Mitrip tabletki | 10 mg | 28 tabl.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Mitrip, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 10 mg ramiprylu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Okrągła, biała lub prawie biała tabletka, z linią dzielącą po obu stronach z wytłoczonym oznaczeniem
„10" po jednej stronie linii podziału i oznaczeniem „RL" po drugiej stronie linii podziału.

Tabletkę można podzielić na połowy.

4. SZCZEGOLOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania:

• Leczenie nadciśnienia tętniczego.

• Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie liczby zachorowań i
zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:

-  jawną chorobą, miażdżycową układu sercowo-naczyniowego (choroba niedokrwienna
serca lub udar w wywiadzie albo choroba naczyń obwodowych) lub
-  cukrzycą, i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-
naczyniowego (patrz punkt 5.1).

• Leczenie choroby nerek:

- rozpoczynającej się nefropatii kłębuszkowej cukrzycowej, charakteryzującej się
mikroalbuminurią,

- jawnej nefropatii kłębuszkowej cukrzycowej, charakteryzującej się makroproteinurią u
pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-
naczyniowego (patrz punkt 5.1),
- jawnej nefropatii kłębuszkowej niecukrzycowej, charakteryzującej się białkomoczem
> 3 g/dobę (patrz punkt 5.1).

• Leczenie objawowej niewydolności serca.

• Prewencja wtórna po ostrym zawale serca: zmniejszenie śmiertelności w ostrej fazie zawału u
pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca - produkt należy włączyć do leczenia w
okresie > 48 godzin od wystąpienia ostrego zawału serca (od trzeciej doby po zawale).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania 

Podanie doustne.

Zalecane jest przyjmowanie ramiprylu codziennie o tej samej porze. Pokarm nie wpływa na
wchłanianie ramiprylu, z tego wzglądu tabletki można przyjmować przed, w trakcie lub po posiłku
(patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy należy połykać popijając płynem. Tabletek nie wolno żuć ani
rozgryzać.

W przypadku dawek niemożliwych do uzyskania za pomocą tej mocy, dostępne są inne moce
produktu leczniczego.

Dorośli

Pacjenci przyjmujący leki moczopędne

Po rozpoczęciu leczenia ramiprylem może wystąpić niedociśnienie; jest to bardziej prawdopodobne u
pacjentów przyjmujących równocześnie leki moczopędne. Dlatego też zaleca się zachowanie
ostrożności, ponieważ u pacjentów tych może występować zmniejszenie objętości płynu
wewnątrznaczyniowego i (lub) niedobór soli.

Przed rozpoczęciem leczenia ramiprylem, jeśli to możliwe, należy odstawić 2-3 dni wcześniej lek
moczopędny (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie odstawiono leku moczopędnego, leczenie
ramiprylem należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynność nerek oraz stężenie
potasu w surowicy. Kolejne dawki ramiprylu należy dostosować do docelowego ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Dawkę należy dostosować do profilu pacjenta (patrz punkt 4.4) i ciśnienia tętniczego.

Ramipryl może być stosowany osobno lub w skojarzeniu z innymi grupami leków
przeciw nadciśnieniowych.

Dawka początkowa

Leczenie ramiprylem należy rozpoczynać stopniowo od dawki początkowej wynoszącej 2,5 mg na
dobę.

Pacjenci z silnie podwyższoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron mogą odczuwać
nadmierne zmniejszenie ciśnienia krwi po przyjęciu pierwszej dawki produktu leczniczego. W tej
grupie pacjentów leczenie należy rozpocząć pod kontrolą medyczną od zalecanej dawki początkowej
1,25 mg (patrz punkt 4.4).

Zwiększanie dawki i dawka podtrzymująca

Dawkę można podwoić w odstępach 2-4 tygodniowych w celu stopniowego osiągnięcia docelowego
ciśnienia tętniczego; maksymalna dopuszczalna dawka ramiprylu wynosi 10 mg na dobę. Zazwyczaj
dawka jest podawana raz na dobę.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym
Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg ramiprylu raz na dobę.
Zwiększanie dawki i dawka podtrzymująca

W zależności od tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta, dawkę należy stopniowo zwiększać.
Zaleca się podwojenie dawki produktu leczniczego po jednym lub dwóch tygodniach leczenia,
następnie po dalszych dwóch lub trzech tygodniach dawkę należy zwiększyć do docelowej dawki
podtrzymującej wynoszącej 10 mg ramiprylu raz na dobę.

Patrz również powyżej: dawkowanie u pacjentów przyjmujących leki moczopędnie. 

Leczenie choroby nerek

Pacjenci z cukrzyca i mikroalbuminuria

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprylu raz na dobę.
Zwiększanie dawki i dawka podtrzymująca

W zależności od tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta, dawkę należy stopniowo zwiększać.
Zaleca się podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach, a następnie do 5 mg po
kolejnych dwóch tygodniach.

Pacjenci z cukrzyca i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka choroby sercowo-naczyniowej
Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg ramiprylu raz na dobę.
Zwiększanie dawki i dawka podtrzymująca

W zależności od tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta, dawkę należy stopniowo zwiększać.
Zaleca się podwojenie dawki do 5 mg raz na dobę po 1-2 tygodniach, a następnie do 10 mg po
kolejnych dwóch lub trzech tygodniach. Docelowa dawka dobowa to 10 mg.

Pacjenci z niecukrzycowa nefropatią charakteryzującą się makroproteinuria ≥ 3 g/dobę
Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprylu raz na dobę.
Zwiększanie dawki i dawka podtrzymująca

W zależności od tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta, dawkę należy stopniowo zwiększać.
Zaleca się podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach, a następnie do 5 mg po
kolejnych dwóch tygodniach.

Objawowa niewydolność serca
Dawka początkowa

U pacjentów ustabilizowanych, przyjmujących leki moczopędne, zalecana dawka początkowa wynosi
1,25 mg na dobę.

Zwiększenie dawki i dawka podtrzymująca

Ramipryl należy zwiększać podwajając dawkę co 1-2 tygodnie aż do maksymalnej dawki dobowej
równej 10 mg. Preferowane jest podawanie produktu leczniczego dwa razy na dobę.

Profilaktyka wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego i występowaniu niewydolności serca
Dawka początkowa

Po 48 godzinach od przebytego zawału mięśnia sercowego u pacjenta, który jest stabilny pod kątem
klinicznym i hemodynamicznym, dawka początkowa wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy dni.
Jeśli dawka początkowa 2,5 mg nie jest tolerowana przez pacjenta, należy podawać produkt leczniczy
w dawce 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa dni przed zwiększeniem dawki do 2,5 mg i 5 mg dwa
razy na dobę. Jeśli dawki nie można zwiększyć do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy przerwać
leczenie.

Patrz również powyżej: dawkowanie u pacjentów przyjmujących leki moczopędne.
Zwiększanie dawki i dawka podtrzymująca

Dawka dobowa jest stopniowo zwiększana poprzez podwojenie dawki w odstępach 1-3 dniowych aż
do docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej 5 mg dwa razy na dobę.

Jeśli to możliwe, należy podzielić dawkę podtrzymującą na dwie dawki na dobę.

Jeśli dawki nie można zwiększyć do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy przerwać leczenie nadal brak jest dostatecznych informacji dotyczących leczenia pacjentów z ciężką

klasa NYHA) bezpośrednio po zawale serca. W przypadku podjęcia decyzji o leczeniu tego rodzaju
pacjentów, zaleca się rozpocząć podawanie produktu leczniczego od dawki 1,25 mg jeden raz na dobę
i zachowanie szczególnej ostrożności przy zwiększaniu dawki.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę dobową należy ustalić w oparciu o klirens
kreatyniny (patrz punkt 5.2):

• jeśli klirens kreatyniny > 60 ml/min, nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej
(2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg;

• jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, nie ma konieczności dostosowywania dawki
początkowej (2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

• jeśli klirens kreatyniny wynosi 10-30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a
maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

• u pacjentów z nadciśnieniem poddawanych hemodializie, ramipryl jest w niewielkim stopniu
dializowany; dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a maksymalna dawka dobowa wynosi
5 mg; produkt leczniczy należy podawać kilka godzin po wykonaniu hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie ramiprylem należy rozpoczynać pod ścisłym
nadzorem medycznym, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawki początkowe powinny być mniejsze, a zwiększanie dawki powinno następować wolniej ze
względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie u
pacjentów w bardzo podeszłym wieku i słabowitych. Należy rozważyć zmniejszenie dawki
początkowej do 1,25 mg ramiprylu.

Dzieci i młodzież

Z uwagi na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności, ramipryl nie jest
zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu
leczniczego lub inny inhibitor ACE (enzym konwertujący angiotensynę) (patrz punkt 6.1).

• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub będący skutkiem
uprzedniej terapii inhibitorem ACE).

• Terapie oparte na krążeniu pozaustrojowym, w których krew narażona jest na kontakt z ujemnie
naładowanymi powierzchniami (patrz punkt 4.5).

• Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub jednostronne zwężenie w jedynej nerce.

• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

• Ramiprylu nie wolno stosować u pacjentów z niedociśnieniem tętniczym lub niestabilnych
hemodynamicznie.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Specjalne grupy pacjentów
Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE podczas ciąży. Jeżeli kontynuacja; leczenia
inhibitorami ACE nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne
leczenie nadciśnienia tętniczego o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży

przypadku stwierdzenia ciąży należy jak najszybciej przerwać stosowanie inhibitorów ACE, i, jeśli to
właściwe, rozpocząć alternatywną terapię (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Pacjenci szczególnie narażeni na wystąpienie niedociśnienia

Pacjenci ze znacznie podwyższoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron
U pacjentów ze znacznie podwyższoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron
występuje ryzyko nagłego i znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności
nerek w następstwie zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny. Dotyczy to szczególnie
sytuacji kiedy inhibitor ACE albo jednocześnie stosowany lek moczopędny jest podawany po raz
pierwszy lub po raz pierwszy w podwyższonej dawce.

Zwiększonej aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron należy się spodziewać u
następujących pacjentów (należy im zapewnić opiekę medyczną w tym kontrolę ciśnienia tętniczego
krwi):

• pacjenci z ciężkim nadciśnieniem tętniczym,

• pacjenci ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca,

• pacjenci z hemodynamicznie istotnym zwężeniem drogi napływu i odpływu krwi z lewej
komory serca (np. stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej),

• pacjenci z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką

• pacjenci z istniejącym niedoborem płynów lub soli, lub pacjenci, u których stan taki może się
rozwinąć (w tym pacjenci przyjmujący leki moczopędne),

• pacjenci z marskością wątroby i (lub) puchliną brzuszną,

• pacjenci poddawani rozległym zabiegom chirurgicznym lub w czasie znieczulenia środkami o
działaniu hipotensyjnym.

Z zasady przed rozpoczęciem leczenia ramiprylem zaleca się skorygowanie odwodnienia,
hipowolemii lub niedoboru soli (jednak, u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie
rozważyć korzyści podawania płynów w stosunku do ryzyka przewodnienia).

Przemijająca lub utrzymująca się niewydolność serca po przebytym zawale mięśnia sercowego
Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem serca lub mózgu iv przypadku ostrego niedociśnienia

Leczenie należy rozpocząć pod szczególnym nadzorem medycznym.

Pacjenci w podeszłym wieku
Patrz punkt 4.2.

Zabiegi chirurgiczne

Jeśli to możliwe, zaleca się przerwanie leczenia inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, jeden dzień
przed planowanym zabiegiem chirurgicznym.

Kontrola czynności nerek

Czynność nerek należy kontrolować przed rozpoczęciem i w trakcie terapii, a dawkę produktu
leczniczego dostosowywać, szczególnie w początkowych tygodniach leczenia. Wyjątkowo dokładna
kontrola jest wymagana w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Istnieje ryzyko pogorszenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością
serca lub po transplantacji nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, zgłaszano przypadki obrzęku
naczynioruchowego (patrz punkt 4.8).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy odstawić ramipryl

Należy natychmiast podjąć leczenie doraźne. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją przez co
najmniej 12 do 24 godzin i zostać wypisany ze szpitala po całkowitym ustąpieniu objawów.

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano występowanie obrzęku
naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). Objawy u tych pacjentów obejmowały ból brzucha (z lub
bez nudności lub wymiotów).

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i ciężkość reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidalnych na jad owadów i inne
alergeny wzrasta przy stosowaniu inhibitorów ACH. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe
wstrzymanie leczenia ramiprylem.

Hiperkaliemia

W czasie leczenia inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, u części pacjentów obserwowano
zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Do grupy ryzyka wystąpienia hiperkaliemii w czasie terapii
inhibitorami ACE zalicza się chorych z niewydolnością nerek, pacjentów w podeszłym wieku
(> 70 lat), chorych z niekontrolowaną cukrzycą i pacjentów zażywających substytuty soli zawierające
potas, leki moczopędne oszczędzające potas lub inne leki mogące zwiększać stężenie potasu w
surowicy, jak również pacjentów odwodnionych, z ostrą dekompensacją serca lub kwasicą
metaboliczną. Jeśli skojarzone stosowanie powyższych substancji razem z inhibitorami ACE jest
konieczne, zaleca się wówczas stalą kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Neutropenia lub agranulocytoza

Podczas leczenia inhibitorami ACE rzadko obserwowano neutropenię/agranulocytozę, jak również
małopłytkowość i niedokrwistość. Zgłaszano przypadki zahamowania czynności szpiku kostnego.
Zaleca się kontrolowanie liczby leukocytów w celu umożliwienia wykrycia możliwej leukopenii.
Częstsza kontrola zalecana jest w początkowej fazie leczenia oraz w przypadku pacjentów z
zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenową chorobą naczyń (np. toczeń
rumieniowaty lub twardzina skóry), oraz wszystkich leczonych innymi preparatami, które mogą
powodować zmiany w obrazie krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice rasowe

Inhibitory ACE częściej powodują występowanie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy
czarnej niż u pacjentów innych ras.

Podobnie do innych inhibitorów konwertazy angiotensyny, ramipryl może być mniej skuteczny w
zmniejszaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras, co jest
prawdopodobnie spowodowane częstszym występowaniem małej aktywności reniny w populacji
chorych z nadciśnieniem tętniczym rasy czarnej.

Kasze1

W trakcie stosowania inhibitorów ACE u pacjentów opisywano występowanie charakterystycznego
suchego i uporczywego kaszlu, ustępującego po przerwaniu leczenia. Kaszel wywołany terapią
inhibitorami ACE należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej kaszlu.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Połączenia przeciwwskazane

Terapie oparte na krążeniu pozaustrojowym, prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi
powierzchniami, takie jak dializa lub hemofiltracja z zastosowaniem błon wysokoprzepływowych (np.
błon z poliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu ze
względu na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt
4.3). Jeśli tego typu leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego
rodzaju lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania

Sole potasu, heparyna, leki moczopędne oszczędzające potas i inne preparaty zwiększające stężenie
potasu w surowicy (w tym antagoniści angiotensyny II. trimetoprym. takrolimus, cyklosporyna)
Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, konieczna jest ścisła kontrola stężenia potasu w
surowicy.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne) oraz inne, które mogą mieć działanie hipotensyjne
(np. nitraty. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. środki znieczulające, nadmierne spożycie
alkoholu, baklofen. alfuzosyna. doksazosyna, prazosyna. tamsulosyna. terazosyna)
Należy się spodziewać nasilenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia (patrz punkt 4.2 - leki
moczopędne).

Sympatykomimetyki o działaniu wazopresyjnym oraz inne substancje (np. izoproterenol. dobutamina.
dopamina. epinefryna). które mogą osłabić działanie hipotensyjne ramiprylu.
Zalecana jest kontrola ciśnienia tętniczego.

Allopurynol. leki immunosupresyjne. kortykosteroidy. prokainamid. cytostatyki i inne leki mogące
wpływać na morfologie krwi.

Zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).
Sole litu

Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może prowadzić do nasilenia jego toksycznego
działania. Dlatego też należy kontrolować stężenie litu w surowicy.

Leki przeciwcukrzycowe. w tym insulina

Możliwość wystąpienia reakcji hipoglikemicznych. Zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy

Stosowanie NPLZ może zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu. Ponadto,

jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może

powodować większe ryzyko zaburzenia czynności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w

surowicy.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciąża

Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4).
Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt
4.3 oraz 4.4).

Epidemiologiczne dane dotyczące ryzyka działania teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE
podczas pierwszego trymestru ciąży nie doprowadziły do jednoznacznego wniosku; mimo to, nie
można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Jeżeli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie
jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie nadciśnienia
tętniczego o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. W przypadku stwierdzenia
ciąży należy jak najszybciej przerwać stosowanie inhibitorów ACE i jeśli jest to właściwe, rozpocząć
alternatywną terapię.

Stwierdzono, że narażenie na inhibitory ACE podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powoduje
uszkodzenie płodu (zaburzenia czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i działa
toksycznie na noworodki (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).W
przypadku narażenia na działanie inhibitorów ACE od drugiego trymestru ciąży, wskazana jest
ultrasonograficzna ocena czynności nerek oraz czaszki. Niemowlęta, których matki stosowały
inhibitory ACE, powinny być starannie obserwowane pod kątem wystąpienia niedociśnienia ,(patrz punkty 4.3 i 4.4)

Karmienie piersią

Ze względu na brak wystarczających danych na temat stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią
(patrz punkt 5.2) nie zaleca się stosowania ramiprylu u kobiet karmiących piersią. Należy zastosować
inne leki o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie laktacji, zwłaszcza w przypadku
karmienia noworodka lub dziecka urodzonego przedwcześnie.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu

Niektóre działania niepożądane (np. objawy zmniejszonego ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty
głowy) mogą obniżać zdolność koncentracji i reagowania, a tym samym, stanowią ryzyko w
sytuacjach gdzie zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi
maszyn).

Ma to miejsce w szczególności w początkowej fazie leczenia lub podczas zmiany dotychczas
stosowanych leków na ramipryl. Po przyjęciu pierwszej dawki lub po kolejnych zwiększeniach dawki
nie zaleca się prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych przez kilkanaście
godzin.

4.8 Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje wywołane
niedociśnieniem. Poważne działania niepożądane uwzględniają: obrzęk naczynioruchowy,
hiperkaliemię, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ostre reakcje skórne i
neutropenię/agranulocytozę.

Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób:

Bardzo często ≥1/10

Często ≥1/100 do < 1/10

Niezbyt często ≥1/1 000 do < 1/100)

Rzadko ≥1/10 000 do < 1/1 000

Bardzo rzadko < 1/10 000

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione
zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie inhibitorów ACE może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych

(ze znacznym niedociśnieniem i wstrząsem), bradykardię, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz niewydolność nerek. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą a leczenie powinno być zarówno objawowe jak i wspomagające. Zalecane postępowanie w przypadku przedawkowania

obejmuje zastosowanie środków służących eliminacji ramiprylu (płukanie żołądka, podanie środków
adsorbujących) oraz czynności zmierzających do odbudowania stabilności hemodynamicznej, takich
jak podanie agonistów receptorów aradrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu).
Ramiprylat - aktywny metabolit ramiprylu - jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia poprzez
hemodializą.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory konwertazy angiotensyny, proste.
Kod ATC: C09A A05

Mechanizm działania

Ramiprylat - aktywny metabolit proleku ramiprylu - jest inhibitorem enzymu karboksypeptydazy
dipeptydylowej I (synonimy: enzym konwertujący angiotensynę; kininaza II), enzymu, który w
osoczu i tkankach katalizuje przemianę angiotensyny I w angiotensynę II - czynną substancję
powodującą zwężenie naczyń. Ramiprylat posiada również zdolność hamowania rozpadu bradykininy
- substancji powodującej rozszerzenie naczyń krwionośnych. Zmniejszone wytwarzanie angiotensyny
II i zahamowanie rozpadu bradykininy prowadzą do rozszerzenia naczyń obwodowych.

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat zmniejsza
wydzielanie aldosteronu. Średnia odpowiedź na leczenie inhibitorami ACE była niższa u pacjentów
rasy czarnej (pochodzenia afrokaraibskiego) z nadciśnieniem (zazwyczaj pacjentów z małą
aktywnością reniny) niż u pacjentów innych ras.

Działanie farmakodynamiczne
Właściwości przeciwnadciśnieniowe

Podanie ramiprylu powoduje znaczne zmniejszenie oporu obwodowego naczyń tętniczych. Na ogół,
nie ma większych zmian w szybkości przepływu nerkowego osocza i przesączaniu kłębkowym. U
pacjentów z nadciśnieniem, ramipryl zmniejsza ciśnienie tętnicze, zarówno w pozycji poziomej jak i
pionowej, bez kompensacyjnego zwiększenia częstotliwości rytmu serca.

Maksymalne zmniejszenie ciśnienia tętniczego w wyniku stałego leczenia ramiprylem osiąga się
zazwyczaj po 3-4 tygodniach. Wykazano, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się po
długotrwałym leczeniu trwającym 2 lata.

Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje gwałtownego i nadmiernego zwiększenia ciśnienia
tętniczego.

Niewydolność serca

Ramipryl okazał się skuteczny w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca II-IV klasy NYHA, poza
tradycyjną terapią lekami moczopędnymi i opcjonalnymi glikozydami nasercowymi. Produkt
leczniczy miał korzystne działanie na hemodynamikę serca (zmniejszenie ciśnienia napełniania
prawej i lewej komory serca, zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego naczyń tętniczych,
zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawa wskaźnika sercowego). Zmniejszał również
aktywację neuroendokrynną.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym/nefropatii

W prewencyjnym badaniu kontrolowanym placebo (badanie HOPE), ramipryl podawano dodatkowo
do leków rutynowo stosowanych w leczeniu u ponad 9 200 pacjentów. Badanie objęło pacjentów ze
zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej w następstwie miażdżycowej
choroby sercowo-naczyniowej (przebyta choroba wieńcowa, udar lub choroba
lub cukrzyca, ze współistniejącym dodatkowo przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka

(udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego,
małe stężenie frakcji HDL cholesterolu, palenie tytoniu).

Badanie wykazało, że ramipryl statystycznie znacząco zmniejsza częstość zawału mięśnia sercowego,
udaru, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, osobno lub łącznie (złożone pierwszorzędowe
punkty końcowe).

Badanie HOPE: podstawowe wyniki

Badanie MICRO-HOPE, podlegające badaniu HOPE, oceniało wpływ dodania ramiprylu 10 mg do
bieżącego schematu leczenia w porównaniu z placebo u 3 577 pacjentów w wieku co najmniej >
55 lat (bez górnej granicy wieku), z których większość miała cukrzycę typu 2 (i przynajmniej jeden
dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego), bez nadciśnienia tętniczego lub z nadciśnieniem
tętniczym.

Analiza wykazała, że u 117 (6,5 %) uczestników badania przyjmujących ramipryl i 149 (8,4 %)
pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada RRR (redukcja
względnego ryzyka) 24 % przy 95 % CI- przedział ufności [3^10], p = 0.027.

Celem badania REIN - wieloośrodkowego badania z randomizacją, przeprowadzone metodą
podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo była ocena wpływu leczenia ramiprylem na
zwolnienie tempa utraty przesączania kłębuszkowego (GFR) u 352 pacjentów z lub bez nadciśnienia
(w wieku od 18 do70 lat) ze stwierdzonym niewielkim (tzn. średnia dobowa utrata białka z moczem
> 1 i < 3 g/24 h) lub znacznym białkomoczem (≥ 3 g/24 h) w następstwie przewlekłej niecukrzycowej
nefropatii. Następnie dokonano stratyfikacji chorych z obu grup.

Główna analiza pacjentów z najcięższym białkomoczem (warstwa przedwcześnie przerwana ze
względu na korzyści osiągane w grupie ramiprylu) wykazała, że średnie

na miesiąc było niższe w grupie przyjmującej ramipryl niż w grupie placebo; -0,54 (0,66) w
porównaniu z -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p=0,038. Zatem różnica między grupami wynosiła 0,34
[0,03-0,65] na miesiąc, i około 4 ml/min/rok; 23,1 % pacjentów w grupie ramiprylu osiągnęła złożony
drugorzędowy punkt końcowy podwojenia wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i (lub)
schyłkowej choroby nerek (ESRD) (konieczność dializy lub transplantacji nerek) w porównaniu z
45,5% w grupie placebo (p=0,02).

Profilaktyka wtórna po przebytym ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE obejmowało ponad 2000 pacjentów z przejściowymi/utrzymującymi się objawami
klinicznymi niewydolności serca po przebytym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem
zostało rozpoczęte 3 do 10 dni po zawale mięśnia sercowego. Badanie wykazało, że po okresie
kontrolnym trwającym średnio 15 miesięcy, śmiertelność wśród pacjentów leczonych ramiprylem
wynosiła 16,9% a w grupie placebo - 22,6%. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie śmiertelności
rzędu 5,7% i względne zmniejszenie ryzyka równe 27% (95% przedział ufności [11-40%]).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka i metabolizm

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl wchłania się szybko z układu żołądkowo-jelitowego, osiągając
maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Na podstawie badań z użyciem metabolitów
wykrywanych w moczu, stopień absorpcji wynosi co najmniej 56%. Spożycie pokarmu nie ma
znaczącego wpływu na wchłanianie ramiprylu. Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylatu po
podaniu doustnym dawki 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.

Ramiprylat - jedyny aktywny metabolit ramiprylu - osiąga maksymalne stężenie w osoczu 2-4 godziny
po przyjęciu ramiprylu. Po podaniu ramiprylu raz na dobę w zwykle stosowanych dawkach, stężenie
ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym ustala się mniej więcej w czwartym dniu leczenia.

Dystrybucja

Stopień wiązania z białkami wynosi około 73% dla ramiprylu i około 56% dla ramiprylatu.
Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu i estru diketopiperazyny ramiprylu,
kwasu diketopiperazyny oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Wydalanie

Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wielofazowo. Przy bardzo niskich stężeniach w osoczu
obserwowana jest przedłużona faza końcowa wydalania, która jest spowodowana silnym i nasyconym
wiązaniem ramiprylatu z ACE i powolnym odłączeniem się od enzymu.

Wartość okresu półtrwania ramiprylatu obliczona po wielokrotnym podaniu dawki 5-10 mg ramiprylu
raz na dobę wynosi 13-17 godzin i jest dłuższa dla niższych dawek 1,25-2,5 mg, co wskazuje na
zdolność do wysycania się wiązania enzymu z ramiprylatem.

Jedna, pojedyncza dawka doustna ramiprylu (10 mg) wytworzyła niewykrywalne stężenie ramiprylu i
jego metabolitu w mleku matki. Wpływ leku po wielokrotnym podaniu dawki nie jest znany.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone, i
klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie
stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością
nerek. 

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przekształcenie ramiprylu do ramiprylatu jest
opóźnione ze względu na zmniejszoną aktywność esteraz. Jest to przyczyną zwiększenia stężenia
ramiprylu w osoczu. Jednakże szczytowe stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie odbiegają od
poziomów obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Doustne podawanie ramiprylu nie miało ostrego wpływu toksycznego na psy i gryzonie.

Badania polegające na długotrwałym podawaniu ramiprylu doustnie zostały przeprowadzone na
szczurach, psach i małpach.

Zmiany w stężeniu elektrolitów w osoczu i zmiany w obrazie krwi wystąpiły u wszystkich trzech
gatunków.

Farmakodynamiczne działanie ramiprylu było widoczne w znaczącym powiększeniu się aparatu
przykłębuszkowego u psa i małpy po podaniu dawki 250 mg/kg/dobę. Szczury, psy i małpy tolerowały
dawki dobowe równe, odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg/dobę bez żadnych działań niepożądanych.

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach, królikach i
małpach nie wykazały działania teratogennego.

Zarówno u samców, jak i u samic szczura nie stwierdzono zaburzeń płodności.

Podawanie ramiprylu samicom szczura w okresie ciąży i laktacji w dawkach 50 mg/kg mc/dobę i
większych spowodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u
potomstwa.

Szeroko zakrojone badania mutagenności przeprowadzone przy użyciu kilku systemów badawczych
nie wykazały mutagennego lub genotoksycznego działania ramiprylu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna
Sodu stearylofumaran
Magnezu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

18 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu
ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium.

Wielkość opakowania: 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 200 i 500 tabletek. Opakowania szpitalne: 50, 300
(10x30) i 500 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Brak szczególnych wymagań

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny
z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
ul. Emilii Plater 53
00-113 Warszawa
Polska

8. NUMER (-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO