W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) oraz pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należy zachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę.

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności białek wątrobowych transportujących aniony organiczne ( OATP ) może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy . Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T> C. 

U pacjentów posiadających allel (c.521T> C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu jednego roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C ( CT ) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeżeli to możliwe, należy rozważyć możliwość wykonania badań genetycznych na obecność allelu C celem oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniej jednak, nieobecność wspomnianych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii.

Aktywność kinazy kreatynowej

Kinaza kreatynowa (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy normy ( GGN ) uznanej za prawidłową (> 5 x GGN ), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Etibax SV lub w przypadku zwiększenia dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. 

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy . Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów spełniających jedno z poniższych kryteriów: 

•osoby w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat) • płeć żeńska 

•zaburzenia czynności nerek 

•nieleczona niedoczynność tarczycy 

•indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach układu mięśniowego 

•wystąpienie w przeszłości uszkadzającego mięśnie działania statyn lub fibratów  

•uzależnienie od alkoholu. 

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości notowano szkodliwy wpływ fibratów lub statyn na mięśnie, leczenie jakimkolwiek produktem leczniczym zawierającym statyny (jak Etibax SV) należy rozpocząć ostrożnie. Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy normy ( GGN ) uznanej za prawidłową (> 5 x GGN ), nie należy rozpoczynać leczenia.

Podczas leczenia

Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Etibax SV wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa, należy zbadać aktywność CK. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność CK badana bez forsownego wysiłku jest znacznie zwiększona (> 5 x GGN ). Należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK wynosi < 5 x GGN , ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, należy przerwać leczenie. 

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne podanie produktu leczniczego Etibax SV lub powtórne podanie innego produktu l zawierającego statynę w najmniejszej skutecznej dawce, ściśle kontrolując leczenie. 

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immunemediated necrotizing myopathy , IMNM ) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. (Patrz punkt 4.8).

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne podanie produktu leczniczego Etibax SV lub powtórne podanie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej skutecznej dawce, ściśle kontrolując leczenie.

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowanie miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, że pozwoli to uniknąć rozwoju miopatii. 

Stosowanie produktu leczniczego Etibax SV należy przerwać na kilka dni przed planowanym, poważnym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie istotnego leczenia internistycznego lub chirurgicznego. 

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Etibax SV z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol , ketokonazol , pozakonazol , worykonazol , erytromycyna, klarytromycyna , telitromycyna , inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir ), boceprewir , telaprewir , nefazodon , produkty lecznicze zawierające kobicystat ), jak również cyklosporyna , danazol i gemfibrozyl . Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). 

Ze względu na to, że składnikiem produktu leczniczego Etibax SV jest symwastatyna , ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów , niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥ 1g na dobę) lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu , amlodypiny , werapamilu lub diltiazemu z niektórymi dawkami produktu leczniczego Etibax SV (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego z produktem leczniczym Etibax SV. Ryzyko to może się zwiększyć u pacjentów z homozygotyczna hipercholesterolemią rodzinną przyjmujących jednocześnie lomitapid z produktem leczniczym Etibax SV (patrz punkt 4.5). 

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Etibax SV z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem , ketokonazolem , pozakonazolem , worykonazolem , inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem ), boceprewirem , telaprewirem , erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli konieczne jest leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancjami powodującymi co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC ), należy w tym czasie przerwać stosowanie produktu leczniczego Etibax SV (i rozważyć podanie innej statyny). Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Etibax SV z innymi inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem , werapamilem , diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania Etibax SV i soku grejpfrutowego. 

Produktu leczniczego Etibax SV nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym . U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym . Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. 

Leczenie statynami może być ponownie wprowadzone siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego . W wyjątkowych okolicznościach, w których potrzebne jest długotrwałe ogólnoustrojowe leczenie kwasem fusydowym , na przykład w leczeniu ciężkich zakażeń, można rozważyć jednoczesne stosowanie produktu Etibax SV i kwasu fusydowego tylko w indywidualnych przypadkach i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Należy unikać podawania produktu leczniczego Etibax SV w dawce przekraczającej 10 mg + 20 mg na dobę jednocześnie z niacyną w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), chyba że istnieje przypuszczenie, że korzyści kliniczne przeważą nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5). 

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/ rabdomiolizy , związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), każdy lek z obydwu grup stosowany w monoterapii może spowodować rozwój miopatii. 

W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku) z udziałem pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem wystąpienia choroby układu krążenia, z dobrze kontrolowanym stężeniem cholesterolu LDL , przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg, nie stwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu na układ krążenia po włączeniu niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Z tego względu, lekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowania wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków. 

Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w skojarzeniu z kwasem nikotynowym i laropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu wynosiła około 0,24%. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, z uwagi na fakt, że częstość występowania miopatii jest wyższa u osób pochodzących z Chin niż u pacjentów innych narodowości, nie zaleca się jednoczesnego podawania Etibax SV z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.

Acypomiks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego (niacyny). Mimo, że acypomiks nie został przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny. 

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Etibax SV w dawkach większych niż 10 mg + 20 mg na dobę z amiodaronem , amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem . U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmujących lomitapid dawka produktu leczniczego Etibax SV nie może przekraczać 10 mg+40 mg na dobę (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie Etibax SV, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za umiarkowane inhibitory CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe. W przypadku stosowania produktu leczniczego Etibax SV jednocześnie z umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą około 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC ) może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem , zaleca się podawanie produktu leczniczego Etibax SV w dawce wynoszącej maksymalnie 10 mg + 20 mg (patrz punkt 4.2). 

Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Etibax SV z fibratami . Ryzyko miopatii zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami (zwłaszcza z gemfibrozylem ). Z tego względu, jednoczesne stosowanie Etibax SV i gemfibrozylu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) oraz nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi fibratami (patrz punkt 4.5). 

Enzymy wątrobowe

Podczas kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy co najmniej 3krotnie powyżej górnej granicy normy uznanej za prawidłową (≥3 x GGN ) (patrz punkt 4.8). 

W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy International Trial ) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu aminotransferaz (≥ 3x GGN ) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.8)

W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej ezetimibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania następowego zwiększenia aktywności aminotransferaz (≥ 3 x GGN ) wyniosła 0,7% wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8). 

Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Etibax SV, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie leku w dawce 10 mg + 80 mg należy wykonać dodatkowe badanie przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 10 mg

+ 80 mg, a następnie okresowo (np. co 6 miesięcy) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy ( GGN ) i utrzymuje się, należy odstawić lek. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności ALT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz powyżej Miopatia/ rabdomioliza ). 

Po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby w tym przypadki zakończone zgonem u pacjentów przyjmujących statyny, (m. in. symwastatynę). Jeżeli podczas podawania produktu leczniczego Etibax SV wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Etibax SV. 

Etibax SV należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu. 

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Etibax SV u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). 

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami zwiększającymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię wymagającą podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6– 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m ² , podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej. 

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). 

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat. 

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ezetymibu u pacjentów poniżej 10 lat, ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką. (Patrz punkty 4.2 i 4.8.).

Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym. 

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5). 

Substancje przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania Etibax SV jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5). 

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w związku z podawaniem niektórych statyn (w tym symwastatyny ), zwłaszcza długotrwale (patrz punkt 4.8). Choroba może objawiać się dusznością, suchym kaszlem i pogorszeniem ogólnego stanu pacjenta (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie produktem leczniczym Etibax SV. 

Substancja pomocnicza

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.