UROKINASE MEDAC

Jedna fiolka zawiera 100 000 j.m. ludzkiej urokinazy (Urokinasum) ekstrahowanej z ludzkiego moczu. Pełen wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

? Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

? Aktywne istotne klinicznie krwawienie

? Tętniak i malformacje tętniczo-żylne

? Nowotwór wewnątrzczaszkowy lub inny nowotwór z ryzykiem krwotoku

? Obniżona krzepliwość krwi (skłonność do krwotoków, jednoczesne leczenie lekami przeciwzakrzepowymi, samoistna fibrynoliza) i ciężka trombocytopenia

? Ciężkie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe > 200 mmHg, rozkurczowe > 100 mmHg; retinopatia nadciśnieniowa III lub IV stopnia)

? Ostre zapalenie trzustki, zapalenie osierdzia, bakteryjne zapalenie wsierdzia, sepsa

? Niedawno przebyty epizod mózgowo-naczyniowy (np. w ciągu 2 miesięcy)

? Niedawno przebyty uraz, w tym resuscytacja sercowo-płucna, operacja w obrębie klatki piersiowej lub operacja neurochirurgiczna (np. w ciągu 2 miesięcy)

? Niedawno przebyta poważna operacja do czasu pierwotnego zagojenia ran, niedawno przebyta biopsja narządu, nakłucie lędźwiowe, aortografia przezlędźwiowa (np. w ciągu 10 dni)

4.8 Działania niepożądane

Krwotok

Najczęstszym i najcięższym działaniem niepożądanym terapii urokinazą jest krwotok. Stan hemostatyczny u pacjenta poddawanego urokinazie może być znacznie bardziej zmieniony niż w przypadku heparyny lub terapii lekami przeciwzakrzepowymi - pochodnymi kumaryny.

Podczas terapii urokinazą występowało ciężkie samoistne krwawienie, w tym przypadki zgonów spowodowanych krwotokiem mózgowym. Mniej ciężkie samoistne krwawienie występowało około dwukrotnie częściej niż podczas terapii heparyną. Pacjenci z występującymi uprzednio zaburzeniami hemostazy są bardziej narażeni na ryzyko samoistnego krwawienia.

Donoszono o umiarkowanym spadku stężenia hematokrytu, niepołączonym z wykrywalnym klinicznie krwawieniem, u około 20% pacjentów otrzymujących urokinazę.

Reakcje nadwrażliwości

W przeciwieństwie do streptokinazy, według doniesień urokinaza jest nieantygenowa. Informowano jednak o rzadkich przypadkach łagodnych reakcji alergicznych, w tym skurczu oskrzeli i wysypce. Ponadto zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śmiertelnej anafilaksji.

Reakcje na wlew

Sporadycznie informowano o występowaniu gorączki i dreszczy, w tym drgawek, u pacjentów otrzymujących urokinazę. W celu złagodzenia dyskomfortu spowodowanego gorączką wywołaną przez urokinazę wystarczające jest zwykle leczenie objawowe; nie należy jednak stosować kwasu acetylosalicylowego.

Inne reakcje na wlew zgłaszane podczas terapii urokinazą obejmują duszność, sinicę, niedotlenienie, kwasicę, ból pleców oraz nudności i (lub) wymioty; reakcje te występowały zwykle w ciągu jednej godziny od rozpoczęcia wlewu urokinazy.

Jako podstawę do oceny częstości zdarzeń niepożądanych stosowano następującą konwencję: Bardzo często > = 1/10

Często:

Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko

> = 1/100 do < 1/10

> = 1/1 000 do < 1/100

> = 1/10 000 do < 1/1000 < 1/10 000

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko Reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często Krwotoki z miej sc wkłucia, ran

Krwiak

Krwotok z nosa, krwawienie z dziąseł Krwiomocz (mikroskopowy) Często Krwotok wewnątrzczaszkowy

Krwotok z układu pokarmowego, krwotok zaotrzewnowy Krwotok z układu moczowo-płciowego Krwotok do mięśni

Zatorowość, w tym zatory cholesterolowe Niezbyt często Krwotok wewnątrzwątrobowy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka, dreszcze

Badania laboratoryjne

Bardzo często Spadek stężenia hematokrytu bez wykrywalnego klinicznie krwotoku

Przej ściowy wzrost aktywności aminotransferaz

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} e-mail: adr@urpl.gov.pl.

Produkt Urokinase APC powinien być stosowany jedynie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób zakrzepowych w szpitalach, gdzie dostępne są odpowiednie metody diagnostyczne i obserwacyjne.

Zależnie od wskazań, produkt Urokinase APC podawany jest ogólnoustrojowo przez wlew dożylny, miejscowo przez wlew dotętniczy poprzez cewnik podczas arteriografii lub miejscowo przez wkraplanie.

Nie wolno go podawać przez wstrzyknięcia podskórne lub domięśniowe.

Instrukcje dotyczące rekonstytucji i dalszego rozcieńczania znajdują się w punkcie 6.6.

Dorośli

Produkt Urokinase APC należy podawać przez wlew dożylny do żyły obwodowej, stosując dawkę początkową wynoszącą 4400 j .m./kg mc. w ciągu 10 - 20 min, a następie dawkę podtrzymującą wynoszącą 100 000 j.m. na godzinę przez 2 - 3 dni.

Zatorowość płucna

Produkt Urokinase APC należy podawać przez wlew dożylny do żyły obwodowej, stosując dawkę początkową wynoszącą 4400 j .m./kg mc. w ciągu 10 - 20 min, a następie dawkę podtrzymującą wynoszącą 4400 j.m./kg mc. na godzinę przez 12 godzin.

Choroba zarostowa tętnic obwodowych

Produkt Urokinase należy podawać miejscowo przez dotętniczy stopniowany wlew poprzez cewnik, stosując dawkę początkową wynoszącą 4000 j .m. /min (tj. 240 000 j .m. na godzinę) przez 2 - 4 godziny lub do czasu przywrócenia przepływu do przodu, a następnie dawkę wynoszącą 1000 - 2000 j .m./min do całkowitej lizy lub maksymalnie przez 48 godzin.

Zatkana skrzepliną przetoka tętniczo-żylna do hemodializy

Produkt Urokinase APC należy podawać miejscowo przez wymuszony okresowy wlew (typu pulse spray) do obydwu odgałęzień przetoki w stężeniu od 5000 do 25 000 j.m./ml do osiągnięcia całkowitej dawki wynoszącej 250 000 j.m. W razie konieczności podanie można powtarzać co 30-45 minut, maksymalnie do 2 godzin.

Zatkane skrzepliną centralne cewniki żylne

Produkt Urokinase APC należy rozpuścić w soli fizjologicznej w stężeniu 5000 j.m./ml. Objętość wystarczającą do całkowitego wypełnienia światła zatkanego cewnika należy wkroplić i albo zamknąć na 20 do 60 minut, albo przepchnąć porcjami roztworu soli fizjologicznej przed aspiracją lizatu. Procedurę w razie potrzeby można powtórzyć.

Szczególne grupy pacjentów

? Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w wieku powyżej 65 lat dostępne dane są ograniczone i nie wiadomo, czy reagują oni inaczej niż pacjenci młodsi. Produkt Urokinase APC należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

? Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby: U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i (lub) wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki. W takich przypadkach stężenie fibrynogenu nie powinno spadać poniżej 100 mg/dl.

Dzieci i młodzież

Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie w stosowaniu urokinazy u dzieci z chorobą zakrzepowo-zatorową naczyń i nie należy stosować urokinazy w tym wskazaniu.

Produkt Urokinase APC można stosować u dzieci w każdym wieku w przypadku zatkanych skrzepliną centralnych cewników żylnych, stosując tę samą procedurę zamykania, co u osób dorosłych.

Monitorowanie terapii

Przed rozpoczęciem terapii trombolitycznej należy wykonać testy hemostazy, tj. hematokryt, liczba płytek, czas trombinowy (TT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT).

W celu podawania ogólnoustrojowego za wystarczające uznawane jest zwykle 3-5-krotne wydłużenie TT zmierzone po wdrożeniu terapii. Korzystając z wyników testów krzepnięcia i aktywności fibrynolitycznej nie można jednak w sposób wiarygodny przewidzieć skuteczności ani ryzyka krwawienia.

Kontynuacja leczenia

W celu zapobiegania nawrotom zakrzepicy, należy następnie wdrożyć stosowanie leków przeciwzakrzepowych, pod warunkiem, że aPTT wynosi poniżej dwukrotności prawidłowej wartości kontrolnej.

W następujących stanach ryzyko krwawienia może być zwiększone i należy je rozważyć względem przewidywanych korzyści:

? Niedawno przebyte ciężkie krwawienie z układu pokarmowego

? Niedawno przebyty zabieg chirurgiczny inny niż zabieg chirurgiczny w obrębie klatki piersiowej lub neurochirurgiczny, niedawno przebyty poród, nakłucie naczyń nieobkurczających się

? Zaburzenia krzepliwości o umiarkowanym nasileniu, w tym spowodowane ciężkimi chorobami wątroby lub nerek

? Jamiste choroby płuc

? Choroby układu moczowo-płciowego z istniejącymi lub potencjalnymi źródłami krwawienia (np. wszczepienie cewnika pęcherza)

? Wysokie prawdopodobieństwo skrzepliny w lewej części serca (np. zwężenie zastawki mitralnej z migotaniem przedsionków) z możliwością ryzyka zatoru mózgu

? Stwierdzona septyczna choroba zakrzepowa

? Ciężka choroba naczyń mózgowych

? Pacjenci w podeszłym wieku (szczególnie powyżej 75 lat)

W razie wystąpienia krwawienia u pacjentów otrzymujących urokinazę może ono być trudne do kontrolowania. Pomimo, że urokinaza jest przeznaczona do wytwarzania odpowiednich ilości plazminy w celu przeprowadzenia lizy wewnątrznaczyniowych złogów fibryny, inne złogi fibryny, w tym te, które zapewniają hemostazę (w miejscach wkłucia igły, wprowadzenia cewnika, nacięcia, itd.) również podlegają lizie i może wystąpić krwawienie z takich miejsc. Często występuje przesączanie krwi z miejsc urazu przezskórnego.

Podczas terapii urokinazą istnieje wysokie ryzyko występowania siniaków lub tworzenia krwiaków, zwłaszcza po wstrzyknięciach domięśniowych. Należy unikać wstrzyknięć domięśniowych i niepotrzebnego dotykania pacjenta. Nakłucia żylne i inwazyjne zabiegi na żyłach należy wykonywać możliwie najrzadziej i ostrożnie, w celu zminimalizowania krwawienia. Jeżeli krwawienie z miejsca objętego zabiegiem inwazyjnym nie jest poważne, można kontynuować terapię urokinazą, uważnie obserwując pacjenta; należy natychmiast wdrożyć miejscowe środki, takie jak zastosowanie ucisku.

Należy unikać inwazyjnych zabiegów na tętnicach przed leczeniem urokinazą i w jego trakcie w celu zminimalizowania krwawienia. Jeżeli nakłucie tętnicy jest absolutnie konieczne, powinien je wykonać lekarz doświadczony w wykonywaniu takich zabiegów, raczej w arterię promieniową lub barkową niż udową. Należy zastosować bezpośredni ucisk w miejscu nakłucia przez co najmniej 30 minut, założyć opatrunek uciskowy i często kontrolować to miejsce pod kątem występowania krwawienia.

W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia po ogólnoustrojowym podawaniu urokinazy należy natychmiast przerwać wlew i wdrożyć środki mające na celu kontrolowanie krwawienia. Można stosować leki zwiększające objętość osocza inne niż dekstrany w celu uzupełnienia niedoborów objętości krwi; w przypadku znacznej utraty krwi bardziej preferowane jest podawanie koncentratu krwinek czerwonych niż krwi pełnej. Jeżeli wymagane jest bardzo szybkie odwrócenie fibrynolizy, można rozważyć podanie leku antyfibrynolitycznego takiego jak kwas epsilon-aminokapronowy (patrz punkt 4.9).

Produkt Urokinase APC to wysokooczyszczony enzym produkowany z ludzkiego moczu. Zawiera także albuminę z ludzkiej surowicy. Produkty wytwarzane z materiałów pochodzenia ludzkiego mogą przenosić czynniki zakaźne. Procedury kontrolowania takich zagrożeń znacznie zmniejszają ryzyko przenoszenia czynników zakaźnych, ale nie mogą go całkowicie wyeliminować.

W następujących stanach ryzyko krwawienia może być zwiększone i należy je rozważyć względem przewidywanych korzyści:

? Niedawno przebyte ciężkie krwawienie z układu pokarmowego

? Niedawno przebyty zabieg chirurgiczny inny niż zabieg chirurgiczny w obrębie klatki piersiowej lub neurochirurgiczny, niedawno przebyty poród, nakłucie naczyń nieobkurczających się

? Zaburzenia krzepliwości o umiarkowanym nasileniu, w tym spowodowane ciężkimi chorobami wątroby lub nerek

? Jamiste choroby płuc

? Choroby układu moczowo-płciowego z istniejącymi lub potencjalnymi źródłami krwawienia (np. wszczepienie cewnika pęcherza)

? Wysokie prawdopodobieństwo skrzepliny w lewej części serca (np. zwężenie zastawki mitralnej z migotaniem przedsionków) z możliwością ryzyka zatoru mózgu

? Stwierdzona septyczna choroba zakrzepowa

? Ciężka choroba naczyń mózgowych

? Pacjenci w podeszłym wieku (szczególnie powyżej 75 lat)

W razie wystąpienia krwawienia u pacjentów otrzymujących urokinazę może ono być trudne do kontrolowania. Pomimo, że urokinaza jest przeznaczona do wytwarzania odpowiednich ilości plazminy w celu przeprowadzenia lizy wewnątrznaczyniowych złogów fibryny, inne złogi fibryny, w tym te, które zapewniają hemostazę (w miejscach wkłucia igły, wprowadzenia cewnika, nacięcia, itd.) również podlegają lizie i może wystąpić krwawienie z takich miejsc. Często występuje przesączanie krwi z miejsc urazu przezskórnego.

Podczas terapii urokinazą istnieje wysokie ryzyko występowania siniaków lub tworzenia krwiaków, zwłaszcza po wstrzyknięciach domięśniowych. Należy unikać wstrzyknięć domięśniowych i niepotrzebnego dotykania pacjenta. Nakłucia żylne i inwazyjne zabiegi na żyłach należy wykonywać możliwie najrzadziej i ostrożnie, w celu zminimalizowania krwawienia. Jeżeli krwawienie z miejsca objętego zabiegiem inwazyjnym nie jest poważne, można kontynuować terapię urokinazą, uważnie obserwując pacjenta; należy natychmiast wdrożyć miejscowe środki, takie jak zastosowanie ucisku.

Należy unikać inwazyjnych zabiegów na tętnicach przed leczeniem urokinazą i w jego trakcie w celu zminimalizowania krwawienia. Jeżeli nakłucie tętnicy jest absolutnie konieczne, powinien je wykonać lekarz doświadczony w wykonywaniu takich zabiegów, raczej w arterię promieniową lub barkową niż udową. Należy zastosować bezpośredni ucisk w miejscu nakłucia przez co najmniej 30 minut, założyć opatrunek uciskowy i często kontrolować to miejsce pod kątem występowania krwawienia.

W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia po ogólnoustrojowym podawaniu urokinazy należy natychmiast przerwać wlew i wdrożyć środki mające na celu kontrolowanie krwawienia. Można stosować leki zwiększające objętość osocza inne niż dekstrany w celu uzupełnienia niedoborów objętości krwi; w przypadku znacznej utraty krwi bardziej preferowane jest podawanie koncentratu krwinek czerwonych niż krwi pełnej. Jeżeli wymagane jest bardzo szybkie odwrócenie fibrynolizy, można rozważyć podanie leku antyfibrynolitycznego takiego jak kwas epsilon-aminokapronowy (patrz punkt 4.9).

Produkt Urokinase APC to wysokooczyszczony enzym produkowany z ludzkiego moczu. Zawiera także albuminę z ludzkiej surowicy. Produkty wytwarzane z materiałów pochodzenia ludzkiego mogą przenosić czynniki zakaźne. Procedury kontrolowania takich zagrożeń znacznie zmniejszają ryzyko przenoszenia czynników zakaźnych, ale nie mogą go całkowicie wyeliminować.