JAVLOR

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 mL koncentratu zawiera 25 mg winfluniny (w postaci winfluniny wodorowinianu).

Jedna fiolka 2 mL zawiera 50 mg winfluniny (w postaci winfluniny wodorowinianu).

Jedna fiolka 4 mL zawiera 100 mg winfluniny (w postaci winfluniny wodorowinianu).

Jedna fiolka 10 mL zawiera 250 mg winfluniny (w postaci winfluniny wodorowinianu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne alkaloidy Vinca lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ostatnio przebyte (w ostatnich 2 tygodniach) lub obecne ciężkie zakażenie.

Początkowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1 500/mm³ dla pierwszego podania, początkowa ANC < 1 000/mm ³ dla kolejnych podań.

Płytki krwi < 100 000/mm³.

Laktacja (patrz punkt 4.6).

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem, zgłaszanymi w dwóch badaniach II fazy i jednym badaniu III fazy u pacjentów z rakiem przejściowokomórkowym dróg moczowych (450 pacjentów leczonych winfluniną) były zaburzenia hematologiczne, głównie neutropenia i niedokrwistość; zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zwłaszcza zaparcie, anoreksja, nudności, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błon śluzowych, wymioty, ból brzucha i biegunka; zaburzenia ogólne takie jak astenia/zmęczenie.

Działania niepożądane zaprezentowano poniżej wg Klasyfikacji Układów i Narządów, częstości występowania i stopnia nasilenia (NCI CTC wersja 2.0). Częstość działań niepożądanych przedstawiono wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 4 Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z rakiem przejściowokomórkowym nabłonka dróg moczowych leczonych winfluniną

a

działania niepożądane raportowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

b

częstość obliczona na podstawie badań klinicznych „non-TCCU”

Działania niepożądane występujące we wszystkich wskazaniach

Działania niepożądane występujące u pacjentów z rakiem przejściowokomórkowym dróg moczowych oraz u pacjentów z inną chorobą nowotworową niż opisana we wskazaniach i potencjalnie ciężkie lub działania niepożądane związane ze stosowaniem alkaloidów Vinca jako grupy leków są opisane poniżej:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

U 50,2% pacjentów wystąpiła neutropenia stopnia 3./4. Ciężka niedokrwistość i trombocytopenia występowały rzadziej (odpowiednio u 10,4 i 3,5%). U 5,3% pacjentów obserwowano gorączkę neutropeniczną zdefiniowaną jako ANC< 1 000/mm³ i gorączkę ≥38,5°C niewiadomego pochodzenia, bez udokumentowanej klinicznie i mikrobiologicznie infekcji (NCI CTC wersja 2.0). Zakażenie z neutropenią stopnia 3./4. obserwowano u 3,3% pacjentów.

W sumie 7 pacjentów (0,5% leczonych pacjentów) zmarło w wyniku zakażenia będącego powikłaniem neutropenii.

Zaburzenia żołądka i jelit

Występowanie zaparć jest działaniem niepożądanym typowym dla akaloidów Vinca jako grupy leków:

u 12% pacjentów leczonych winfluniną wystąpiły ciężkie zaparcia. U 1,8% pacjentów wystąpiła niedrożność jelit stopnia 3./4. odwracalna po interwencji lekarskiej. Zaparcia udaje się opanować poprzez odpowiednie działania medyczne (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu nerwowego

Obwodowa neuropatia czuciowa wiąże się ze stosowaniem alkaloidów Vinca jako grupy leków. U 0,1% pacjentów obserwowano to działanie niepożądane w stopniu 3. Wszystkie przypadki ustąpiły w czasie trwania badania klinicznego.

Rzadko raportowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Wpływ na serce jest znanym działaniem niepożądanym alkaloidów Vinca . Zawał mięśnia sercowego lub niedokrwienie występowało u 0,6% pacjentów, u większości których wcześniej występowały choroby sercowo-naczyniowe lub czynniki ich ryzyka. Jeden pacjent zmarł w wyniku zawału mięśnia sercowego, a drugi w wyniku nagłego zatrzymania krążenia i oddechu.

U niewielkiej liczby pacjentów, po podaniu winfluniny obserwowano wydłużenie odstępu QT.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

U 3,3% pacjentów wystąpiła duszność, ale rzadko była ona ciężka (stopień 3/4: 1,2%). U jednego pacjenta leczonego winfluniną z powodu nowotworu o innym umiejscowieniu niż rak przejściowokomórkowy dróg moczowych zaobserwowano skurcz oskrzeli.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie winfluniną powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej i być ograniczone do ośrodków wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznej chemioterapii.

Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy przeprowadzić pełne badanie morfologiczne krwi w celu oznaczenia bezwzględnej liczby neutrofilów (ang. absolute neutrophil count; ANC), płytek krwi i hemoglobiny jako, że neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość są często występującymi działaniami niepożądanymi po podaniu winfluniny.

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie - 320 mg/m² winfluniny we wlewie dożylnym trwającym 20 minut, co 3 tygodnie.

W przypadku kiedy stan sprawności (ang. performance status; PS) wg WHO/ECOG wynosi 1 lub PS wynosi 0 i wcześniej naświetlano miednicę, leczenie należy rozpocząć od dawki 280 mg/m². W przypadku niewystępowania jakiejkolwiek toksyczności hematologicznej w pierwszym cyklu leczenia powodującej opóźnienie leczenia lub zmniejszenie dawki, dawkę można zwiększyć do 320 mg/m², co 3 tygodnie w kolejnych cyklach.

Zalecane równoczesne podawanie innych leków

W celu zapobiegania zaparciu, zaleca się podawanie środków przeczyszczających i stosowanie odpowiedniej diety, w tym nawadniania doustnego od 1. do 5. lub 7. dnia po każdym podaniu winfluniny (patrz punkt 4.4).

Opóźnienie lub przerwanie podawania dawki z powodu toksyczności

Tabela 1: Opóźnienie podawania dawki w kolejnych cyklach z powodu toksyczności

Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności

Tabela 2: Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności

*National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria Version 2.0 (NCI CTC v 2.0)

1   Według NCI CTC zaparcia stopnia 2. definiuje się jako wymagające środków przeczyszczających, stopnia 3. jako zaparcia wymagające ręcznego wypróżnienia lub lewatywy, stopnia 4. jako niedrożność lub toksyczne rozszerzenie okrężnicy. Zapalenie błony śluzowej stopnia 2. definiowane jest jako „umiarkowane”, stopnia 3. jako „ciężkie” i stopnia 4. jako „zagrażające życiu”.

2   Według NCI CTC nudności stopnia 3. definiuje się jako bez znaczenia na spożycie, wymagające podawania płynów dożylnie. Wymioty stopnia 3. definiuje się jako występujące ≥ 6 razy w ciągu 24 godzin przed leczeniem; lub wymagające podawania płynów dożylnie.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badanie I fazy dotyczące farmakokinetyki oraz tolerancji u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zostało zakończone (patrz punkt 5.2). Farmakokinetyka winfluniny nie zmienia się u tych pacjentów, jednak zalecane dawki, związane głównie ze zmianami parametrów biologicznych wątroby (gamma-glutamylotransferazy (GGT), aminotransferazy, bilirubina), po podaniu winfluniny są następujące:

-   Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów:

-   z czasem protrombinowym > 70% prawidłowej wartości (PW) oraz wykazujących przynajmniej jedno z następujących kryteriów: [Górna Granica Normy (GGN) < bilirubina ≤ 1,5 x

GGN i (lub) 1,5 x GGN < aminotransferazy ≤ 2,5 x GGN i (lub) GGN < GGT ≤ 5 x GGN]

-   z aminotransferazami ≤ 2,5 x GGN (< 5 x GGN wyłącznie w przypadku wystąpienia przerzutów do wątroby).

-   Zalecana dawka winfluniny wynosi 250 mg/m ² podawana raz na 3 tygodnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh stopnia A) lub u pacjentów z czasem protrombinowym ≥ 60% PW oraz 1,5 x GGN < bilirubiną ≤ 3 x GGN oraz wykazujących przynajmniej jedno z następujących kryteriów: [aminotransferazy > GGN i (lub) GGT > 5 x GGN].

-   Zalecana dawka winfluniny wynosi 200 mg/m² podawana raz na 3 tygodnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh stopnia B) lub u pacjentów z czasem protrombinowym ≥ 50% PW oraz stężeniem bilirubiny > 3 x GGN i z aminotransferazami > GGN oraz GGT > GGN.

Winflunina nie była badana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh stopnia C), ani u pacjentów z czasem protrombinowym < 50% PW, ani u pacjentów ze stężeniem bilirubiny > 5 x GGN, ani z wyizolowanymi aminotransferazami > 2,5 x GGN (≥ 5 x GGN wyłącznie w przypadku wystąpienia przerzutów do wątroby) lub z aktywnością GGT > 15 x GGN.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniach klinicznych, uczestniczyli pacjenci z CrCl (klirens kreatyniny) > 60 mL/min. Stosowano u nich zalecane dawki.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (40 mL/min ≤ CrCl ≤ 60 mL/min) zalecana dawka wynosi 280 mg/m² raz na 3 tygodnie.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (20 mL/min ≤ CrCl < 40 mL/min) zalecana dawka wynosi 250 mg/m² raz na 3 tygodnie (patrz punkt 5.2).

W przypadku wystąpienia toksyczności, w dalszych cyklach leczenia dawkę należy dostosować, jak podano w tabeli 3 poniżej.

Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 75 lat)

Nie ma potrzeby dostosowywania dawek u pacjentów w wieku poniżej 75 lat (patrz punkt 5.2).

U pacjentów w wieku co najmniej 75 lat zaleca się następujące dostosowanie dawek: - u pacjentów w wieku co najmniej 75 lat, ale poniżej 80 lat, winfluninę podaje się w dawce 280 mg/m ² co 3 tygodnie.

- u pacjentów w wieku 80 lat i powyżej winfluninę podaje się w dawce 250 mg/m ² co 3 tygodnie.

W przypadku wystąpienia toksyczności, w dalszych cyklach leczenia dawkę należy dostosować, jak podano w tabeli 3 poniżej:

Tabela 3: Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub w podeszłym wieku

* National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria Version 2.0 (NCI CTC v 2.0)

1   Według NCI CTC zaparcia stopnia 2. definiuje się jako wymagające środków przeczyszczających, stopnia 3. jako zaparcia wymagające ręcznego wypróżnienia lub lewatywy, stopnia 4. jako niedrożność lub toksyczne rozszerzenie okrężnicy. Zapalenie błony śluzowej stopnia 2. definiowane jest jako „umiarkowane”, stopnia 3.

jako „ciężkie” i stopnia 4. jako „zagrażające życiu”.

2   Według NCI CTC nudności stopnia 3. definiuje się jako bez znaczenia na spożycie, wymagające podawania płynów dożylnie. Wymioty stopnia 3. definiuje się jako występujące ≥ 6 razy w ciągu 24 godzin przed leczeniem; lub wymagające podawania płynów dożylnie.

Dzieci i młodzież

Nie ma wskazań do stosowania produktu Javlor u dzieci.

Sposób podawania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Javlor należy rozcieńczyć przed podaniem. Produkt służy wyłącznie do jednorazowego użycia. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Javlor NALEŻY podawać WYŁĄCZNIE dożylnie. Podanie dokanałowe może prowadzić do zgonu. Javlor należy podawać w 20 minutowym wlewie dożylnym. NIE należy podawać produktu Javlor w szybkim bolusie dożylnym.

Produkt można podawać zarówno z wkłucia do żył obwodowych, jak i z dostępu centralnego. W przypadku podawania wlewu do żyły obwodowej, winflunina może powodować podrażnienie żyły (patrz punkt 4.4). W przypadku drobnych lub stwardniałych żył, obrzęku limfatycznego lub ostatnio wykonywanego nakłucia tej samej żyły, korzystniejsze może być podawanie produktu przy użyciu centralnego cewnika żylnego. Aby zapobiec wynaczynieniu, przed rozpoczęciem podawania wlewu, należy upewnić się, że igła została prawidłowo umieszczona w świetle żyły.

W celu przepłukania żyły, po podaniu produktu Javlor w postaci rozcieńczonej, należy zawsze podać co najmniej taką samą objętość roztworu do infuzji 9 mg/mL (0,9%) chlorku sodu lub 50 mg/mL (5%) glukozy.

Szczegółowe informacje dotyczące podawania, patrz punkt 6.6.

Często występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem winfluniną są:

neutropenia, leukopenia, niedokrwistość oraz trombocytopenia. Przed każdym wlewem winfluniny należy wykonać badanie morfologiczne krwi w celu oznaczenia ANC, płytek krwi oraz poziomu hemoglobiny (patrz punkt 4.3).

Rozpoczęcie podawania winfluniny jest przeciwwskazane w przypadku, gdy początkowa ANC < 1 500/mm ³ lub płytki krwi < 100 000/mm ³ . Kolejne podawanie winfluniny jest przeciwwskazane, w przypadku gdy początkowa ANC < 1 000/mm ³ lub płytki krwi < 100 000/ mm ³ . Zalecana dawka powinna być zredukowana u pacjentów z toksycznością hematologiczną (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia żołądka i jelit

U 15,3% leczonych pacjentów występowały zaparcia stopnia ≥3. Według NCI CTC zaparcia stopnia 3. definiowane są jako zaparcia wymagające ręcznego wypróżnienia lub lewatywy. Zaparcia stopnia 4. definiuje się jako niedrożność lub toksyczne rozszerzenie okrężnicy. Zaparcia są odwracalne i można im zapobiec stosując odpowiednią dietę, w tym doustne nawadnianie, spożycie błonnika oraz poprzez stosowanie leków przeczyszczających takich jak pobudzająco-przeczyszczające lub rozwalniające stolec od 1. do 5. lub 7. dnia cyklu leczenia. Pacjentom, u których ryzyko wystąpienia zaparcia jest znaczne (równoczesne stosowanie opioidowych leków przeciwbólowych, rak otrzewnej, opór w jamie brzusznej, wcześniejsza duża operacja w obrębie jamy brzusznej), należy podawać od 1. do 7. dnia osmotyczne środki przeczyszczające raz na dobę, rano przed śniadaniem.

W przypadku występowania zaparcia stopnia 2. definiowanego jako wymagające zastosowania środków przeczyszczających, przez 5 dni lub więcej lub stopnia ≥ 3. dowolnie długo, należy dostosować dawkę winfluniny (patrz punkt 4.2).

W przypadku toksyczności żołądkowo-jelitowej stopnia ≥ 3. (z wyjątkiem wymiotów i nudności) lub zapalenia błon śluzowych (stopnia 2. przez 5 dni lub więcej lub stopnia ≥ 3. dowolnie długo), należy dostosować dawkę produktu. Stopień 2. definiowany jest jako „umiarkowany”, stopień 3. jako „ciężki”, a stopień 4. jako „zagrażający życiu” (patrz tabela 2 w punkcie 4.2).

Zaburzenia serca

U nielicznych pacjentów po podaniu winfluniny obserwowano wydłużenie odstępu QT. To działanie może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia arytmii komorowej, chociaż nie obserwowano arytmii komorowych po podaniu winfluniny. Niemniej jednak należy zachować ostrożność przy stosowaniu winfluniny u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia arytmii (np. zastoinowa niewydolność serca, wydłużanie odcinka QT w wywiadzie, niskie stężenie potasu) (patrz punkt 4.8). Równoczesne użycie dwóch lub więcej leków wydłużających odstęp QT/QTc jest niewskazane (patrz punkt 4.5).

Podczas stosowania winfluniny szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, u których wcześniej występował zawał mięśnia sercowego i (lub) niedokrwienie lub dławica piersiowa (patrz punkt 4.8). Mogą wystąpić epizody niedokrwienne mięśnia sercowego, w szczególności u pacjentów z współistniejącymi chorobami serca. Tak więc pacjenci otrzymujący Javlor powinni być starannie monitorowani przez lekarza na wypadek wystąpienia zaburzeń czynności serca. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie oraz dokładnie i regularnie określać stosunek korzyści leczenia do ryzyka. W przypadku wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego podawanie winfluniny należy przerwać.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) Po podaniu winfluniny obserwowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii. Typowe objawy kliniczne, występujące w różnym stopniu nasilenia to: objawy neurologiczne (ból głowy, splątanie, drgawki, zaburzenia widzenia), ogólnoustrojowe (nadciśnienie) oraz zaburzenia żołądka i jelit (nudności, wymioty).

Radiologiczne oznaki to zmiany w istocie białej w tylnej części mózgu. U pacjentów, u których rozwijają się objawy PRES należy monitorować ciśnienie krwi. W celu potwierdzenia diagnozy zaleca się wykonać badanie obrazowe mózgu.

Po przerwaniu leczenia objawy kliniczne i radiologiczne zazwyczaj szybko ustępują bez następstw. U pacjentów, u których rozwijają się neurologiczne objawy PRES należy przerwać leczenie winfluniną (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Zalecaną dawkę należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Zalecaną dawkę należy zmniejszyć u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 75 lat)

Zalecaną dawkę należy zmniejszyć u pacjentów w wieku 75 lat i starszych (patrz punkt 4.2).

Inne

Podczas podawania winfluniny należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów lub silnych induktorów CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Winflunina podawana we wlewie do żyły obwodowej może powodować podrażnienie żyły stopnia 1. (22% pacjentów, 14,1% cykli), stopnia 2. (11% pacjentów, 6,8% cykli) lub stopnia 3. (0,8% pacjentów, 0,2% cykli). Wszystkie przypadki cofały się szybko bez odstawienia leczenia. Należy przestrzegać instrukcji podawania opisanej w punkcie 6.6.

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 3 miesiące po ostatnim podaniu winfluniny (patrz punkt 4.6).

Często występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem winfluniną są:

neutropenia, leukopenia, niedokrwistość oraz trombocytopenia. Przed każdym wlewem winfluniny należy wykonać badanie morfologiczne krwi w celu oznaczenia ANC, płytek krwi oraz poziomu hemoglobiny (patrz punkt 4.3).

Rozpoczęcie podawania winfluniny jest przeciwwskazane w przypadku, gdy początkowa ANC < 1 500/mm ³ lub płytki krwi < 100 000/mm ³ . Kolejne podawanie winfluniny jest przeciwwskazane, w przypadku gdy początkowa ANC < 1 000/mm ³ lub płytki krwi < 100 000/ mm ³ . Zalecana dawka powinna być zredukowana u pacjentów z toksycznością hematologiczną (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia żołądka i jelit

U 15,3% leczonych pacjentów występowały zaparcia stopnia ≥3. Według NCI CTC zaparcia stopnia 3. definiowane są jako zaparcia wymagające ręcznego wypróżnienia lub lewatywy. Zaparcia stopnia 4. definiuje się jako niedrożność lub toksyczne rozszerzenie okrężnicy. Zaparcia są odwracalne i można im zapobiec stosując odpowiednią dietę, w tym doustne nawadnianie, spożycie błonnika oraz poprzez stosowanie leków przeczyszczających takich jak pobudzająco-przeczyszczające lub rozwalniające stolec od 1. do 5. lub 7. dnia cyklu leczenia. Pacjentom, u których ryzyko wystąpienia zaparcia jest znaczne (równoczesne stosowanie opioidowych leków przeciwbólowych, rak otrzewnej, opór w jamie brzusznej, wcześniejsza duża operacja w obrębie jamy brzusznej), należy podawać od 1. do 7. dnia osmotyczne środki przeczyszczające raz na dobę, rano przed śniadaniem.

W przypadku występowania zaparcia stopnia 2. definiowanego jako wymagające zastosowania środków przeczyszczających, przez 5 dni lub więcej lub stopnia ≥ 3. dowolnie długo, należy dostosować dawkę winfluniny (patrz punkt 4.2).

W przypadku toksyczności żołądkowo-jelitowej stopnia ≥ 3. (z wyjątkiem wymiotów i nudności) lub zapalenia błon śluzowych (stopnia 2. przez 5 dni lub więcej lub stopnia ≥ 3. dowolnie długo), należy dostosować dawkę produktu. Stopień 2. definiowany jest jako „umiarkowany”, stopień 3. jako „ciężki”, a stopień 4. jako „zagrażający życiu” (patrz tabela 2 w punkcie 4.2).

Zaburzenia serca

U nielicznych pacjentów po podaniu winfluniny obserwowano wydłużenie odstępu QT. To działanie może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia arytmii komorowej, chociaż nie obserwowano arytmii komorowych po podaniu winfluniny. Niemniej jednak należy zachować ostrożność przy stosowaniu winfluniny u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia arytmii (np. zastoinowa niewydolność serca, wydłużanie odcinka QT w wywiadzie, niskie stężenie potasu) (patrz punkt 4.8). Równoczesne użycie dwóch lub więcej leków wydłużających odstęp QT/QTc jest niewskazane (patrz punkt 4.5).

Podczas stosowania winfluniny szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, u których wcześniej występował zawał mięśnia sercowego i (lub) niedokrwienie lub dławica piersiowa (patrz punkt 4.8). Mogą wystąpić epizody niedokrwienne mięśnia sercowego, w szczególności u pacjentów z współistniejącymi chorobami serca. Tak więc pacjenci otrzymujący Javlor powinni być starannie monitorowani przez lekarza na wypadek wystąpienia zaburzeń czynności serca. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie oraz dokładnie i regularnie określać stosunek korzyści leczenia do ryzyka. W przypadku wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego podawanie winfluniny należy przerwać.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) Po podaniu winfluniny obserwowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii. Typowe objawy kliniczne, występujące w różnym stopniu nasilenia to: objawy neurologiczne (ból głowy, splątanie, drgawki, zaburzenia widzenia), ogólnoustrojowe (nadciśnienie) oraz zaburzenia żołądka i jelit (nudności, wymioty).

Radiologiczne oznaki to zmiany w istocie białej w tylnej części mózgu. U pacjentów, u których rozwijają się objawy PRES należy monitorować ciśnienie krwi. W celu potwierdzenia diagnozy zaleca się wykonać badanie obrazowe mózgu.

Po przerwaniu leczenia objawy kliniczne i radiologiczne zazwyczaj szybko ustępują bez następstw. U pacjentów, u których rozwijają się neurologiczne objawy PRES należy przerwać leczenie winfluniną (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Zalecaną dawkę należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Zalecaną dawkę należy zmniejszyć u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 75 lat)

Zalecaną dawkę należy zmniejszyć u pacjentów w wieku 75 lat i starszych (patrz punkt 4.2).

Inne

Podczas podawania winfluniny należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów lub silnych induktorów CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Winflunina podawana we wlewie do żyły obwodowej może powodować podrażnienie żyły stopnia 1. (22% pacjentów, 14,1% cykli), stopnia 2. (11% pacjentów, 6,8% cykli) lub stopnia 3. (0,8% pacjentów, 0,2% cykli). Wszystkie przypadki cofały się szybko bez odstawienia leczenia. Należy przestrzegać instrukcji podawania opisanej w punkcie 6.6.

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 3 miesiące po ostatnim podaniu winfluniny (patrz punkt 4.6).