DOCETAXEL LEK

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg docetakselu bezwodnego (Docetaxelum).

2 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg docetakselu bezwodnego (Docetaxelum).

8 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 80 mg docetakselu bezwodnego (Docetaxelum).

16 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 160 mg docetakselu bezwodnego (Docetaxelum).

Substancja pomocnicza: 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 0,75 ml etanolu bezwodnego (591 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów, u których liczba neutrofilów przed rozpoczęciem leczenia jest mniejsza niż 1500 komórek/mm³.

Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak dostępnych danych (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.

Działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowano u:

Ÿ 1312 i 121 pacjentów otrzymujących w monoterapii docetaksel w dawce, odpowiednio 100 mg/m² pc. i 75 mg/m² pc.

Ÿ 258 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z doksorubicyną Ÿ 406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną

Ÿ 92 pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z trastuzumabem

Ÿ 255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną

Ÿ 332 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem

(przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem)

Ÿ 1276 pacjentów (odpowiednio, 744 i 532 pacjentów uczestniczących w badaniu TAX 316 i GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z doksorubicyną

i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem) Ÿ 300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 uczestników badania III fazy oraz 79 pacjentów biorących udział w badaniu II fazy), którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem)

Ÿ 174 i 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).

Działania niepożądane opisano stosując kryteria NCI (ang. National Cancer Institute): stopień 3=G3; stopień 3-4=G3/4; stopień 4=G4 oraz terminologię COSTART (ang. Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms) i MedDRA.

Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, < 1/10); niezbyt często (≥1/1000, < 1/100); rzadko (≥1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Najczęstszymi działaniami niepożądanym samego docetakselu są: neutropenia (przemijająca i niekumulująca się, z najmniejszą liczbą neutrofilów po średnio (mediana) 7 dniach i medianą czasu trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³) wynoszącą 7 dni), niedokrwistość, łysienie, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka i osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych docetakselu może być większe, jeśli jest on podawany w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami.

Przedstawiono działania niepożądane (wszystkich stopni), które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu z trastuzumabem. Stwierdzono zwiększenie częstości ciężkich działań niepożądanych (40% vs. 31%) i działań niepożądanych 4. stopnia (34% vs. 23%) u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z trastuzumabem w porównaniu z grupą otrzymującą docetaksel w monoterapii.

Przedstawiono najczęstsze (≥5%) działania niepożądane związane z leczeniem skojarzonym z kapecytabiną, odnotowane w badaniu III fazy u pacjentów z rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia antracykliną (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny).

Często obserwowano następujące działania niepożądane docetakselu:

Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcje nadwrażliwości występowały zwykle w ciągu kilka minut po rozpoczęciu infuzji docetakselu i były zwykle lekkie do umiarkowanych. Najczęściej opisywanymi objawami były nagłe zaczerwienienie, wysypka ze świądem lub bez świądu, ucisk w klatce piersiowej, ból pleców, duszność i gorączka lub dreszcze. Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się niedociśnieniem tętniczym i (lub) skurczem oskrzeli lub uogólnioną wysypką i (lub) rumieniem (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu nerwowego

Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Objawami czuciowymi o nasileniu lekkim do umiarkowanego są parestezje, dysestezje lub ból włącznie z pieczeniem. Objawem zaburzeń neuromotorycznych jest głównie osłabienie.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Obserwowano przemijające odczyny skórne, na ogół lekkie do umiarkowanych. Reakcje te charakteryzowały się wysypką obejmującą miejscowe wykwity skórne, głównie na stopach, dłoniach (włącznie z ciężkim zespołem dłoniowo-podeszwowym), jak również na ramionach, twarzy i klatce piersiowej, często ze świądem. Wykwity występowały zwykle w ciągu tygodnia po podaniu docetakselu w infuzji. Rzadziej występowały ciężkie objawy, takie jak wykwity z następującym po nich złuszczaniem, które rzadko prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem

(patrz punkty 4.2 i 4.4). Występowały ciężkie zmiany paznokci charakteryzujące się odbarwieniami lub przebarwieniami, czasem bólem i oddzielaniem się płytki paznokciowej od łożyska.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Reakcje w miejscu podania infuzji były zazwyczaj lekkie i występowały pod postacią przebarwień, zapalenia, zaczerwienienia lub wysuszenia skóry, zapalenia żyły lub wynaczynienia w miejscu podania i obrzęku żyły.

Opisywano zatrzymanie płynów, w tym takie zdarzenia, jak obrzęki obwodowe, rzadziej wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze i zwiększenie masy ciała. Obrzęki obwodowe zaczynają się zwykle od kończyn dolnych i mogą uogólniać się, powodując zwiększenie masy ciała o 3 kg lub więcej. Ciężkość i nasilenie objawów zatrzymania płynów kumuluje się (patrz punkt 4.4).

Docetaksel w dawce 100 mg/m² pc. w monoterapii

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane występujące bardzo często (≥10% pacjentów	Działania niepożądane występujące często (≥1 do < 10% pacjentów)	Działania niepożądane pacjentów)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%; w tym posocznica i zapalenie płuc, zakończone zgonem 1,7% przypadków)	Zakażenie związane z neutropenią stopnia G4 (G3/4: 4,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4: 76,4%); Niedokrwistość (G3/4: 8.9%); Gorączka neutropeniczna	Małopłytkowość (G4: 0,2%)
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4: 5,3%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1%); Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4%); Zaburzenia smaku (ciężkie: 0,07%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie tętnicze; Nadciśnienie tętnicze; Krwotok
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (ciężka: 2,7%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (G3/4: 5,3%); Biegunka (G3/4: 4%); Nudności (G3/4: 4%); Wymioty (G3/4: 3%)	Zaparcie (ciężkie: 0,2%); Ból brzucha (ciężki: 1%); Krwawienie z przewodu pokarmowego (ciężkie: 0,3%)	Zapalenie przełyku (ciężkie: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; Reakcje skórne (G3/4: 5.9%); Zaburzenia paznokci (ciężkie: 2,6%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Ból mięśni (ciężki: 1,4%)	Ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%); Astenia (ciężka: 11,2%); Ból	Reakcja w miejscu podania infuzji; Ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego (ciężki: 0,4%)
Badania diagnostyczne		G3/4 Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (< 5%); G3/4 Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej (< 4%); G3/4 Zwiększona aktywność AspAT (< 3%); G3/4 Zwiększona aktywność AlAT (< 2%)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: przypadki krwawienia związane z małopłytkowością stopnia 3/4.

Zaburzenia układu nerwowego

U 35,3% pacjentów obserwowano odwracalność objawów neurotoksyczności po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m² pc. w monoterapii. Objawy te ustępowały samoistnie w ciągu 3 miesięcy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego łysienia po zakończeniu badania. 73% przypadków odczynów skórnych ustępowało w ciągu 21 dni.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Mediana dawki skumulowanej prowadzącej do przerwania leczenia była większa niż 1000 mg/m² pc., a mediana czasu do ustąpienia objawów zatrzymania płynów wynosiła 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni). Początek umiarkowanego i ciężkiego zatrzymania płynów następuje później u pacjentów, u których zastosowano premedykację (mediana dawki skumulowanej: 818,9 mg/m² pc.) niż u pacjentów, u których nie zastosowano premedykacji (mediana dawki skumulowanej: 489,7 mg/m² pc.). Jednak zatrzymanie płynów występowało także u niektórych pacjentów podczas pierwszych cykli chemioterapii.

Docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. w monoterapii

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane występujące bardzo często (≥10% pacjentów	Działania niepożądane występujące często (≥1 do < 10% pacjentów)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4: 54,2%); Niedokrwistość (G3/4: 10,8%); Małopłytkowość (G4: 1,7%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (bez ciężkich przypadków)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2,5%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (bez ciężkich przypadków)
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 3,3%); Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (G3/4: 1,7%); Wymioty (G3/4: 0,8%); Biegunka (G3/4: 1,7%)	Zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; Reakcje skórne (G3/4: 0,8%);	Zaburzenia paznokci (ciężkie: 0,8%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej		Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężka: 12.4%); Zatrzymywanie płynów (ciężkie: 0,8%); Ból
Badania diagnostyczne		G3/4 Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (< 2%)

Docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyn_ą

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane występujące bardzo często (≥10% pacjentów	Działania niepożądane występujące często (≥1 do < 10% pacjentów)	Działania niepożądane występujące niezbyt często (≥0,1 do < 1% pacjentów)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 7,8%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4: 91,7%); Niedokrwistość (G3/4: 9,4%); Gorączka neutropeniczna; Małopłytkowość (G4: 0,8%)
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Jadłowstręt
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia serca		Niewydolność serca; Zaburzenia rytmu serca (bez ciężkich przypadków)
Zaburzenia naczyniowe			Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 5%); Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (G3/4: 7,8%); Biegunka (G3/4: 6,2%); Wymioty (G3/4: 5%);
	Zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; Zaburzenia paznokci (ciężkie: 0,4%); Reakcje skórne (bez ciężkich przypadków)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej		Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężka: 8,1%); Zatrzymanie płynów (ciężkie: 1,2%); Ból	Reakcja w miejscu infuzji
Badania diagnostyczne		G3/4 Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (< 2,5%); G3/4 Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej (< 2,5%)	G3/4 Zwiększona aktywność AspAT (< 1%); G3/4 Zwiększona aktywność AlAT (< 1%)

Docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyn_ą

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane występujące bardzo często (≥10% pacjentów	Działania niepożądane występujące często (≥1 do < 10% pacjentów)	Działania niepożądane występujące niezbyt często (≥0,1 do < 1% pacjentów)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 5,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4: 51,5%); Niedokrwistość (G3/4: 6,9%); Małopłytkowość (G4: 0,5%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4: 2,5%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7%); Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie tętnicze (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 9,6%); Wymioty (G3/4: 7,6%); Biegunka (G3/4: 6,4%); Zapalenie błony	Zaparcie
	śluzowej jamy ustnej (G3/4: 2%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; Zaburzenia paznokci (ciężkie: 0,7%); Reakcje skórne (G3/4: 0,2%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Ból mięśni (ciężki: 0,5%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężka: 9,9%); Zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%); Gorączka (G3/4: 1,2%)	Reakcja w miejscu infuzji; Ból
Badania diagnostyczne		G3/4 Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (2,1%); G3/4 Zwiększona aktywność AlAT (1,3%)	G3/4 Zwiększona aktywność AspAT (0,5%); G3/4 Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej (0,3%)

Docetaksel w dawce 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane występujące bardzo często (≥10% pacjentów	Działania niepożądane występujące często (≥1 do < 10% pacjentów)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%); Gorączka neutropeniczna (w tym neutropenia związana z gorączką i stosowaniem antybiotyków) lub posocznica neutropeniczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Parestezje; Ból głowy; Zaburzenia smaku, Niedoczulica
Zaburzenia oka	Zwiększone łzawienie; Zapalenie spojówek
Zaburzenia serca		Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Obrzęk limfatyczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa; Ból gardłowo-krtaniowy; Zapalenie nosogardzieli; Duszność; Kaszel; Wyciek z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności; Biegunka; Wymioty; Zaparcie; Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; Niestrawność; Ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; Rumień; Wysypka; Zaburzenia paznokci
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Ból mięśni; Ból stawów; Ból kończyn; Ból kości; Ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia; Obrzęki obwodowe; Gorączka; Uczucie zmęczenia; Zapalenie błon śluzowych; Ból; Choroba grypopodobna; Ból w klatce piersiowej; Dreszcze	Letarg
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często: Toksyczność hematologiczna była większa u pacjentów otrzymujących trastuzumab i docetaksel w porównaniu z grupą otrzymującą sam docetaksel (neutropenia stopnia 3/4: 32% vs. 22% wg kryteriów NCI-CTC). Należy zwrócić uwagę na możliwość niedoszacowania danych, gdyż wiadomo, _że docetaksel podawany w monoterapii w dawce 100 mg/m² pc. powoduje u 97% pacjentów neutropenię, u 76% w stopniu 4., na podstawie nadiru liczby komórek krwi. U pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem częściej obserwowano neutropenię z gorączką lub neutropenię z posocznicą niż w grupie pacjentów otrzymujących tylko docetaksel (23% vs. 17%).

Zaburzenia serca

Donoszono o wystąpieniu objawów niewydolności serca u 2,2% pacjentów otrzymujących docetaksel z trastuzumabem w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących sam docetaksel. W grupie pacjentów otrzymujących docetaksel z trastuzumabem 64% otrzymywało wcześniej antracyklinę, jako leczenie wspomagające w porównaniu z 55% w grupie otrzymującej tylko docetaksel.

Docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z kapecytabin_ą

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane występujące bardzo często (≥10% pacjentów	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Kandydoza jamy ustnej (G3/4: < 1%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 63%); Niedokrwistość (G3/4: 10%)	Małopłytkowość (G3/4: 3%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt (G3/4: 1%); Zmniejszony apetyt	Odwodnienie (G3/4: 2%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4: < 1%); Parestezje (G3/4: < 1%)	Zawroty głowy; Ból głowy (G3/4: < 1%); Neuropatia obwodowa
Zaburzenia oka	Zwiększone łzawienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból gardłowo-krtaniowy (G3/4: 2%)	Duszność (G3/4: 1%); Kaszel (G3/4: < 1%); Krwawienie z nosa (G3/4: < 1%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (G3/4: 18%); Biegunka (G3/4: 14%); Nudności (G3/4: 6%); Wymioty (G3/4: 4%); Zaparcie (G3/4: 1%); Ból brzucha (G3/4: 2%); Niestrawność	Ból w nadbrzuszu; Suchość w jamie ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%); Łysienie (G3/4: 6%); Zaburzenia paznokci (G3/4: 2%)	Zapalenie skóry; Wysypka rumieniowata (G3/4: < 1%); Odbarwienie paznokci; Oddzielanie się płytki paznokciowej (G3/4: 1%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Ból mięśni (G3/4: 2%); Ból stawów (G3/4: 1%)	Ból kończyn (G3/4: < 1%); Ból pleców (G3/4: 1%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (G3/4: 3%); Gorączka (G3/4: 1%); Zmęczenie/osłabienie (G3/4: 5%); Obrzęki obwodowe (G3/4: 1%)	Letarg; Ból
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciała; G3/4 Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (9%)

Docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane występujące bardzo często (≥10% pacjentów	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 3,3%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%); Niedokrwistość (G3/4: 4,9%)	Małopłytkowość (G3/4: 0,6%); Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%); Zaburzenia smaku (G3/4: 0%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia serca		Osłabienie czynności lewokomorowej serca (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwawienie z nosa (G3/4: 0%); Duszność (G3/4: 0,6%); Kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 2,4%); Biegunka (G3/4: 1,2%); Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie gardła (G3/4: 0,9%); Wymioty (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; Zaburzenia paznokci (bez ciężkich przypadków)	Wysypka złuszczająca (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej		Ból stawów (G3/4: 0,3%); Ból mięśni (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie (G3/4: 3,9%); Zatrzymywanie płynów (ciężkie: 0,6%)

Leczenie uzupełniające docetakselem w dawce 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) – łączne dane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane występujące bardzo często (≥10% pacjentów	Działania niepożądane występujące często (≥1 do < 10% pacjentów)	Działania niepożądane występujące niezbyt często (≥0,1 do < 1% pacjentów)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 2,4%); Zakażenie w przebiegu neutropenii (G3/4: 2,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość (G3/4: 3%); Neutropenia (G3/4: 59,2%); Małopłytkowość (G3/4: 1,6%); Gorączka neutropeniczna (G3/4: ND);
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt (G3/4: 1,5%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4: 0,6%); Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,1%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%);	Omdlenie (G3/4: 0%) Neurotoksyczność (G3/4: 0%); Senność (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek (G3/4: < 0,1%)	Zwiększone łzawienie (G3/4: < 0,1%);
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,2%)
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca (G3/4: 0,5%)	Niedociśnienie tętnicze (G3/4: 0%); Zapalenie żył (G3/4: 0%)	Obrzęk limfatyczny (G3/4: 0%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 5%); Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (G3/4: 6%); Wymioty (G3/4: 4,2%); Biegunka (G3/4: 3,4%); Zaparcie (G3/4: 0,5%)	Ból brzucha (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 0,1%); Zaburzenia skóry (G3/4: 0,6%); Zaburzenia paznokci (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Ból mięśni (G3/4: 0,7%); Ból stawów (G3/4: 0,2%)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Brak miesiączki (G3/4: ND)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (G3/4: 10%); Gorączka (G3/4: ND); Obrzęki obwodowe (G3/4: 0,2%)
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała (G3/4: 0%); Zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,2%)

Zaburzenia układu nerwowego

U 12 z 83 pacjentów z obwodową neuropatią czuciową występującą pod koniec chemioterapii zaburzenia te utrzymywały się w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia.

Zaburzenia serca

W okresie obserwacji po zakończeniu leczenia opisano zastoinową niewydolność serca występującą u 18 z 1276 pacjentów. W badaniu dotyczącym raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) jeden leczony pacjent w każdym ramieniu badania zmarł z powodu niewydolności serca.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

U 25 z 736 pacjentów z łysieniem na końcu chemioterapii notowano łysienie utrzymujące się w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

U 140 z 251 pacjentek z brakiem miesiączki na końcu chemioterapii notowano brak miesiączki utrzymujący się w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

U 18 z 112 pacjentów z obrzękiem obwodowym na końcu chemioterapii w ramach badania TAX 316 obrzęk utrzymywał się w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia, podczas gdy obrzęk węzłów chłonnych obserwowano w okresie obserwacji u 4 z 5 pacjentów z obrzękiem węzłów chłonnych na końcu chemioterapii w ramach badania GEICAM 9805.

Ostra białaczka/zespół mielodysplastyczny

W okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 77 miesięcy, ostra białaczka wystąpiła u 1 z 532

(0,2%) pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid w ramach badania GEICAM 9805. Białaczki nie stwierdzono u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej fluorouracyl, doksorubicynę i cyklofosfamid. Zespół mielodysplastyczny nie wystąpił u żadnego pacjenta z obu leczonych grup.

Z poniższej tabeli wynika, że częstość 4. stopnia neutropenii, gorączki neutropenicznej i neutropenii z zakażeniem była zmniejszona u pacjentów, którzy otrzymali G-CSF w ramach pierwotnej profilaktyki, gdy zastosowanie takiej profilaktyki stało się obowiązkowe w ramieniu TAC badania

GEICAM.

Powikłania neutropenii u pacjentów leczonych schematem TAC z zastosowaniem pierwotnej profilaktyki G-CSF i bez takiej profilaktyki (badanie GEICAM 9805)

	Bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (n=111) n (%)	Z pierwotną profilaktyką G-CSF (n=421) n (%)
Neutropenia (Stopień 4)
Gorączka neutropeniczna
Neutropenia z zakażeniem	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenia z zakażeniem (Stopień 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie w wyniku neutropenii; Zakażenie (G3/4: 11,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Małopłytkowość (G3/4: 8,8%); Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt (G3/4: 11,7%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7%)	Zawroty głowy (G3/4: 2,3%); Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%)
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie (G3/4: 0%)
Zaburzenia ucha i błędnika		Zaburzenia słuchu (G3/4: 0%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 1,0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka (G3/4: 19,7%); Nudności (G3/4: 16%); Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (G3/4: 23,7%); Wymioty (G3/4: 14,3%)	Zaparcie (G3/4: 1,0%); Ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%); Zapalenie przełyku /dysfagia/bolesne połykanie (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%)	Swędząca wysypka (G3/4: 0,7%); Zaburzenia paznokci (G3/4: 0,7%); Złuszczanie skóry (G3/4: 0%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 19,0%); Gorączka (G3/4: 2,3%); Zatrzymanie płynów (ciężkie/zagrażające życiu: 1%)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 17,2% oraz 13,5% pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF podawano 19,3% pacjentów w celu wtórnej profilaktyki (10,7% cykli). Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 12,1% i 3,4% pacjentów otrzymujących profilaktycznie G-CSF oraz u 15,6% i 12,9% pacjentów, którzy nie otrzymywali profilaktycznie G-CSF (patrz punkt 4.2).

Docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu raka głowy i szyi

Ÿ Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane występujące bardzo często (≥10% pacjentów	Działania niepożądane występujące często (≥1 do < 10% pacjentów)	Działania niepożądane występujące niezbyt często (≥0,1 do < 1% pacjentów)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 6,3%); Zakażenie w przebiegu neutropenii
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Ból nowotworowy (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 76.3%); Niedokrwistość (G3/4: 9,2%); Trombocytopenia (G3/4: 5,2%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (bez ciężkich przypadków)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu; Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%)	Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie; Zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika		Zaburzenia słuchu
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowego (G3/4:1,7%)	Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia naczyniowe		Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 0,6%); Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (G3/4: 4,0%); Biegunka	Zaparcie; Zapalenie przełyku /dysfagia/bolesne połykanie (G3/4: 0,6%); Ból brzucha;
	(G3/4: 2,9%); Wymioty (G3/4: 0,6%)	Niestrawność; Krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 10,9%)	Swędząca wysypka; Suchość skóry; Złuszczanie się skóry (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej		Ból mięśni (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 3,4%); Gorączka (G3/4: 0,6%); Zatrzymanie płynów; Obrzęk
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała

Ÿ Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane występujące bardzo często (≥10% pacjentów	Działania niepożądane występujące często (≥1 do < 10% pacjentów)	Działania niepożądane występujące niezbyt często (≥0,1 do < 1% pacjentów)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 3,6%)	Zakażenie w przebiegu neutropenii
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Ból nowotworowy (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 83,5%); Niedokrwistość (G3/4: 12,4%); Małopłytkowość (G3/4: 4,0%); Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt (G3/4: 12,0%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku /zaburzenia węchu (G3/4: 0,4%); Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%)	Zawroty głowy (G3/4: 2,0%); Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie	Zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika	Upośledzenie słuchu (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca	Niedokrwienie mięśnia
		(G3/4: 2,0%)	sercowego
Zaburzenia naczyniowe			Zaburzenia żylne
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 13,9%); Zapalenie balony śluzowej jamy ustnej (G3/4: 20,7%); Wymioty (G3/4: 8,4%); Biegunka (G3/4: 6,8%); Zapalenie przełyku /dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 12,0%); Zaparcie (G3/4: 0,4%)	Niestrawność (G3/4: 0,8%); Ból żołądka i jelit (G3/4: 1,2%); Krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%); Swędząca wysypka	Suchość skóry; Złuszczanie się skóry
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej		Ból mięśni (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 4,0%); Gorączka (G3/4: 3,6%); Zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%); Obrzęk (G3/4: 1,2%)
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała		Zwiększenie masy ciała

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Opisano bardzo rzadkie przypadki ostrej białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego związane ze stosowaniem docetakselu w skojarzeniu z innymi środkami chemioterapeutycznymi i (lub) radioterapią.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz inne działania niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego. Zgłaszano występowanie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation - DIC), często z posocznicą lub niewydolnością

wielonarządową.

Zaburzenia układu immunologicznego

Były opisywane przypadki wstrząsu anafilaktycznego, czasami zakończone zgonem.

Zaburzenia układu nerwowego

Podczas podawania docetakselu obserwowano rzadkie przypadki drgawek lub przemijającej utraty świadomości. Reakcje te występują niekiedy podczas infuzji dożylnej produktu leczniczego.

Zaburzenia oka

Opisywano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (błyski, mroczki), które zwykle występowały podczas infuzji produktu leczniczego i związane były z reakcjami nadwrażliwości. Działania te były przemijające i ustępowały po przerwaniu infuzji. Rzadko obserwowano przypadki łzawienia z zapaleniem spojówek lub bez zapalenia spojówek, spowodowane niedrożnością przewodu łzowego.

Zaburzenia ucha i błędnika

Zgłaszano rzadkie przypadki działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu.

Zaburzenia serca

Zgłaszano rzadkie przypadki zawału mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe

Zgłaszano rzadkie przypadki żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zgłaszano rzadkie przypadki ostrego zespołu zaburzeń oddychania, śródmiąższowego zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. U pacjentów otrzymujących jednocześnie radioterapię zgłaszano rzadkie przypadki popromiennego zapalenia płuc.

Zaburzenia żołądka i jelit

Zgłaszano rzadkie przypadki odwodnienia w następstwie zaburzeń żołądka i jelit, perforacji żołądka lub jelit, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego, zapalenia jelita grubego i zapalenia jelit w przebiegu neutropenii. Notowano rzadkie przypadki niedrożności jelit.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, niekiedy zakończonego zgonem, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko po podaniu docetakselu występowały: skórny toczeń rumieniowaty i wysypki pęcherzowe, takie jak rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie naskórka. W niektórych przypadkach na wystąpienie tych działań niepożądanych może mieć wpływ wiele różnych czynników. Po zastosowaniu docetakselu opisywano zmiany o typie sklerodermalnym, poprzedzane zwykle przez obrzęk limfatyczny.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko zgłaszano zjawisko nawrotu objawów popromiennych (ang. radiation recall phenomena). Zatrzymaniu płynów nie towarzyszyły ostre epizody skąpomoczu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko zgłaszano odwodnienie i obrzęk płuc.

Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i podawać go tylko pod kontrolą lekarza z kwalifikacjami do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6).

Zalecana dawka

W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi można zastosować (jeśli nie ma przeciwwskazań) premedykację składającą się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon, w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka objawów toksyczności hematologicznej można zapobiegawczo podać G-CSF.

W przypadku raka gruczołu krokowego, jeśli jednocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg na

12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4).

Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnej infuzji raz na trzy tygodnie.

Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i bez przerzutów zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m² pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m² pc., co 3 tygodnie przez 6 cykli

(schemat TAC), patrz także „Dostosowywanie dawki w trakcie leczenia”.

W leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami zalecana dawka docetakselu w monoterapii wynosi 100 mg/m² pc. W leczeniu pierwszej linii docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. podaje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m² pc.).

Zalecana dawka docetakselu w skojarzeniu z trastuzumabem wynosi 100 mg/m² pc. co trzy tygodnie, przy czym trastuzumab podawany jest co tydzień. W badaniach pilotażowych pierwszą infuzję docetakselu podawano następnego dnia po pierwszej dawce trastuzumabu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu infuzji trastuzumabu, jeśli podana uprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawkowanie i sposób podawania trastuzumabu znajdują się w jego Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Podczas leczenia skojarzonego z kapecytabiną zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. co trzy tygodnie, podawana jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, po czym następuje 1 tydzień przerwy. Obliczenie dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny.

Niedrobnokomórkowy rak płuc

U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania obejmuje docetaksel w dawce 75 mg/m² pc., a natychmiast po nim cisplatyn_ę w dawce 75 mg/m² pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii z zastosowaniem platyny, zalecana dawka docetakselu w monoterapii wynosi 75 mg/m² pc.

Rak gruczołu krokowego

Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. Jednocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).

Gruczolakorak żołądka

Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). Przez kolejnych 5 dni podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m² pc. w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji, przy czym pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu infuzji cisplatyny. Cykle leczenia powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację lekami przeciwwymiotnymi i muszą być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. W celu zmniejszenia ryzyka toksyczności hematologicznej należy zapobiegawczo podawać G-CSF (patrz także „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”).

Rak głowy i szyi

Pacjenci muszą otrzymywać premedykację lekami przeciwwymiotnymi i muszą być odpowiednio nawodnieni przed i po podaniu cisplatyny. W celu zmniejszenia ryzyka toksyczności hematologicznej można zapobiegawczo podawać G-CSF. Wszystkim pacjentom otrzymującym docetaksel w ramach bada_ń klinicznych TAX 323 i TAX 324 podawano zapobiegawczo antybiotyki.

Ÿ Chemioterapia indukcyjna poprzedzająca radioterapię (TAX 323)

Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) wynosi 75 mg/m² pc. w postaci 1-godzinnej infuzji, po której podaje się przez 1 godzinę cisplatyn_ę w dawce 75 mg/m² pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Przez następnych pięć dni podaje się w ciągłej infuzji 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m² pc. na dobę. Ten schemat stosuje się co 3 tygodnie przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.

Ÿ Chemioterapia indukcyjna poprzedzająca chemioradioterapię (TAX 324)

W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego płaskonabłonkowego raka głowy i szyi (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego i próba zachowania narządu) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w postaci 1-godzinnej infuzji w pierwszej dobie. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 100 mg/m² pc. w infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin, a potem 5-fluorouracyl w ciągłej infuzji, w dawce 1000 mg/m² pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat stosuje się co 3 tygodnie przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię.

Modyfikacje dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia

Ogólne

Docetaksel należy podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi co najmniej 1500 komórek/mm³.

U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka neutropeniczna z liczbą neutrofilów mniejszą niż 500 komórek/mm³ przez dłużej niż jeden tydzień, wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m² pc. do 75 mg/m² pc. i (lub) z 75 mg/m² pc. do 60 mg/m² pc. Jeśli mimo zmniejszenia dawki do 60 mg/m² pc. opisane objawy utrzymują się, leczenie należy przerwać.

Leczenie uzupełniające w raku piersi

Profilaktykę pierwotną z zastosowaniem G-CSF należy rozważyć u pacjentów, którzy otrzymują docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC), jako uzupełniające leczenie raka piersi.

U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie związane z neutropenią, dawkę docetakselu we wszystkich kolejnych cyklach leczenia należy zmniejszyć do 60 mg/m² pc. (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej stopnia 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m² pc.

W skojarzeniu z cisplatyną

U pacjentów, którzy otrzymywali początkową dawkę docetakselu 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła mniej niż 25 000 komórek/mm³ lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, lub u pacjentów z ciężką toksycznością niehematologiczną, dawkę docetakselu należy zmniejszyć w kolejnych cyklach do 65 mg/m² pc. Dostosowanie dawki cisplatyny znajduje się w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego.

W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną

Ÿ Modyfikacja dawki kapecytabiny - patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.

Ÿ U pacjentów, u których po raz pierwszy wystąpiła toksyczność 2. stopnia utrzymująca się w czasie następnego cyklu leczenia skojarzonego docetakselem z kapecytabiną, leczenie należy opóźnić do czasu powrotu toksyczności do stopnia 0-1 i wznowić je stosując pełną dawkę początkową. Ÿ U pacjentów, u których podczas któregokolwiek cyklu leczenia wystąpiła po raz drugi toksyczność 2. stopnia lub po raz pierwszy toksyczność 3. stopnia, leczenie należy opóźnić aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie wznowić leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m² pc.

Ÿ W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia toksyczności 4. stopnia, podawanie docetakselu należy przerwać.

Wskazówki dotyczące modyfikacji dawki trastuzumabu znajdują się w jego Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem

Jeśli mimo podawania G-CSF wystąpi gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 mg/m² pc. do 60 mg/m² pc. Gdyby wystąpiły kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 60 mg/m² pc. do 45 mg/m² pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 mg/m² pc. do 60 mg/m² pc. W następnych cyklach nie należy podawać pacjentom docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie powróci do wartości ponad 1500 komórek/mm³, a płytek do ponad 100 000 komórek/mm³. W razie utrzymywania się toksyczności hematologicznej, stosowanie docetakselu należy przerwać (patrz punkt 4.4.).

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

Objawy toksyczności	Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać leczenie.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu znajdują się w odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.

W pilotażowych badaniach klinicznych raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (SCCHN) pacjentom, u których wystąpiła neutropenia z powikłaniami (w tym przedłużona neutropenia, gorączka neutropeniczna lub zakażenie), zalecono zastosowanie we wszystkich kolejnych cyklach G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dniach 6.-15.).

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m² pc. w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) powyżej 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy ponad GGN i (lub) zwiększoną aktywnością AlAT i AspAT > 3,5 x GGN oraz zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6 x GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki, ale docetakselu nie należy podawać, chyba że jest to ściśle wskazane.

Z pilotażowego badania klinicznego, w którym pacjentom z gruczolakorakiem żołądka podawano docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem, wyłączono pacjentów z aktywnością AlAT i (lub) AspAT > 1,5 x GGN, aktywnością fosfatazy zasadowej > 2,5 x GGN i ze stężeniem bilirubiny przekraczającym GGN. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, chyba że jest to ściśle wskazane. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, otrzymujących docetaksel w skojarzeniu z chemioterapią w innych wskazaniach.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono jeszcze skuteczności i bezpieczeństwa stosowania docetakselu w leczeniu raka jamy nosowo-gardłowej u dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 18 lat.

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania docetakselu u dzieci i młodzieży w następujących wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, rak żołądka i rak głowy i szyi bez słabo zróżnicowanego raka jamy nosowo-gardłowej typu II i III.

Osoby w podeszłym wieku

Analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku.

U pacjentów w wieku 60 lat lub starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, początkową dawkę kapecytabiny należy zmniejszyć do 75% dawki zalecanej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny).

W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc, premedykacja składająca się z kortykosteroidów (jeśli nie są przeciwwskazane), tj. deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) podawany doustnie przez 3 dni począwszy od 1. dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.2).

Układ krwiotwórczy

Neutropenia jest najczęstszym działaniem niepożądanym docetakselu. Nadir liczby neutrofilów występował średnio (mediana) po 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale czas ten może być krótszy u pacjentów poddawanych uprzednio intensywnemu leczeniu. U wszystkich pacjentów otrzymujących docetaksel należy często kontrolować morfologię krwi. Kolejny cykl leczenia docetakselem należy zastosować, gdy liczba neutrofilów powróci do wartości co najmniej 1500 komórek/mm³ (patrz punkt 4.2).

W razie ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³ przez co najmniej siedem dni) podczas cyklu leczenia docetakselem zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia lub zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2).

Częstość gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią u pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (TCF) była mniejsza, jeśli otrzymywali oni zapobiegawczo G-CSF. Pacjenci leczeni docetakselem z cisplatyną i 5-fluorouracylem (ang. TCF) powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka powikłań neutropenii

(gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią).

Pacjentów otrzymujących schemat leczenia TCF należy ściśle monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Częstość gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią u pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC) była mniejsza, jeśli otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF. Pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF należy rozważyć u pacjentów otrzymujących TAC we wspomagającym leczeniu raka piersi w celu zmniejszenia ryzyka powikłań neutropenii (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjentów otrzymujących schemat leczenia TAC należy ściśle monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Reakcje nadwrażliwości

Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszej lub drugiej infuzji. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut od rozpoczęcia infuzji docetakselu, dlatego dostępne musi być odpowiednie wyposażenie umożliwiające leczenie niedociśnienia tętniczego i skurczu oskrzeli. Jeśli wystąpią reakcje nadwrażliwości z nieznacznymi objawami, tj. zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, przerwanie leczenia docetakselem nie jest konieczne. Jednak wystąpienie ciężkich objawów, takich

jak niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, uogólniona wysypka lub rumień, wymaga natychmiastowego przerwania podawania docetakselu i zastosowania odpowiedniego leczenia. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu.

Reakcje skórne

Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszew stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem. Notowano ciężkie objawy, takie jak wykwity skórne, po których następowało złuszczanie prowadzące do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2).

Zatrzymanie płynów

Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów, takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów otrzymujących docetaksel w monoterapii w dawce 100 mg/m² pc., u których aktywność aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) ponad 1,5-krotnie przekraczała górną granicę normy (GGN), a aktywność fosfatazy zasadowej była ponad 2,5-krotnie większa od wartości GGN, większe było ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak zakończone zgonem działania toksyczne, w tym posocznica, zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączka neutropeniczna, zakażenia, małopłytkowość, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i osłabienie. Dlatego u pacjentów ze zwiększonymi wynikami testów czynności wątroby (ang. liver function test, LFT), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., a parametry czynności wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia docetakselem oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej GGN i (lub) aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5 x GGN oraz aktywnością fosfatazy zasadowej > 6 x GGN nie zaleca się zmniejszenia dawki leku, ale docetakselu nie należy stosować, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Z udziału w pilotażowym badaniu klinicznym dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka wykluczono pacjentów, u których aktywność AlAT i (lub) AspAT była > 1,5 x GGN oraz aktywność fosfatazy zasadowej wynosiła

> 2,5 x GGN, a stężenie bilirubiny w surowicy było większe niż wartość GGN. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy stosować u nich docetakselu, chyba że jest to ściśle wskazane. Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Układ nerwowy

Wystąpienie objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).

Kardiotoksyczność

U pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu z trastuzumabem, zwłaszcza po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę), obserwowano niewydolność serca. Może ona mieć umiarkowany lub ciężki przebieg i wiązała się z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów kwalifikujących się do leczenia skojarzonego docetakselem z trastuzumabem należy poddać podstawowej ocenie kardiologicznej, a następnie kontrolować czynność serca w trakcie leczenia (np. co trzy miesiące) w celu wykrycia ewentualnie rozwijających się zaburzeń czynności serca. Więcej szczegółów znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego trastuzumabu.

Inne

Pacjenci (zarówno kobiety, jak i mężczyźni) muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi

Powikłana neutropenia

U pacjentów, u których wystąpiła powikłana neutropenia (przedłużająca się neutropenia, gorączka neutropeniczna lub zakażenie), należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Reakcje żołądkowo-jelitowe

Wczesnymi objawami toksycznego działania na żołądek i jelita mogą być: ból i tkliwość brzucha, gorączka, biegunka z neutropenią lub bez neutropenii. Dlatego należy je monitorować i szybko wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zastoinowa niewydolność serca

Podczas leczenia i w okresie obserwacji po leczeniu pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy zastoinowej niewydolności serca.

Białaczka

U pacjentów leczonych schematem docetaksel z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC) ryzyko opóźnionej mielodysplazji lub białaczki szpikowej wymaga wykonywania kontrolnych badań hematologicznych.

Pacjenci z liczbą węzłów zajętych 4+

W analizie przeprowadzonej w trakcie okresu obserwacji nie ustalono współczynnika korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+, leczonych schematem TAC (patrz punkt 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ilość danych dotyczących stosowania docetakselu w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku powyżej 70 lat jest ograniczona.

Spośród 333 pacjentów otrzymujących docetaksel co trzy tygodnie w ramach badania raka gruczołu krokowego, 209 pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat i 68 pacjentów miało ponad 75 lat. Podczas stosowania docetakselu co trzy tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością co najmniej 10% większą u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o co najmniej 10 % większą u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Spośród 300 pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu raka żołądka (221 pacjentów uczestniczących w badaniu III fazy i 79 pacjentów w badaniu II fazy), 74 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 4 pacjentów miało co najmniej 75 lat. Częstość ciężkich działań niepożądanych była większa u pacjentów w podeszłym wieku niż u osób młodszych. Częstość następujących działań niepożądanych (wszystkich stopni) była o co najmniej 10% większa

u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami: letarg, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia z zakażeniem. Pacjentów w podeszłym wieku leczonych z zastosowaniem schematu TCF należy ściśle monitorować.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera 75% obj. etanolu (alkoholu), tzn. 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Docetaxel Lek zawiera do 0,591 g (0,75 ml) alkoholu, co odpowiada ilości zawartej w 15 ml piwa lub 6 ml wina. Produkt leczniczy może być szkodliwy dla pacjentów z chorobą alkoholową.

Zawartość alkoholu należy brać pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, u dzieci i pacjentów z grup zwiększonego ryzyka, np. pacjentów z chorobą wątroby lub z padaczką. Ilość alkoholu zawartego w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych.

Alkohol zawarty w produkcie leczniczym może zaburzać u pacjenta zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc, premedykacja składająca się z kortykosteroidów (jeśli nie są przeciwwskazane), tj. deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) podawany doustnie przez 3 dni począwszy od 1. dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.2).

Układ krwiotwórczy

Neutropenia jest najczęstszym działaniem niepożądanym docetakselu. Nadir liczby neutrofilów występował średnio (mediana) po 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale czas ten może być krótszy u pacjentów poddawanych uprzednio intensywnemu leczeniu. U wszystkich pacjentów otrzymujących docetaksel należy często kontrolować morfologię krwi. Kolejny cykl leczenia docetakselem należy zastosować, gdy liczba neutrofilów powróci do wartości co najmniej 1500 komórek/mm³ (patrz punkt 4.2).

W razie ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³ przez co najmniej siedem dni) podczas cyklu leczenia docetakselem zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia lub zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2).

Częstość gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią u pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (TCF) była mniejsza, jeśli otrzymywali oni zapobiegawczo G-CSF. Pacjenci leczeni docetakselem z cisplatyną i 5-fluorouracylem (ang. TCF) powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka powikłań neutropenii

(gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią).

Pacjentów otrzymujących schemat leczenia TCF należy ściśle monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Częstość gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią u pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC) była mniejsza, jeśli otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF. Pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF należy rozważyć u pacjentów otrzymujących TAC we wspomagającym leczeniu raka piersi w celu zmniejszenia ryzyka powikłań neutropenii (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjentów otrzymujących schemat leczenia TAC należy ściśle monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Reakcje nadwrażliwości

Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszej lub drugiej infuzji. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut od rozpoczęcia infuzji docetakselu, dlatego dostępne musi być odpowiednie wyposażenie umożliwiające leczenie niedociśnienia tętniczego i skurczu oskrzeli. Jeśli wystąpią reakcje nadwrażliwości z nieznacznymi objawami, tj. zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, przerwanie leczenia docetakselem nie jest konieczne. Jednak wystąpienie ciężkich objawów, takich

jak niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, uogólniona wysypka lub rumień, wymaga natychmiastowego przerwania podawania docetakselu i zastosowania odpowiedniego leczenia. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu.

Reakcje skórne

Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszew stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem. Notowano ciężkie objawy, takie jak wykwity skórne, po których następowało złuszczanie prowadzące do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2).

Zatrzymanie płynów

Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów, takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów otrzymujących docetaksel w monoterapii w dawce 100 mg/m² pc., u których aktywność aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) ponad 1,5-krotnie przekraczała górną granicę normy (GGN), a aktywność fosfatazy zasadowej była ponad 2,5-krotnie większa od wartości GGN, większe było ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak zakończone zgonem działania toksyczne, w tym posocznica, zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączka neutropeniczna, zakażenia, małopłytkowość, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i osłabienie. Dlatego u pacjentów ze zwiększonymi wynikami testów czynności wątroby (ang. liver function test, LFT), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., a parametry czynności wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia docetakselem oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej GGN i (lub) aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5 x GGN oraz aktywnością fosfatazy zasadowej > 6 x GGN nie zaleca się zmniejszenia dawki leku, ale docetakselu nie należy stosować, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Z udziału w pilotażowym badaniu klinicznym dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka wykluczono pacjentów, u których aktywność AlAT i (lub) AspAT była > 1,5 x GGN oraz aktywność fosfatazy zasadowej wynosiła

> 2,5 x GGN, a stężenie bilirubiny w surowicy było większe niż wartość GGN. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy stosować u nich docetakselu, chyba że jest to ściśle wskazane. Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Układ nerwowy

Wystąpienie objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).

Kardiotoksyczność

U pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu z trastuzumabem, zwłaszcza po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę), obserwowano niewydolność serca. Może ona mieć umiarkowany lub ciężki przebieg i wiązała się z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów kwalifikujących się do leczenia skojarzonego docetakselem z trastuzumabem należy poddać podstawowej ocenie kardiologicznej, a następnie kontrolować czynność serca w trakcie leczenia (np. co trzy miesiące) w celu wykrycia ewentualnie rozwijających się zaburzeń czynności serca. Więcej szczegółów znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego trastuzumabu.

Inne

Pacjenci (zarówno kobiety, jak i mężczyźni) muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi

Powikłana neutropenia

U pacjentów, u których wystąpiła powikłana neutropenia (przedłużająca się neutropenia, gorączka neutropeniczna lub zakażenie), należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Reakcje żołądkowo-jelitowe

Wczesnymi objawami toksycznego działania na żołądek i jelita mogą być: ból i tkliwość brzucha, gorączka, biegunka z neutropenią lub bez neutropenii. Dlatego należy je monitorować i szybko wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zastoinowa niewydolność serca

Podczas leczenia i w okresie obserwacji po leczeniu pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy zastoinowej niewydolności serca.

Białaczka

U pacjentów leczonych schematem docetaksel z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC) ryzyko opóźnionej mielodysplazji lub białaczki szpikowej wymaga wykonywania kontrolnych badań hematologicznych.

Pacjenci z liczbą węzłów zajętych 4+

W analizie przeprowadzonej w trakcie okresu obserwacji nie ustalono współczynnika korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+, leczonych schematem TAC (patrz punkt 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ilość danych dotyczących stosowania docetakselu w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku powyżej 70 lat jest ograniczona.

Spośród 333 pacjentów otrzymujących docetaksel co trzy tygodnie w ramach badania raka gruczołu krokowego, 209 pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat i 68 pacjentów miało ponad 75 lat. Podczas stosowania docetakselu co trzy tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością co najmniej 10% większą u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o co najmniej 10 % większą u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Spośród 300 pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu raka żołądka (221 pacjentów uczestniczących w badaniu III fazy i 79 pacjentów w badaniu II fazy), 74 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 4 pacjentów miało co najmniej 75 lat. Częstość ciężkich działań niepożądanych była większa u pacjentów w podeszłym wieku niż u osób młodszych. Częstość następujących działań niepożądanych (wszystkich stopni) była o co najmniej 10% większa

u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami: letarg, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia z zakażeniem. Pacjentów w podeszłym wieku leczonych z zastosowaniem schematu TCF należy ściśle monitorować.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera 75% obj. etanolu (alkoholu), tzn. 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Docetaxel Lek zawiera do 0,591 g (0,75 ml) alkoholu, co odpowiada ilości zawartej w 15 ml piwa lub 6 ml wina. Produkt leczniczy może być szkodliwy dla pacjentów z chorobą alkoholową.

Zawartość alkoholu należy brać pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, u dzieci i pacjentów z grup zwiększonego ryzyka, np. pacjentów z chorobą wątroby lub z padaczką. Ilość alkoholu zawartego w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych.

Alkohol zawarty w produkcie leczniczym może zaburzać u pacjenta zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.