
Sprawdzamy dostępność
leków w 10 989 aptekach
Sprawdzamy dostępność
leków w 10 989 aptekach
Worykonazol , lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli o szerokim spektrum działania, jest wskazany do stosowania u osób dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w poniższych wskazaniach:
-leczenie inwazyjnej aspergilozy
-leczenie kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii
-leczenie ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych grzybami z rodzaju Candida (w tym C. krusei )
-leczenia ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez szczepy Scedosporium spp . i Fusarium spp .
Produkt leczniczy Voriconazole Actavis należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami.
Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych ( HSCT , ang. hematopoietic stem cell transplantation ).
Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu .
Po rozpuszczeniu proszku każdy ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu . Przygotowany roztwór przed podaniem wymaga dalszego rozcieńczenia.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu :
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy uznaje się za ,,wolny od sodu’’.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne stosowanie z substratami enzymu CYP3A4, terfenadyną, astemizolem , cyzaprydem , pimozydem lub chinidyną, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną i fenobarbitalem, ponieważ może to znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie standardowych dawek worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz w tych dawkach powoduje istotne zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu u osób zdrowych. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o mniejszych dawkach przedstawiono w punkcie 4.4).
Jednoczesne stosowanie z rytonawirem w dużych dawkach (400 mg dwa razy na dobę i większych), ponieważ rytonawir w tych dawkach znacząco zmniejsza stężenia worykonazolu w osoczu u osób zdrowych (patrz punkt 4.5; informacje o mniejszych dawkach przedstawiono w punkcie 4.4).
Jednoczesne stosowanie z alkaloidami sporyszu (ergotaminą, dihydroergotaminą), będącymi substratami enzymu CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z syrolimusem , ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych pacjentów opiera się na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących zastosowania zapobiegawczego. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią lub aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników.
Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, niewydolność oddechowa i ból brzucha.
Działania niepożądane miały zasadniczo nasilenie od lekkiego do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic podczas analizy danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w zależności od wieku, rasy i płci.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Ponieważ większość badań była prowadzona metodą otwartej próby, w poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane występujące z dowolnej przyczyny u 1873 dorosłych w połączonych badaniach działania leczniczego (1603) i badaniach dotyczących zastosowania profilaktycznego (270), grupując je według klasyfikacji układów i narządów.
Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie z malejącym nasileniem.
Klasyfikacja układów i narządów |
Bardzo często ( ≥ 1/10) |
Często ≥ 1/100 do < 1/10 |
Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100 |
Rzadko ≥ 1/10000 do < 1/1000 |
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) |
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze |
Zapalenie zatok |
Rzekomobłoniast e zapalenie okrężnicy |
|||
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) |
Rak kolczystokomórkow y skóry* |
||||
Zaburzenia krwi i układu chłonnego |
Agranulocytoza 1 , pancytopenia , małopłytkowość 2 , leukopenia, niedokrwistość |
Niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia , eozynofilia |
|||
Zaburzenia układu immunologiczneg o |
Nadwrażliwość |
||||
Zaburzenia endokrynologiczn e |
Niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy |
||||
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania |
Hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia |
||||
Zaburzenia psychiczne |
Depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, |
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem .
Obrzęk obwodowy
Rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe
Reakcja rzekomoanafilaktyczn a
Nadczynność tarczycy
uczucie splątania |
||||||
Zaburzenia układu nerwowego |
Ból głowy |
Drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe 3 , parestezje, senność, zawroty głowy |
Obrzęk mózgu, encefalopatia 4 , zaburzenia pozapiramidowe 5 , neuropatia obwodowa, ataksja, hipoestezja , zaburzenia smaku |
Encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrégo, oczopląs |
||
Zaburzenia oka |
Upośledzenie widzenia 6 |
Krwotok do siatkówki |
Zaburzenia dotyczące nerwu wzrokowego 7 , obrzęk tarczy nerwu wzrokowego 8 , napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek, podwójne widzenie, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek |
Zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki |
||
Zaburzenia ucha i błędnika |
Niedosłuch, zawroty głowy, szumy uszne |
|||||
Zaburzenia serca |
Nadkomorowe zaburzenia rytmu, tachykardia, bradykardia |
Migotanie komór, ekstrasystolia komorowa, częstoskurcz komorowy, wydłużenie odstępu QT w EKG, częstoskurcz nadkomorowy |
Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes , całkowity blok przedsionkowokomorowy , blok odnogi pęczka Hisa , rytm węzłowy |
|||
Zaburzenia naczyniowe |
Niedociśnienie, zapalenie żył |
Zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń chłonnych |
||||
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia |
Niewydolność oddechowa 9 |
Zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc |
||||
Zaburzenia żołądka i jelit |
Biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności |
Zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł |
Zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, obrzęk języka, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka, zapalenie języka |
|||
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych |
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby |
Żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna , zapalenie wątroby 10 |
Niewydolność wątroby, hepatomegalia , zapalenie pęcherzyka żółciowego, |
|||
kamica żółciowa |
||||||
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
Wysypka |
Złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamistogrudkowa , świąd, rumień |
Zespół StevensaJohnsona , objawy fototoksyczności , plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, wyprysk |
Toksyczna rozpływna martwica naskórka, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria , rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa |
Toczeń rumieniowaty skórny*, piegi*, plamy barwnikowe soczewicowate* |
|
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej |
Ból pleców |
Zapalenie stawów |
Zapalenie okostnej* |
|||
Zaburzenia nerek i dróg moczowych |
Ostra niewydolność nerek, krwiomocz |
Martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek |
||||
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
Gorączka |
Ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy 11 , astenia, dreszcze |
Reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne |
|||
Badania diagnostyczne |
Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi |
Podwyższone stężenie mocznika we krwi, podwyższone stężenie cholesterolu we krwi |
* Zdarzenia niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
1 W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia.
2 W tym immunologiczna plamica małopłytkowa.
3 W tym sztywność karku i tężyczka.
4 W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna oraz encefalopatia metaboliczna.
5 W tym akatyzja i parkinsonizm.
6 Patrz „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8.
7 Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano długotrwałe zapalenie nerwu wzrokowego. Patrz punkt 4.4.
8 Patrz punkt 4.4. 9 W tym dusznoś oraz duszność wysiłkowa.
10 W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby oraz hepatotoksyczność.
11 W tym obrzęk okołooczodołowy , obrzęk warg i obrzęk ust.
Opis wybranych działań niepożądanych
Upośledzenie widzenia
W badaniach klinicznych bardzo często obserwowano Upośledzenie widzenia (w tym niewyraźne widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsję, daltonizm, widzenie na niebiesko, zaburzenia dotyczące oczu, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła, ślepotę nocną, oscylopsję, fotopsję, mroczek iskrzący, pogorszenie ostrości widzenia, jaskrawe widzenie, zaburzenia pola widzenia, męty w ciele szklistym oraz widzenie na żółto) podczas leczenia worykonazolem . Upośledzenie widzenia jest przemijające i całkowicie odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie długoterminowego wpływu na wzrok.
Stwierdzono tendencję do zmniejszania nasilenia po podaniu wielokrotnych dawek worykonazolu .
Upośledzenie widzenia zasadniczo miało lekkie nasilenie, rzadko prowadziło do przerwania leczenia i nie wiązało się z żadnymi długotrwałymi następstwami. Występowanie upośledzenia widzenia może wiązać się z większymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
Mechanizm działania nie jest znany, chociaż miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). W badaniu ERG dokonuje się pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany w badaniu ERG nie pogłębiały się podczas trwającego 29 dni leczenia worykonazolem i w pełni ustępowały po odstawieniu leku.
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano długotrwałe działania niepożądane dotyczące wzroku (patrz punkt 4.4).
Reakcje skórne
W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem występowały bardzo często, jednak z reguły dotyczyły pacjentów z ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie kilka innych produktów leczniczych. Wysypka w większości przypadków była lekka lub umiarkowana. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Actavis obserwowano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko).
Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go uważnie obserwować i przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Actavis , jeśli zmiany nasilają się. Obserwowano reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy barwnikowe soczewicowate oraz rogowacenie słoneczne, szczególnie podczas leczenia długotrwałego (patrz punkt 4.4).
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Actavis przez dłuższy czas obserwowano przypadki wystąpienia raka kolczystokomórkowego skóry. Mechanizm rozwoju tej choroby nie został ustalony (patrz punkt 4.4).
Badania czynności wątroby
Całkowita częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz > 3 x GGN (niekoniecznie stanowiącej zdarzenie niepożądane) w programie badań klinicznych worykonazolu , łącznie w badaniach dotyczących zastosowań terapeutycznych oraz profilaktycznych, wynosiła 18% (319/1768) u osób dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży otrzymujących worykonazol .
Nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby mogą być związane z większymi stężeniami w osoczu i (lub) większymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby wracała do wartości prawidłowych w trakcie leczenia, w części przypadków bez konieczności modyfikacji dawki leku, w innych natomiast po zmniejszeniu dawki aż do odstawienia leku włącznie.
Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową wiązało się z występowaniem ciężkiej hepatotoksyczności . Obejmowała ona przypadki żółtaczki i zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.4).
Reakcje związane z infuzją dożylną
U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego , takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu infuzji (patrz punkt 4.4).
Zapobieganie zakażeniom
W wieloośrodkowym badaniu porównawczym prowadzonym metodą otwartej próby, porównującym stosowanie worykonazolu i itrakonazolu w ramach profilaktyki pierwotnej u osób dorosłych i młodzieży poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych, bez uprzedniego potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego, częstość trwałego przerwania leczenia worykonazolem z powodu działań niepożądanych wyniosła 39,3%
w porównaniu z częstością na poziomie 39,6% w grupie otrzymującej itrakonazol . Wynikające z leczenia działania niepożądane dotyczące wątroby skutkowały trwałym przerwaniem podawania leku badanego u 50 uczestników (21,4%) leczonych worykonazolem i u 18 uczestników (7,1%) otrzymujących itrakonazol .
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu przebadano w grupie 288 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat (169) i w wieku od 12 do < 18 lat (119), otrzymujących worykonazol w ramach badań dotyczących zastosowań profilaktycznych (183) oraz zastosowań terapeutycznych (105) w badaniach klinicznych. Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu badano również w grupie kolejnych 158 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat w ramach programów związanych z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu (ang. compassionate use ). Ogółem profil bezpieczeństwa worykonazolu u dzieci był zbliżony do obserwowanego u dorosłych. Jednak w populacji dzieci i młodzieży obserwowano trend w kierunku wyższej częstości występowania zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, zgłaszanej jako zdarzenie niepożądane w badaniach klinicznych w porównaniu z pacjentami dorosłymi (14,2% przypadków zwiększenia aktywności transaminaz u dzieci i młodzieży w porównaniu z 5,3% u pacjentów dorosłych). Dane uzyskane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu świadczą o tym, że w populacji dzieci i młodzieży reakcje skórne (zwłaszcza rumień) mogą występować częściej niż u dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu, odnotowano następujące działania niepożądane (w przypadku których nie można wykluczyć związku z leczeniem worykonazolem ): reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypka (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki zapalenia trzustki u dzieci i młodzieży.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, email : ndl @urpl.gov.pl . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem oraz w jego trakcie należy monitorować i, w razie konieczności, korygować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia oraz hipokalcemia (patrz punkt 4.4)
Zaleca się podawanie produktu leczniczego Voriconazole Actavis z szybkością nie większą niż 3 mg/kg mc . na godzinę w ciągu od 1 do 3 godzin.
Mogą być dostępne inne dawki i postaci farmaceutyczne worykonazolu .
Leczenie
Dorośli
Leczenie należy rozpocząć od podania dożylnie lub doustnie dawki nasycającej produktu leczniczego Voriconazole Actavis w określonym schemacie dawkowania, w celu uzyskania w 1. dniu stężeń w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. W związku z dużą dostępnością biologiczną po podaniu doustnym (96%; patrz punkt 5.2) można zmienić drogę podawania z dożylnej na doustną, jeśli jest to uzasadnione ze względów klinicznych.
Szczegółowe informacje na temat zaleceń dotyczących dawkowania przedstawiono w poniższej tabeli.
Podanie dożylne |
Podanie doustne |
||
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej * |
Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg * |
||
Schemat podawania dawki nasycającej (w ciągu pierwszych 24 godzin) |
6 mg/kg mc . co 12 godzin |
400 mg co 12 godzin |
200 mg co 12 godzin |
Dawka podtrzymująca |
4 mg/kg mc . dwa razy na dobę |
200 mg dwa razy na dobę |
100 mg dwa razy na dobę |
(po pierwszych 24 godzinach)
* Dotyczy to również pacjentów w wieku 15 lat i starszych.
Czas trwania leczenia
Czas trwania leczenia powinien być możliwie jak najkrótszy i zależy od klinicznej i mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Jeśli narażenie na produkt leczniczy Voriconazole Actavis jest długotrwałe, przekracza 180 dni (6 miesięcy), należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4. i 5.1). Dane kliniczne umożliwiające określenie bezpieczeństwa stosowania podawanego dożylnie hydroksypropylobetadeksu w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2).
Dostosowanie dawkowania (dorośli)
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia dożylnego w dawce 4 mg/kg mc . dwa razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc . dwa razy na dobę.
Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć dawkę podtrzymującą podawaną doustnie do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawkę podawaną doustnie można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę.
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia w zwiększonych dawkach, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).
W przypadku profilaktycznego stosowania produktu, patrz niżej.
Dzieci i młodzież
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) oraz młodzież z małą masą ciała (od 12 do 14 lat i < 50 kg)
Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie same jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych.
Poniżej przedstawiono zalecany schemat dawkowania.
Podanie dożylne |
Podanie doustne |
|
Schemat podawania dawki |
9 mg/kg mc . co 12 godzin |
Niezalecane |
nasycającej (w ciągu pierwszych 24 godzin)
Dawka podtrzymująca 8 mg/kg mc . dwa razy na dobę 9 mg/kg mc . dwa razy na dobę
(po pierwszych (maksymalna dawka 350 mg 24 godzinach) dwa razy na dobę)
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej w grupie 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do < 12 lat oraz u 26 pacjentów z niedoborem odporności w wieku od 12 do < 17 lat.
Zaleca się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym podawanym dożylnie, a podanie doustne należy rozważyć wyłącznie po uzyskaniu istotnej poprawy klinicznej. Należy zauważyć, że dożylne podanie dawki 8 mg/kg mc . zapewnia około 2-krotnie większy ogólny wpływ worykonazolu na organizm niż podana doustnie dawka 9 mg/kg mc .
Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała)
Worykonazol należy dawkować tak jak u dorosłych.
Dostosowanie dawkowania [dzieci (od 2 do < 12 lat) oraz młodzież z małą masą ciała (od 12 do 14 lat i masie ciała < 50 kg)]
Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę dożylną można stopniowo zwiększać o 1 mg/kg mc . Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy stopniowo zmniejszać o 1 mg/kg mc ..
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkty 4.8 i 5.2).
Zapobieganie zakażeniom u dorosłych i dzieci
Stosowanie zapobiegawcze należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i możne trwać przez maksymalnie 100 dni. Czas stosowania zapobiegawczego powinien być możliwie najkrótszy i zależeć od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego ( IFI , ang. invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi ( GvHD , ang. graft versus host disease ), stosowanie zapobiegawcze można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie
Zalecany schemat dawkowania w stosowaniu zapobiegawczym jest taki sam, jak w przypadku leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Należy zapoznać się z powyższymi tabelami dotyczącymi leczenia.
Czas stosowania w zapobieganiu zakażeniom
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania worykonazolu w przypadku podawania przez czas dłuższy niż 180 dni nie zostały odpowiednio ocenione w badaniach klinicznych.
W celu stosowania worykonazolu w zapobieganiu zakażeniom dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4. i 5.1). Dane kliniczne umożliwiające określenie bezpieczeństwa stosowania podawanego dożylnie hydroksypropylobetadeksu w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2).
Poniższe zalecenia dotyczą zarówno stosowania w leczeniu, jak i w zapobieganiu zakażeniom
Dostosowanie dawkowania
Podczas stosowania zapobiegawczego nie zaleca się modyfikacji dawki w sytuacji braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. Jeśli wystąpią działania niepożądane związane z leczeniem, należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Modyfikacja dawkowania w przypadku równoczesnego podawania z innymi lekami
Ryfabutynę lub fenytoinę można podawać równocześnie z worykonazolem , jeśli dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc . dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5.
Efawirenz można podawać równocześnie z worykonazolem , jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, czyli do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku — hydroksypropylobetadeksu . U tych pacjentów należy stosować doustną postać worykonazolu , chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie postaci dożylnej. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy, a w przypadku jego zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej worykonazolu na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów, którzy nie są poddawani hemodializie.
Worykonazol jest usuwany w trakcie hemodializy z klirensem wynoszącym 121 ml/min. Trwająca 4 godziny hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu , aby konieczna była modyfikacja dawkowania.
Substancja pomocnicza postaci dożylnej leku — hydroksypropylobetadeks — ulega hemodializie z klirensem 37,5±24 ml/min.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z marskością wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym (klasa A i B w skali ChildaPugha ), otrzymujących worykonazol , zaleca się stosowanie standardowego schematu podawania dawki nasycającej, jednak dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 5.2).
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego
Voriconazole Actavis u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby [aktywność aminotransferazy asparaginianowej ( AspAT ), aminotransferazy alaninowej ( AlAT ), fosfatazy zasadowej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad 5-krotnie przekraczające górną granicę normy].
Stosowanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby oraz z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, dlatego ten lek można podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wyłącznie w sytuacji, gdy korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle kontrolować ze względu na toksyczność produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).
Dzieci i młodzież
Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Voriconazole Actavis u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, nie można jednak sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.
Dane kliniczne umożliwiające określenie bezpieczeństwa dożylnego stosowania hydroksypropylobetadeksu u dzieci i młodzieży są ograniczone.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Voriconazole Actavis należy rozpuścić i rozcieńczyć (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do podawania w szybkim wstrzyknięciu (bolus).
Reakcje nadwrażliwości
Należy zachować ostrożność, przepisując produkt leczniczy Voriconazole Actavis pacjentom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli (patrz punkt 4.8).
Czas trwania leczenia
Leczenie w postaci dożylnej nie powinno przekraczać 6 miesięcy (patrz punkt 5.3).
Zaburzenia sercowo-naczyniowe
Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc . Rzadko dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol , obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia lekami kardiotoksycznymi , kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne stosowanie leków, które mogą przyczyniać się do wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, takimi jak: - wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc ;
-kardiomiopatia, zwłaszcza z występującą jednocześnie niewydolnością serca;
-bradykardia zatokowa;
-objawowe zaburzenia rytmu serca;
-równoczesne stosowanie produktów leczniczych o znanym wpływie na wydłużenie odstępu QTc . Przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem oraz w jego trakcie należy kontrolować i, w razie konieczności, korygować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia oraz hipokalcemia (patrz punkt 4.2). W grupie zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym oceniono wpływ na odstęp QTc podania pojedynczej dawki worykonazolu przekraczającej maksymalnie 4-krotnie zwykłą dawkę dobową. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms (patrz punkt 5.1).
Reakcje związane z infuzją dożylną
Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu . W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).
Hepatotoksyczność
Podczas badań klinicznych w czasie leczenia worykonazolem obserwowano niezbyt często przypadki ciężkich zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki zaburzeń czynności wątroby obserwowano głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Wśród pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka wystąpiły przemijające zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka. Zaburzenia czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8).
Kontrolowanie czynności wątroby
Należy dokładnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Voriconazole Actavis nie występują objawy hepatotoksyczności . Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności badania aktywności AspAT i AlAT ) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazole Actavis , a także co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy. Jeśli jednak na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie będzie kontynuowane (patrz punkt 4.2), badania kontrolne można wykonywać rzadziej, raz w miesiącu, o ile nie wystąpią zmiany w wynikach badań czynności wątroby.
Jeśli nastąpi znaczne zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby, stosowanie produktu leczniczego Voriconazole Actavis należy zakończyć, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia kontynuowanie leczenia.
Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów.
Działania niepożądane dotyczące wzroku
Obserwowano przypadki długotrwałych działań niepożądanych dotyczących wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).
Działania niepożądane dotyczące czynności nerek
U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Actavis obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem zwykle leczeni są równocześnie produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym i występują u nich choroby, które mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).
Kontrolowanie czynności nerek
Należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią zaburzenia czynności nerek, w tym prowadzić badania laboratoryjne, w szczególności oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy.
Kontrolowanie czynności trzustki
Pacjentów, szczególnie dzieci, obarczonych czynnikami ryzyka ostrego zapalenia trzustki (np. niedawna chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych) należy uważnie obserwować podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Actavis . W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć wykonanie badania aktywności amylazy lub lipazy w surowicy.
Działania niepożądane dotyczące skóry
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Actavis obserwowano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona. Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go uważnie obserwować i przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Actavis , jeśli zmiany chorobowe nasilają się.
Dodatkowo stosowanie produktu leczniczego Voriconazole Actavis związane było z występowaniem fototoksyczności , w tym reakcji takich jak piegi, plamy barwnikowe soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria . Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, unikali podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Actavis narażenia na bezpośrednie działanie światła słonecznego, a także nosili odzież chroniącą przed światłem słonecznym i stosowali krem z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF).
Leczenie długotrwałe
Jeśli narażenie jest długotrwałe (leczenie lub zapobieganie zakażeniom), przekraczające 180 dni (6 miesięcy), konieczne jest przeprowadzenie dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego należy rozważyć konieczność ograniczenia okresu narażenia na produkt leczniczy Voriconazole Actavis (patrz punkty 4.2. i 5.1). Opisane poniżej ciężkie zdarzenia niepożądane zaobserwowano w trakcie długotrwałego leczenia produktem Voriconazole Actavis .
Raka kolczystokomórkowego skóry ( SCC , ang. squamous cell carcinoma) obserwowano u pacjentów, z których niektórzy zgłaszali wcześniej wystąpienie reakcji fototoksyczności . Jeśli taka reakcja wystąpi, należy skonsultować się z odpowiednimi specjalistami, a pacjenta skierować do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Actavis i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Jeśli mimo wystąpienia zmian chorobowych związanych z fototoksyczności ą leczenie produktem leczniczym Voriconazole Actavis jest kontynuowane, należy systematycznie i regularnie wykonywać badanie dermatologiczne w celu umożliwienia wczesnego wykrycia i rozpoczęcia leczenia zmian przednowotworowych. Jeśli stwierdzi się wystąpienie na skórze zmian przednowotworowych lub raka kolczystokomórkowego , należy przerwać leczenie worykonazolem .
Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej obserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeśli u pacjenta wystąpią bóle kostne oraz zmiany w obrazie radiologicznym wskazujące na zapalenie okostnej, po przeprowadzeniu wielospecjalistycznej konsultacji należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem .
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej dwóch lat (patrz punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku dwóch lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano wyższy odsetek przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Zarówno u dzieci, jak i osób dorosłych należy kontrolować czynność wątroby. U dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku dostępność biologiczna po podaniu doustnym może być ograniczona. W takim przypadku zaleca się dożylne podawanie worykonazolu .
U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksyczności jest większa. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej populacji pacjentów należy stosować rygorystyczne środki ochrony przed działaniem światła. U dzieci, u których wystąpiły uszkodzenia związane z fotostarzeniem skóry, takie jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca oraz kontrole dermatologiczne nawet po zakończeniu leczenia.
Profilaktyka
W razie wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem ( hepatotoksyczności , ciężkich reakcji skórnych obejmujących fototoksyczność i raka kolczystokomórkowego , ciężkich lub długotrwałych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450)
Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia fenytoiny podczas jej równoczesnego stosowania z worykonazolem . Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny , chyba że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.5).
Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)
Podczas równoczesnego stosowania worykonazolu z efawirenzem dawkę worykonazolu należy zwiększyć do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu zmniejszyć do 300 mg co 24 godziny (patrz punkty 4.2, 4.3 oraz 4.5).
Ryfabutyna (silny induktor cytochromu CYP450)
Podczas równoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu zaleca się uważne kontrolowanie morfologii krwi oraz kontrolę pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych z ryfabutyną (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny , chyba że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.5).
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)
Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Ewerolimus (substrat CYP3A4, substrat glikoproteiny P)
Nie zaleca się równoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu , ponieważ jest spodziewane, że worykonazol będzie powodował istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu . Obecnie brak wystarczających danych umożliwiających określenie zaleceń dotyczących dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).
Metadon (substrat CYP3A4)
Podczas równoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste kontrole pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych i objawów toksyczności związanych z metadonem, w tym wydłużenia odstępu QTc , ponieważ podczas równoczesnego stosowania z worykonazolem zwiększa się stężenie metadonu. Może być konieczne zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
Krótko działające opioidy (substraty CYP3A4)
Podczas równoczesnego stosowania z worykonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu , fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl ) (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas równoczesnego stosowania z worykonazolem wydłuża się 4-krotnie, a w opublikowanym niezależnym badaniu dotyczącym równoczesnego stosowania worykonazolu i fentanylu wykazano, że zwiększa się wówczas średnia wartość AUC 0-∞ fentanylu , może być konieczne częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (w tym dłuższy okres kontrolowania czynności oddechowej).
Długo działające opioidy (substraty CYP3A4)
Podczas równoczesnego podawania z worykonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu i innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np.
hydrokodonu ). Może być konieczne częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (patrz punkt 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)
Równoczesne podawanie drogą doustną worykonazolu i flukonazolu powodowało u osób zdrowych istotne zwiększenie wartości C max oraz AUC τ worykonazolu . Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości podawania worykonazolu i flukonazolu , mogących wyeliminować to działanie. Jeśli worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu , zaleca się kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych z worykonazolem (patrz punkt 4.5).
Zawartość sodu
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy uznaje się za ,,wolny od sodu’’.
Reakcje nadwrażliwości
Należy zachować ostrożność, przepisując produkt leczniczy Voriconazole Actavis pacjentom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli (patrz punkt 4.8).
Czas trwania leczenia
Leczenie w postaci dożylnej nie powinno przekraczać 6 miesięcy (patrz punkt 5.3).
Zaburzenia sercowo-naczyniowe
Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc . Rzadko dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol , obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia lekami kardiotoksycznymi , kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne stosowanie leków, które mogą przyczyniać się do wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, takimi jak: - wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc ;
-kardiomiopatia, zwłaszcza z występującą jednocześnie niewydolnością serca;
-bradykardia zatokowa;
-objawowe zaburzenia rytmu serca;
-równoczesne stosowanie produktów leczniczych o znanym wpływie na wydłużenie odstępu QTc . Przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem oraz w jego trakcie należy kontrolować i, w razie konieczności, korygować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia oraz hipokalcemia (patrz punkt 4.2). W grupie zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym oceniono wpływ na odstęp QTc podania pojedynczej dawki worykonazolu przekraczającej maksymalnie 4-krotnie zwykłą dawkę dobową. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms (patrz punkt 5.1).
Reakcje związane z infuzją dożylną
Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu . W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).
Hepatotoksyczność
Podczas badań klinicznych w czasie leczenia worykonazolem obserwowano niezbyt często przypadki ciężkich zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki zaburzeń czynności wątroby obserwowano głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Wśród pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka wystąpiły przemijające zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka. Zaburzenia czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8).
Kontrolowanie czynności wątroby
Należy dokładnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Voriconazole Actavis nie występują objawy hepatotoksyczności . Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności badania aktywności AspAT i AlAT ) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazole Actavis , a także co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy. Jeśli jednak na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie będzie kontynuowane (patrz punkt 4.2), badania kontrolne można wykonywać rzadziej, raz w miesiącu, o ile nie wystąpią zmiany w wynikach badań czynności wątroby.
Jeśli nastąpi znaczne zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby, stosowanie produktu leczniczego Voriconazole Actavis należy zakończyć, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia kontynuowanie leczenia.
Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów.
Działania niepożądane dotyczące wzroku
Obserwowano przypadki długotrwałych działań niepożądanych dotyczących wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).
Działania niepożądane dotyczące czynności nerek
U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Actavis obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem zwykle leczeni są równocześnie produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym i występują u nich choroby, które mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).
Kontrolowanie czynności nerek
Należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią zaburzenia czynności nerek, w tym prowadzić badania laboratoryjne, w szczególności oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy.
Kontrolowanie czynności trzustki
Pacjentów, szczególnie dzieci, obarczonych czynnikami ryzyka ostrego zapalenia trzustki (np. niedawna chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych) należy uważnie obserwować podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Actavis . W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć wykonanie badania aktywności amylazy lub lipazy w surowicy.
Działania niepożądane dotyczące skóry
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Actavis obserwowano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona. Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go uważnie obserwować i przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Actavis , jeśli zmiany chorobowe nasilają się.
Dodatkowo stosowanie produktu leczniczego Voriconazole Actavis związane było z występowaniem fototoksyczności , w tym reakcji takich jak piegi, plamy barwnikowe soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria . Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, unikali podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Actavis narażenia na bezpośrednie działanie światła słonecznego, a także nosili odzież chroniącą przed światłem słonecznym i stosowali krem z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF).
Leczenie długotrwałe
Jeśli narażenie jest długotrwałe (leczenie lub zapobieganie zakażeniom), przekraczające 180 dni (6 miesięcy), konieczne jest przeprowadzenie dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego należy rozważyć konieczność ograniczenia okresu narażenia na produkt leczniczy Voriconazole Actavis (patrz punkty 4.2. i 5.1). Opisane poniżej ciężkie zdarzenia niepożądane zaobserwowano w trakcie długotrwałego leczenia produktem Voriconazole Actavis .
Raka kolczystokomórkowego skóry ( SCC , ang. squamous cell carcinoma) obserwowano u pacjentów, z których niektórzy zgłaszali wcześniej wystąpienie reakcji fototoksyczności . Jeśli taka reakcja wystąpi, należy skonsultować się z odpowiednimi specjalistami, a pacjenta skierować do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Actavis i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Jeśli mimo wystąpienia zmian chorobowych związanych z fototoksyczności ą leczenie produktem leczniczym Voriconazole Actavis jest kontynuowane, należy systematycznie i regularnie wykonywać badanie dermatologiczne w celu umożliwienia wczesnego wykrycia i rozpoczęcia leczenia zmian przednowotworowych. Jeśli stwierdzi się wystąpienie na skórze zmian przednowotworowych lub raka kolczystokomórkowego , należy przerwać leczenie worykonazolem .
Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej obserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeśli u pacjenta wystąpią bóle kostne oraz zmiany w obrazie radiologicznym wskazujące na zapalenie okostnej, po przeprowadzeniu wielospecjalistycznej konsultacji należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem .
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej dwóch lat (patrz punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku dwóch lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano wyższy odsetek przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Zarówno u dzieci, jak i osób dorosłych należy kontrolować czynność wątroby. U dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku dostępność biologiczna po podaniu doustnym może być ograniczona. W takim przypadku zaleca się dożylne podawanie worykonazolu .
U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksyczności jest większa. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej populacji pacjentów należy stosować rygorystyczne środki ochrony przed działaniem światła. U dzieci, u których wystąpiły uszkodzenia związane z fotostarzeniem skóry, takie jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca oraz kontrole dermatologiczne nawet po zakończeniu leczenia.
Profilaktyka
W razie wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem ( hepatotoksyczności , ciężkich reakcji skórnych obejmujących fototoksyczność i raka kolczystokomórkowego , ciężkich lub długotrwałych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450)
Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia fenytoiny podczas jej równoczesnego stosowania z worykonazolem . Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny , chyba że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.5).
Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)
Podczas równoczesnego stosowania worykonazolu z efawirenzem dawkę worykonazolu należy zwiększyć do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu zmniejszyć do 300 mg co 24 godziny (patrz punkty 4.2, 4.3 oraz 4.5).
Ryfabutyna (silny induktor cytochromu CYP450)
Podczas równoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu zaleca się uważne kontrolowanie morfologii krwi oraz kontrolę pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych z ryfabutyną (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny , chyba że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.5).
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)
Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Ewerolimus (substrat CYP3A4, substrat glikoproteiny P)
Nie zaleca się równoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu , ponieważ jest spodziewane, że worykonazol będzie powodował istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu . Obecnie brak wystarczających danych umożliwiających określenie zaleceń dotyczących dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).
Metadon (substrat CYP3A4)
Podczas równoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste kontrole pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych i objawów toksyczności związanych z metadonem, w tym wydłużenia odstępu QTc , ponieważ podczas równoczesnego stosowania z worykonazolem zwiększa się stężenie metadonu. Może być konieczne zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
Krótko działające opioidy (substraty CYP3A4)
Podczas równoczesnego stosowania z worykonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu , fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl ) (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas równoczesnego stosowania z worykonazolem wydłuża się 4-krotnie, a w opublikowanym niezależnym badaniu dotyczącym równoczesnego stosowania worykonazolu i fentanylu wykazano, że zwiększa się wówczas średnia wartość AUC 0-∞ fentanylu , może być konieczne częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (w tym dłuższy okres kontrolowania czynności oddechowej).
Długo działające opioidy (substraty CYP3A4)
Podczas równoczesnego podawania z worykonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu i innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np.
hydrokodonu ). Może być konieczne częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (patrz punkt 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)
Równoczesne podawanie drogą doustną worykonazolu i flukonazolu powodowało u osób zdrowych istotne zwiększenie wartości C max oraz AUC τ worykonazolu . Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości podawania worykonazolu i flukonazolu , mogących wyeliminować to działanie. Jeśli worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu , zaleca się kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych z worykonazolem (patrz punkt 4.5).
Zawartość sodu
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy uznaje się za ,,wolny od sodu’’.
Worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450, a także hamuje ich aktywność. Inhibitory i induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych przez te izoenzymy CYP450.
Jeśli nie wskazano inaczej, badania dotyczące interakcji między lekami były prowadzone u zdrowych mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny wielokrotnie podając doustnie worykonazol w dawce 200 mg dwa razy na dobę (BID). Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podawania leku.
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących równocześnie produkty lecznicze o znanym wpływie na wydłużenie odstępu QTc . Ponieważ istnieje również możliwość, że stosowanie worykonazolu może zwiększać stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (określonych leków przeciwhistaminowych, chinidyny, cyzaprydu , pimozydu ), równoczesne podawanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz poniżej oraz punkt 4.3).
Tabela interakcji
W poniższej tabeli wymieniono interakcje pomiędzy worykonazolem i innymi produktami leczniczymi (dawkowanie raz na dobę oznaczono skrótem „ QD ”, dwa razy na dobę jako „BID”, trzy razy na dobę skrótem „ TID ”, a nieokreśloną częstość dawkowania jako „ND”). Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓), a powyżej (↑). Gwiazdka ( * ) wskazuje interakcję dwukierunkową. Wartości AUC Ʈ , AUC t oraz AUC 0-∞ odzwierciedlają pole powierzchni pod krzywą pomiędzy kolejnymi dawkami, odpowiednio od wartości zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar oraz od czasu zero do nieskończoności.
Interakcje w tabeli przedstawiono w następującej kolejności: jednoczesne stosowanie przeciwwskazane, interakcje wymagające modyfikacji dawkowania oraz uważnej obserwacji klinicznej i (lub) biologicznej, a na końcu leki, które nie wykazują istotnych interakcji farmakokinetycznych, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.
Produkt leczniczy [mechanizm interakcji] |
Interakcja Zmiany średniej geometrycznej (%) |
Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania |
Astemizol, cyzapryd , pimozyd , chinidyna i terfenadyna [substraty CYP3A4] |
Chociaż tego nie badano, zwiększone stężenia tych produktów leczniczych w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsade de pointes . |
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
Karbamazepina oraz długo działające barbiturany (np. fenobarbital, |
Chociaż tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany |
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
metylofenobarbital) [silne induktory CYP450]
Efawirenz (nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Efawirenz 400 mg QD stosowany równocześnie z worykonazolem 200 mg BID *
Efawirenz 300 mg QD stosowany równocześnie z worykonazolem 400 mg BID * prawdopodobnie znacząco zmniejszają stężenie worykonazolu w osoczu.
C max efawirenzu ↑ 38%
AUC Ʈ efawirenzu ↑ 44% C max worykonazolu ↓ 61%
AUC Ʈ worykonazolu ↓ 77%
W porównaniu z efawirenzem
600 mg QD
C max efawirenzu ↔
AUC Ʈ efawirenzu ↑ 17%
W porównaniu z worykonazolem 200 mg BID
C max worykonazolu ↑ 23%
leczenia worykonazolem należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4). |
||
Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina i dihydroergotamina ) [substraty CYP3A4] |
Chociaż tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia sporyszem. |
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (stosowane równocześnie z worykonazolem 350 mg BID) * 300 mg QD (stosowane równocześnie z worykonazolem 400 mg BID) * |
C max worykonazolu ↓ 69% AUC Ʈ worykonazolu ↓ 78% W porównaniu z worykonazolem 200 mg BID C max worykonazolu ↓ 4% AUC Ʈ worykonazolu ↓ 32% C max ryfabutyny ↑ 195% AUC Ʈ ryfabutyny ↑ 331% W porównaniu z worykonazolem 200 mg BID C max worykonazolu ↑ 104% AUC Ʈ worykonazolu ↑ 87% |
Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny , chyba że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć do 5 mg/kg mc . podawanych dożylnie BID lub z 200 mg do 350 mg podawanych doustnie BID (lub ze 100 mg do 200 mg podawane doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Podczas równoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu zaleca się uważne |
AUC Ʈ worykonazolu ↓ 7% Stosowanie standardowych dawek worykonazolu z efawirenzem w dawkach 400 mg QD lub większych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Worykonazol można podawać równocześnie z efawirenzem , jeśli zwiększy się dawkę podtrzymującą worykonazolu do 400 mg BID i zmniejszy dawkę efawirenzu do 300 mg QD . Po zakończeniu
Ryfampicyna (600 mg QD ) C max worykonazolu ↓ 93%
kontrolowanie morfologii krwi oraz obserwację pacjenta pod względem działań niepożądanych związanych z ryfabutyną (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Przeciwwskazane (patrz punkt
Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]
300 mg QD
300 mg QD (stosowane równocześnie z worykonazolem 400 mg BID) *
C max worykonazolu ↓ 49%
AUC Ʈ worykonazolu ↓ 69%
C max fenytoiny ↑ 67%
AUC Ʈ fenytoiny ↑ 81%
W porównaniu z worykonazolem
200 mg BID
[silny induktor CYP450] Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Duża dawka (400 mg BID) |
AUC Ʈ worykonazolu ↓ 96% |
4.3) |
Mała dawka (100 mg BID) * |
C max i AUC Ʈ rytonawiru ↔ C max worykonazolu ↓ 66% AUC Ʈ worykonazolu ↓ 82% C max rytonawiru ↓ 25% AUC Ʈ rytonawiru ↓ 13% C max worykonazolu ↓ 24% AUC Ʈ worykonazolu ↓ 39% |
Równoczesne podawanie worykonazolu i rytonawiru w dużych dawkach (400 mg BID i większych) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy unikać równoczesnego podawania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg BID), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu . |
Ziele dziurawca zwyczajnego [induktor cytochromu P450; induktor glikoproteiny P] 300 mg TID (stosowane równocześnie z pojedynczą dawką worykonazolu 400 mg) |
W niezależnym opublikowanym badaniu AUC 0-∞ worykonazolu ↓ 59% |
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
Ewerolimus [substrat CYP3A4, substrat glikoproteiny P] |
Chociaż tego nie badano, worykonazol może istotnie zwiększać stężenia ewerolimusu w osoczu. |
Nie zaleca się równoczesnego podawania worykonazolu i ewerolimusu , ponieważ worykonazol będzie prawdopodobnie powodował istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu (patrz punkt 4.4). |
Flukonazol (200 mg QD ) C max worykonazolu ↑ 57% Nie ustalono, czy zmniejszenie dawki [inhibitor CYP2C9, AUC Ʈ worykonazolu ↑ 79% i (lub) częstości dawkowania CYP2C19 i CYP3A4] C max flukonazolu ND worykonazolu i flukonazolu AUC Ʈ flukonazolu ND wyeliminuje ten wpływ. Jeśli |
worykonazol jest podawany bezpośrednio po zastosowaniu flukonazolu , zaleca się obserwację pacjenta pod względem działań niepożądanych związanych z worykonazolem Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny , chyba że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Zaleca się uważne kontrolowanie stężenia fenytoiny w osoczu.
Fenytoinę można podawać równocześnie z worykonazolem , jeśli zwiększy się dawkę podtrzymującą worykonazolu do 5 mg/kg mc . podawanych dożylnie BID lub
Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg)
Cyklosporyna (u pacjentów w stanie stabilnym po przeszczepieniu nerki, leczonych długotrwale cyklosporyną)
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc .)
W niezależnym opublikowanym badaniu C max syrolimusu ↑ 6,6krotnie
AUC 0-∞ syrolimusu ↑ 11-krotnie
C max cyklosporyny ↑ 13%
Leki przeciwzakrzepowe |
C max worykonazolu ↑ 34% AUC Ʈ worykonazolu ↑ 39% |
z 200 mg do 400 mg podawanych doustnie BID (lub ze 100 mg do 200 mg podawanych doustnie BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). |
Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg stosowana równocześnie z worykonazolem 300 mg BID) [substrat CYP2C9] Inne doustne pochodne kumaryny (np. fenprokumon , acenokumarol ) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] |
Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było około 2krotne Chociaż tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia czasu protrombinowego . |
Zaleca się uważne kontrolowanie czasu protrombinowego oraz wyników badań innych parametrów krzepnięcia, a także odpowiednie dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. |
Benzodiazepiny (np. midazolam , triazolam , alprazolam) [substraty CYP3A4] |
Chociaż tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia w osoczu benzodiazepin, które są metabolizowane przez enzym CYP3A4, i prowadzić do przedłużenia działania uspokajającego. |
Należy rozważyć zmniejszenie dawki benzodiazepin. |
AUC Ʈ cyklosporyny ↑ 70%
C max takrolimusu ↑ 117%
AUC t takrolimusu ↑ 221% Równoczesne podawanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Podczas rozpoczynania leczenia worykonazolem u pacjentów przyjmujących już cyklosporynę zaleca się zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i uważne kontrolowanie jej stężenia. Podwyższone stężenia cyklosporyny wiązały się z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy uważnie kontrolować stężenie cyklosporyny i w razie konieczności zwiększyć jej dawkę.
Podczas rozpoczynania leczenia worykonazolem u pacjentów przyjmujących już takrolimus zaleca się zmniejszenie dawki takrolimusu do jednej trzeciej początkowej dawki i uważne kontrolowanie jego stężenia. Podwyższone stężenia takrolimusu wiązały się z
nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy uważnie kontrolować stężenie takrolimusu i w razie konieczności zwiększyć jego dawkę. |
||
Długo działające opioidy [substraty CYP3A4] Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) |
W niezależnym opublikowanym badaniu C max oksykodonu ↑ 1,7krotnie AUC 0-∞ oksykodonu ↑ 3,6-krotnie |
Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu i innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodonu ). Może być konieczne częste obserwowanie pacjenta pod względem działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. |
Metadon (32–100 mg QD ) [substrat CYP3A4] Niesteroidowe leki przeciwzapalne ( NLPZ ) [substraty CYP2C9] |
C max R-metadonu (czynnego) ↑ 31% AUC Ʈ R-metadonu (czynnego) ↑ 47% C max S-metadonu ↑ 65% AUC Ʈ S-metadonu ↑ 103% |
Zaleca się częste obserwowanie pacjenta pod względem działań niepożądanych i objawów toksyczności związanych z metadonem, w tym wydłużenia odstępu QTc . Może być konieczne zmniejszenie dawki metadonu. |
Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg) Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) |
C max S-ibuprofenu ↑ 20% AUC 0-∞ S-ibuprofenu ↑ 100% C max diklofenaku ↑ 114% AUC 0-∞ diklofenaku ↑ 78% |
Zaleca się częste obserwowanie pacjenta pod względem działań niepożądanych i objawów toksyczności związanych z NLPZ . Może być konieczne zmniejszenie dawki NLPZ . |
Omeprazol (40 mg QD ) * [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] |
C max omeprazolu ↑ 116% AUC Ʈ omeprazolu ↑ 280% C max worykonazolu ↑ 15% AUC Ʈ worykonazolu ↑ 41% Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami enzymu CYP2C19, a przez to powodować zwiększenie stężeń w osoczu tych produktów leczniczych. |
Nie zaleca się modyfikacji dawki worykonazolu . Podczas rozpoczynania leczenia worykonazolem u pacjentów przyjmujących już omeprazol w dawkach wynoszących 40 mg i większych zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. |
Doustne środki antykoncepcyjne * [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron + etynyloestradiol (1 mg + 0,035 mg QD ) |
C max etynyloestradiolu ↑ 36% AUC Ʈ etynyloestradiolu ↑ 61% C max noretysteronu ↑ 15% AUC Ʈ noretysteronu ↑ 53% C max worykonazolu ↑ 14% AUC Ʈ worykonazolu ↑ 46% |
Poza obserwacją pacjenta pod względem działań niepożądanych worykonazolu zaleca się prowadzenie obserwacji pod względem działań niepożądanych związanych z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. |
Krótko działające opioidy [substraty CYP3A4] Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc . równocześnie z naloksonem) |
W niezależnym opublikowanym badaniu AUC 0-∞ alfentanylu ↑ 6krotnie |
Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu , fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. sufentanylu ). Zaleca się rozszerzone i częste |
Fentanyl (pojedyncza dawka 5 μg/kg mc .) |
W niezależnym opublikowanym badaniu AUC 0-∞ fentanylu ↑ 1,34krotnie |
kontrolowanie pacjenta pod względem depresji układu oddechowego oraz innych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. |
Statyny (np. lowastatyna ) [substraty CYP3A4] |
Chociaż tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia w osoczu statyn, które są metabolizowane przez enzym CYP3A4, i prowadzić do rabdomiolizy. |
Należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn. |
Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, gliburyd) [substraty CYP2C9] |
Chociaż tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych sulfonylomocznika w osoczu i powodować hipoglikemię. |
Zaleca się uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika . |
Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna ) [substraty CYP3A4] |
Chociaż tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia alkaloidów barwinka w osoczu i prowadzić do wystąpienia neurotoksyczności. |
Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów barwinka. |
Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir , amprenawir i nelfinawir ) * [substraty i inhibitory CYP3A4] |
Nie przeprowadzono badań klinicznych. W badaniach in vitro wykazano, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy wirusa HIV, a inhibitory proteazy wirusa HIV mogą również hamować metabolizm worykonazolu . |
Może być konieczna modyfikacja dawki, a także uważna obserwacja, czy u pacjenta nie wystąpiły jakiekolwiek objawy toksyczności i (lub) braku skuteczności leku, oraz konieczność dostosowania dawki. |
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy ( NNRTI ) (np. delawirdyna , newirapina ) * [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] |
Nie przeprowadzono badań klinicznych. W badaniach in vitro wykazano, że NNRTI mogą hamować metabolizm worykonazolu , a worykonazol może hamować metabolizm NNRTI . Wyniki dotyczące wpływu efawirenzu na metabolizm worykonazolu pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu . |
Może być konieczna uważna obserwacja, czy u pacjenta nie wystąpiły jakiekolwiek objawy toksyczności i (lub) brak skuteczności leku, a także konieczność modyfikacji dawki. |
Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 i lek zwiększający pH soku żołądkowego] |
C max worykonazolu ↑ 18% AUC Ʈ worykonazolu ↑ 23% |
Nie ma konieczności modyfikacji dawki |
Digoksyna (0,25 mg QD ) [substrat glikoproteiny P] |
C max digoksyny ↔ AUC Ʈ digoksyny ↔ |
Nie ma konieczności modyfikacji dawki |
Indynawir (800 mg TID ) [inhibitor i substrat CYP3A4] |
C max indynawiru ↔ AUC Ʈ indynawiru ↔ C max worykonazolu ↔ AUC Ʈ worykonazolu ↔ |
Nie ma konieczności modyfikacji dawki |
Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna (1 g BID) |
C max oraz AUC Ʈ worykonazolu ↔ |
Nie ma konieczności modyfikacji dawki |
[inhibitor CYP3A4]
Azytromycyna (500 mg QD ) |
C max oraz AUC Ʈ worykonazolu ↔ Wpływ worykonazolu na erytromycynę i azytromycynę nie jest znany. |
|
Kwas mykofenolowy (pojedyncza dawka 1 g) [substrat UDPglukuronylotransferazy ] |
C max kwasu mykofenolowego ↔ AUC t kwasu mykofenolowego ↔ |
Nie ma konieczności modyfikacji dawki |
Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4] |
C max prednizolonu ↑ 11% AUC 0-∞ prednizolonu ↑ 34% |
Nie ma konieczności modyfikacji dawki |
Ranitydyna (150 mg BID) [lek zwiększający pH |
C max oraz AUC Ʈ worykonazolu ↔ |
Nie ma konieczności modyfikacji dawki |
soku żołądkowego]
Voriconazole Actavis wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zmienioną (wzmocnioną) percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien unikać wykonywania czynności mogących nieść zagrożenie, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
W badaniach klinicznych stwierdzono trzy przypadki przypadkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały nie więcej niż pięciokrotność zalecanej dożylnej dawki worykonazolu . Zaobserwowano jeden przypadek działania niepożądanego w postaci światłowstrętu utrzymującego się przez 10 minut.
Nie jest znane antidotum na worykonazol .
Worykonazol jest usuwany w trakcie hemodializy z klirensem wynoszącym 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks , ulega hemodializie z klirensem 37,5±24 ml/ min. W przypadku przedawkowania hemodializa może wspomóc eliminację worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.
Charakterystyka produktu leczniczego (chpl) wygenerowana została automatycznie na podstawie informacji dostępnych w Rejestrze Produktów Leczniczych.
Ten lek zażywany jednocześnie z innymi lekami może mieć negatywny wpływ na twoje zdrowie.
Nie posiadamy informacji wskazujących, aby podczas zażywania tego leku należało unikać jakichkolwiek produktów żywnościowych.
Cena Voriconazole Actavis może się różnić w zależności od apteki, regionu, co wynika z indywidualnej polityki cenowej poszczególnych aptek.
Voriconazole Actavis nie jest refundowany. Jest to preparat, którego koszt pacjent pokrywa w całości, niezależnie od wskazań medycznych czy uprawnień.
Voriconazole Actavis jest na receptę. Preparat może być wydany wyłącznie z przepisu lekarza ze względu na swoje działanie, możliwe skutki uboczne. Stosowanie takich preparatów wymaga nadzoru lekarskiego.
Dla Voriconazole Actavis nie ma zamienników bez recepty. Warto skonsultować się z farmaceutą, by dobrać odpowiedni preparat.
Dla Voriconazole Actavis nie ma odpowiedników bez recepty. Warto skonsultować się z farmaceutą, by dobrać odpowiedni preparat.
Leki zawierające Voriconazolum nie są dostępne bez recepty. Przed wyborem warto skonsultować się z farmaceutą.
Wybierz interesujące Cię informacje: