IRYNOTEKAN CHLOROWODORKU QILU

Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego (co odpowiada 17,33 mg irynotekanu ).

Każda fiolka o pojemności 2 ml zawiera 40 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego .

Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 100 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego .

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml koncentratu zawiera 45,0 mg sorbitolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

•Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4).

•Ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie na chlorowodorek irynotekanu trójwodny lub na inne substancje pomocnicze.

•Laktacja (patrz punkty 4.4 i 4.6)

•Stężenie bilirubiny ponad 3-krotnie większe niż górna granica normy (patrz punkt 4.4).

•Ciężka niewydolność szpiku kostnego.

•Stan sprawności pacjenta > 2 według klasyfikacji WHO.

•Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca (patrz punkt 4.5).

Informacje na temat dodatkowych przeciwwskazań dotyczących cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny zamieszczono w drukach informacyjnych tych produktów leczniczych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane opisane w tym punkcie dotyczą irynotekanu. Nie ma dowodów na wpływ cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu i vice versa. W skojarzeniu z cetuksymabem dodatkowo zgłaszane były działania niepożądane, spodziewane w przypadku stosowaniu cetuksymabu (takie jak wysypka trądzikowata w 88%). Informacje na temat działań niepożądanych irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dotyczącej cetuksymabu.

Informacje na temat działań niepożądanych irynotekanu w skojarzeniu z bewacyzumabem znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dotyczącej bewacyzumabu.

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną obejmują:

Bardzo często, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: zakrzepica/zatorowość; Często, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: reakcja nadwrażliwości, niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego;

Często, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: gorączka neutropeniczna.

W celu uzyskania pełnych informacji na temat działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kapecytabiny należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dotyczącą kapecytabiny.

Działania niepożądane 3. i 4. stopnia zgłaszane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną obejmują:

Często, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: neutropenia, zakrzepica/zatorowość, nadciśnienie tętnicze oraz niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego.

W celu uzyskania pełnych informacji na temat działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kapecytabiny i bewacyzumabu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dotyczącą kapecytabiny oraz bewacyzumabu.

Lista działań niepożądanych przedstawiona w postaci tabelarycznej

Wymienione poniżej działania niepożądane uznane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podaniem irynotekanu stwierdzono u 765 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m² w monoterapii oraz u 145 pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5-FU/FA w schemacie co dwa tygodnie w zalecanej dawce 180 mg/m².

Najczęściej występujące działania niepożądane (≥ 1/10) ograniczające dawkę irynotekanu to opóźniona biegunka (występująca po ponad 24 godzinach od podania) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia.

Często obserwowano ciężki, przemijający, ostry zespół cholinergiczny.

W tabeli poniżej działania niepożądane podsumowano zgodnie z częstością występowania według klasyfikacji MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Bardzo często: ≥1/10

Często: ≥1/100 do < 1/10

Niezbyt często: ≥1/1000 do < 1/100

Rzadko: ≥1/10 000 do < 1/1000

Bardzo rzadko: < 1/10 000;

Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie
	Niezbyt często	Posocznica Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutropenia, niedokrwistość Małopłytkowośćb  Zakażenie z neutropeniąa
	Często	Gorączka neutropeniczna Zakażenie z neutropeniąb Neutropenia z posocznicą, w niektórych przypadkach prowadząca do zgonu Małopłytkowośća
	Bardzo rzadko	Małopłytkowość immunologiczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Łagodne reakcje alergiczne

	Rzadko	Reakcje anafilaktyczne / anafilaktoidalne
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zespół cholinergiczny
	Rzadko	Parestezje
	Bardzo rzadko	Przemijające zaburzenia mowy
Zaburzenia serca	Rzadko	Nadciśnienie tętnicze podczas infuzji lub po jej zakończeniu
	Częstość nieznana	Niewydolność sercowo-krążeniowa (u pacjentów z odwodnieniem lub posocznicą), zaburzenia sercowonaczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego)
Zaburzenia naczyniowe	Częstość nieznana	Niedociśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Śródmiąższowa choroba płuc (nacieki tkanki płucnej) Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Ciężka opóźniona biegunka Silne nudności i wymioty, ból brzuchaa Jadłowstręt Zapalenie błon śluzowych
	Często	Silne nudności i wymioty, ból brzuchab Odwodnienie (spowodowane biegunką i (lub) wymiotami) Zaparcie związane z przyjmowaniem irynotekanu i (lub) loperamidu
	Niezbyt często	Odwodnienie prowadzące do niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego lub niewydolności sercowokrążeniowej Blokada jelita Niedrożność jelit Krwotok z przewodu pokarmowego
	Rzadko	Zapalenie okrężnicy, w tym zapalenie jelita ślepego, niedokrwienne i wrzodziejące zapalenie okrężnicy Perforacja jelita Zapalenie trzustki (objawowe lub bezobjawowe)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Łysienie (odwracalne)
	Niezbyt często	Łagodne reakcje skórne
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Rzadko	Kurcze
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Gorączkaa
	Często	Ciężka astenia Gorączkab
	Niezbyt często	Łagodne reakcje w miejscu infuzji
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększona (stopnia 1 i 2) aktywność aminotransferaz (AlAT, AspAT), fosfatazy alkalicznej lub zwiększone stężenie bilirubinyb
	Często	Zwiększona aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej lub zwiększone stężenie bilirubinya Zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy Zwiększone stężenie bilirubiny (stopień 3)b
	Rzadko	Hipokaliemia Hiponatremia
	Bardzo rzadko	Zwiększona aktywność amylazy i (lub) lipazy

a monoterapia

b leczenie skojarzone

Opis wybranych działań niepożądanych

Opóźniona biegunka

Biegunka (występująca po ponad 24 godzinach od podania) jest objawem toksyczności irynotekanu ograniczającym jego dawkę.

W monoterapii: Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania podczas biegunki. Ciężka biegunka wystąpiła w 14% kwalifikujących się do oceny cykli leczenia. Mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała w 5. dniu po infuzji irynotekanu.

W leczeniu skojarzonym: Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania podczas biegunki. Ciężka biegunka wystąpiła w 3,9% kwalifikujących się do oceny cykli leczenia.

Zaburzenia krwi

Neutropenia

Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę. Neutropenia była odwracalna i nie nasilała się przy kolejnych dawkach. Mediana czasu do osiągnięcia nadiru wynosiła 8 dni, bez względu na to, czy produkt leczniczy podawano w monoterapii czy w terapii skojarzonej.

W monoterapii: Neutropenię stwierdzono u 78,7% pacjentów, przy czym u 22,6% pacjentów była ona ciężka (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³). W 18% kwalifikujących się do oceny cykli stwierdzono liczbę neutrofili < 1000 komórek/mm³, w tym w 7,6% cykli liczba neutrofili wynosiła < 500 komórek/mm³. Całkowite wyleczenie uzyskiwano zwykle do dnia 22. Gorączkę z ciężką neutropenią zgłaszano u 6,2% pacjentów oraz w 1,7% cykli. Epizody zakażenia wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów (1,1% cykli), a w 2 przypadkach doprowadziły do zgonu.

W leczeniu skojarzonym: Neutropenię stwierdzono u 82,5% pacjentów, przy czym u 9,8 % pacjentów była ona ciężka (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³). W 67,3% kwalifikujących się do oceny cyklach liczba neutrofili osiągała wartości < 1000 komórek/mm³, z czego w 2,7% liczba neutrofili wynosiła < 500 komórek/mm³. Całkowite wyleczenie uzyskiwano zazwyczaj w ciągu 7 do 8 dni. Gorączkę z ciężką neutropenią zgłaszano u 3,4% pacjentów oraz w 0,9% cykli. Epizody zakażenia wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% cykli), a w 1 przypadku doprowadziły do zgonu.

Niedokrwistość

W monoterapii: Niedokrwistość zgłaszano u około 58,7% pacjentów (8% z hemoglobiną < 8 g/dl i 0,9% z hemoglobiną < 6,5 g/dl).

W leczeniu skojarzonym: Niedokrwistość zgłaszano u 97,2% pacjentów (2,1% z hemoglobiną < 8 g/dl).

Małopłytkowość

W monoterapii: Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm³) obserwowano u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli, przy czym u 0,9% pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 50 000 komórek/mm³ w 0,2% cykli. Niemal u wszystkich pacjentów wyleczenie uzyskiwano do dnia 22.

W leczeniu skojarzonym: Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm³) obserwowano u 32,6% pacjentów i w 21,8% cykli. Nie obserwowano ciężkiej małopłytkowości (< 50 000 komórek/mm³).

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono jeden przypadek małopłytkowości obwodowej z obecnością przeciwciał przeciwpłytkowych.

Ostry zespół cholinergiczny

Ciężki, przemijający, ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych monoterapią oraz u 1,4% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Główne objawy zdefiniowano jako wczesną biegunkę i różne inne objawy, takie jak: ból brzucha, zapalenie spojówek, nieżyt nosa, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, pocenie się, dreszcze, złe samopoczucie, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zwężenie źrenic, łzawienie i zwiększone wydzielanie śliny, występujące podczas infuzji irynotekanu lub w ciągu 24 godzin od jej zakończenia. Objawy te ustępują po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4).

Badania laboratoryjne

W monoterapii: Przemijające łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej lub zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy obserwowano odpowiednio u 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów, przy nieobecności postępujących przerzutów do wątroby.

W leczeniu skojarzonym: W surowicy stwierdzano przemijające zwiększenie (stopnia 1 i 2) aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej lub zwiększenie stężenia bilirubiny odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów, przy nieobecności postępujących przerzutów do wątroby. Zwiększenie 3. stopnia obserwowano u odpowiednio 0%, 0%, 0 % i 1% pacjentów. Nie stwierdzono zwiększenia 4. stopnia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem 

Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

PL- 02 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Do stosowania wyłącznie u dorosłych.

Irynotekan w postaci roztworu do infuzji należy podawać w infuzji do żyły obwodowej lub głównej.

Zalecane dawkowanie

W monoterapii (u pacjentów wcześniej leczonych)

Zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m² podawana w infuzji dożylnej trwającej 30 do 90 minut co trzy tygodnie (patrz punkt 4.4 i 6.6).

W leczeniu skojarzonym (u pacjentów wcześniej nieleczonych)

Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA) zostały ocenione w następującym schemacie (patrz punkt 5.1):

Irynotekan plus 5FU/FA w schemacie co dwa tygodnie

Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m² podawana raz na 2 tygodnie w infuzji dożylnej trwającej 30 do 90 minut, po czym podaje się w infuzji kwas folinowy i 5-fluorouracyl.

Informacje na temat dawkowania i sposobu jednoczesnego podawania cetuksymabu zamieszczono w drukach informacyjnych dotyczących tego produktu leczniczego.

Zazwyczaj stosuje się taką samą dawkę irynotekanu jak w ostatnim cyklu wcześniejszego schematu zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż po upływie 1 godziny od zakończenia infuzji cetuksymabu.

Informacje na temat dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego dotyczącej bewacyzumabu.

Informacje na temat dawkowania i sposobu podawania kapecytabiny w leczeniu skojarzonym, patrz punkt 5.1 oraz odpowiednie punkty Charakterystyki Produktu Leczniczego dotyczącej kapecytabiny.

Modyfikacje dawkowania

Irynotekan należy podawać po odpowiednim wyleczeniu wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według klasyfikacji NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem.

Na początku kolejnej infuzji w ramach terapii dawka irynotekanu oraz 5FU (jeśli jest stosowany) powinna być zmniejszona odpowiednio do najcięższego stopnia nasilenia działań niepożądanych obserwowanych przy poprzedniej infuzji. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni, aby umożliwić wyleczenie działań niepożądanych związanych z zastosowanym leczeniem.

W przypadku wystąpienia wymienionych niżej zdarzeń niepożądanych dawkę irynotekanu i/lub 5FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć o 15 do 20%:

toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia 4, neutropenia z gorączką [(neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), małopłytkowość i leukopenia (stopnia 4)], toksyczność niehematologiczna (stopień 3-4).

W przypadku skojarzonego stosowania cetuksymabu z irynotekanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania cetuksymabu zawartych w drukach informacyjnych dotyczących cetuksymabu.

W przypadku stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z irynotekanem/5FU/FA należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi modyfikacji dawkowania bewacyzumabu zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla bewacuzymabu.

Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego kapecytabiny w przypadku leczenia skojarzonego z kapecytabiną u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m² dwa razy na dobę. Należy również zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania w schemacie leczenia skojarzonego znajdującymi się 

w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla kapecytabiny.

Czas trwania leczenia

Leczenie irynotekanem należy kontynuować do czasu stwierdzenia obiektywnej progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W monoterapii:

U pacjentów o stanie sprawności ≤ 2 według klasyfikacji WHO dawkę początkową irynotekanu należy ustalić w zależności od stężenia bilirubiny we krwi (do 3-krotnej wartości górnej granicy normy – GGN). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50% klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), w związku z czym zwiększone jest ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej. W tej populacji pacjentów należy w związku z tym co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej.

•U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest do 1,5 razy większe niż górna granica normy (GGN), zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m².

•U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż GGN, zalecana dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m².

•Pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość GGN, nie należy leczyć irynotekanem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej.

Pacjenci z zaburzeniamiczynności nerek

Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie prowadzono badań w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak w tej populacji dawkę należy dobierać ostrożnie ze względu na większą częstość zaburzeń funkcji biologicznych. Populacja ta wymaga intensywniejszego nadzoru (patrz punkt 4.4).

Ze względu na rodzaj i częstość występowania zdarzeń niepożądanych irynotekan należy przepisywać w przypadkach opisanych poniżej wyłącznie po rozważeniu spodziewanych korzyści w odniesieniu do możliwego ryzyka:

•u pacjentów z czynnikiem ryzyka, szczególnie u pacjentów ze stanem sprawności = 2 według klasyfikacji WHO.

•w nielicznych przypadkach, w których uznaje się za mało prawdopodobne, że pacjenci będą przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i przedłużonego leczenia przeciwbiegunkowego połączonego z przyjmowaniem dużych ilości płynów w momencie wystąpienia biegunki opóźnionej). U tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.

Gdy irynotekan jest stosowany w monoterapii, jest on zwykle przepisywany w schemacie leczenia co trzy tygodnie. Niemniej u pacjentów, którzy mogą wymagać ściślejszej obserwacji, lub u pacjentów szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii można rozważyć zastosowanie schematu dawkowania co tydzień (patrz punkt 5).

Opóźniona biegunka

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po upływie więcej niż 24 godzin od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie przed kolejnym cyklem leczenia. W monoterapii mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała w 5. dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zwiększone ryzyko biegunki występuje u pacjentów, u których wcześniej przeprowadzano radioterapię jamy brzusznej/miednicy, u pacjentów z hiperleukocytozą w momencie rozpoczynania leczenia, u pacjentów o stanie sprawności ≥ 2 oraz u kobiet. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza, jeśli u pacjenta jednocześnie występuje neutropenia.

Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości napojów zawierających elektrolity i należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leczenie przeciwbiegunkowe przepisuje oddział, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjenci powinni zaopatrzyć się w przepisane leki, tak aby mogli rozpocząć leczenie biegunki bezpośrednio po jej wystąpieniu. Ponadto muszą poinformować swojego lekarza lub oddział, na którym otrzymują irynotekan, o wystąpieniu biegunki.

Aktualnie zalecanym leczeniem przeciwbiegunkowym są duże dawki loperamidu (dawka początkowa 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Terapię należy kontynuować przez 12 godzin od wystąpienia ostatniego płynnego stolca i nie należy jej modyfikować. W żadnym wypadku nie należy podawać loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych godzin z uwagi na niebezpieczeństwo wystąpienia porażennej niedrożności jelit, ani przez okres krótszy niż 12 godzin.

Jeśli biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³), wówczas oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy podawać profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania.

W wymienionych poniżej przypadkach, oprócz antybiotykoterapii, zaleca się w celu leczenia biegunki hospitalizowanie pacjenta:

•jeśli biegunce towarzyszy gorączka,

•w przypadku ciężkiej biegunki (wymagającej nawadniania dożylnego),

•w przypadku biegunki utrzymującej się ponad 48 godzin od rozpoczęcia leczenia dużymi dawkami loperamidu.

Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których opóźniona biegunka pojawiała się w poprzednich cyklach leczenia.

U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się w kolejnych cyklach zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Hematologia

W trakcie leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniowe kontrolowanie morfologii krwi obwodowej. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i o znaczeniu gorączki. Gorączka neutropeniczna (temperatura > 38°C oraz liczba neutrofili ≤ 1000 komórek/mm³) powinna być leczona w trybie pilnym w szpitalu antybiotykami o szerokim spektrum działania, podawanymi dożylnie.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki podczas kolejnego podania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z ciężką biegunką narażeni są na zwiększone ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać badanie morfologii krwi obwodowej.

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem terapii należy wykonać badania czynnościowe wątroby.

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN należy co tydzień monitorować morfologię krwi obwodowej ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) i zwiększone w związku z tym ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej w tej populacji pacjentów. Irynotekanu nie należy podawać pacjentom ze stężeniem bilirubiny > 3 razy większym niż GGN (patrz punkt 4.3).

Nudności i wymioty

Przed każdorazowym podaniem irynotekanu zaleca się profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych. Nudności i wymioty zgłaszane są często. Pacjenci, u których wystąpią wymioty, którym towarzyszy opóźniona biegunka, powinni być jak najszybciej hospitalizowani w celu leczenia.

Ostry zespół cholinergiczny

Jeśli wystąpi ostry zespół cholinergiczny (definiowany jako wczesna biegunka i różne inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, takie jak: pocenie się, skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny), należy podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg podskórnie), o ile nie ma ku temu przeciwwskazań klinicznych (patrz punkt 4.8). 

Należy zachować ostrożność u pacjentów z astmą. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, przy podawaniu kolejnych dawek irynotekanu zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny.

Zaburzenia układu oddechowego

Śródmiąższowa choroba płuc, której objawami są nacieki tkanki płucnej, występuje niezbyt często podczas leczenia irynotekanem. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Do czynników ryzyka prawdopodobnie związanych z rozwojem śródmiąższowej choroby płuc należy stosowanie leków działających toksycznie na płuca, radioterapia oraz stosowanie czynników stymulujących powstawanie kolonii. Pacjentów, u których występują czynniki ryzyka, należy uważnie obserwować przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia irynotekanem w kierunku objawów ze strony układu oddechowego.

Wynaczynienie

Choć irynotekan nie jest uważany za lek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność, by nie dopuścić do wynaczynienia leku, oraz kontrolować miejsce wlewu w kierunku występowania objawów zapalenia. W przypadku wynaczynienia leku zaleca się przepłukanie miejsca podania i przyłożenie kompresu lodowego.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na częstsze występowanie zaburzeń funkcji biologicznych, w szczególności czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność przy doborze dawki irynotekanu (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem jelit i (lub) niedrożnością jelit

Pacjentów nie wolno leczyć irynotekanem, dopóki nie ustąpi niedrożność jelit (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie prowadzono badań w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności serca

Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano incydenty niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z chorobami serca, z obecnością innych znanych czynników ryzyka chorób serca lub uprzednio poddawanych chemioterapii cytotoksycznej (patrz punkt 4.8).

Pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka należy zatem dokładnie kontrolować oraz podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

Działanie immunosupresyjne / zwiększona podatność na zakażenia

Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku stosowania chemioterapeutyków, w tym irynotekanu, może prowadzić do rozwoju ciężkich lub prowadzących do zgonu zakażeń. U pacjentów otrzymujących irynotekan należy unikać podawania żywych szczepionek. Można podawać zabite lub inaktywowane szczepionki, jednak odpowiedź organizmu na takie szczepionki może być osłabiona.

Inne

Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol, z tego względu nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy. Niezbyt często obserwowano niewydolność nerek, niedociśnienie lub niewydolność krążeniową u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami bądź z posocznicą.

Podczas leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnym inhibitorem (np. ketokonazol) lub induktorem 

(np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca) cytochromu P-450 3A4 (CYP3A4) może zmieniać metabolizm irynotekanu, w związku z czym należy unikać takich połączeń (patrz punkt 4.5).

Ze względu na rodzaj i częstość występowania zdarzeń niepożądanych irynotekan należy przepisywać w przypadkach opisanych poniżej wyłącznie po rozważeniu spodziewanych korzyści w odniesieniu do możliwego ryzyka:

•u pacjentów z czynnikiem ryzyka, szczególnie u pacjentów ze stanem sprawności = 2 według klasyfikacji WHO.

•w nielicznych przypadkach, w których uznaje się za mało prawdopodobne, że pacjenci będą przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i przedłużonego leczenia przeciwbiegunkowego połączonego z przyjmowaniem dużych ilości płynów w momencie wystąpienia biegunki opóźnionej). U tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.

Gdy irynotekan jest stosowany w monoterapii, jest on zwykle przepisywany w schemacie leczenia co trzy tygodnie. Niemniej u pacjentów, którzy mogą wymagać ściślejszej obserwacji, lub u pacjentów szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii można rozważyć zastosowanie schematu dawkowania co tydzień (patrz punkt 5).

Opóźniona biegunka

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po upływie więcej niż 24 godzin od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie przed kolejnym cyklem leczenia. W monoterapii mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała w 5. dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zwiększone ryzyko biegunki występuje u pacjentów, u których wcześniej przeprowadzano radioterapię jamy brzusznej/miednicy, u pacjentów z hiperleukocytozą w momencie rozpoczynania leczenia, u pacjentów o stanie sprawności ≥ 2 oraz u kobiet. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza, jeśli u pacjenta jednocześnie występuje neutropenia.

Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości napojów zawierających elektrolity i należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leczenie przeciwbiegunkowe przepisuje oddział, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjenci powinni zaopatrzyć się w przepisane leki, tak aby mogli rozpocząć leczenie biegunki bezpośrednio po jej wystąpieniu. Ponadto muszą poinformować swojego lekarza lub oddział, na którym otrzymują irynotekan, o wystąpieniu biegunki.

Aktualnie zalecanym leczeniem przeciwbiegunkowym są duże dawki loperamidu (dawka początkowa 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Terapię należy kontynuować przez 12 godzin od wystąpienia ostatniego płynnego stolca i nie należy jej modyfikować. W żadnym wypadku nie należy podawać loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych godzin z uwagi na niebezpieczeństwo wystąpienia porażennej niedrożności jelit, ani przez okres krótszy niż 12 godzin.

Jeśli biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³), wówczas oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy podawać profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania.

W wymienionych poniżej przypadkach, oprócz antybiotykoterapii, zaleca się w celu leczenia biegunki hospitalizowanie pacjenta:

•jeśli biegunce towarzyszy gorączka,

•w przypadku ciężkiej biegunki (wymagającej nawadniania dożylnego),

•w przypadku biegunki utrzymującej się ponad 48 godzin od rozpoczęcia leczenia dużymi dawkami loperamidu.

Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których opóźniona biegunka pojawiała się w poprzednich cyklach leczenia.

U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się w kolejnych cyklach zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Hematologia

W trakcie leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniowe kontrolowanie morfologii krwi obwodowej. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i o znaczeniu gorączki. Gorączka neutropeniczna (temperatura > 38°C oraz liczba neutrofili ≤ 1000 komórek/mm³) powinna być leczona w trybie pilnym w szpitalu antybiotykami o szerokim spektrum działania, podawanymi dożylnie.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki podczas kolejnego podania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z ciężką biegunką narażeni są na zwiększone ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać badanie morfologii krwi obwodowej.

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem terapii należy wykonać badania czynnościowe wątroby.

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN należy co tydzień monitorować morfologię krwi obwodowej ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) i zwiększone w związku z tym ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej w tej populacji pacjentów. Irynotekanu nie należy podawać pacjentom ze stężeniem bilirubiny > 3 razy większym niż GGN (patrz punkt 4.3).

Nudności i wymioty

Przed każdorazowym podaniem irynotekanu zaleca się profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych. Nudności i wymioty zgłaszane są często. Pacjenci, u których wystąpią wymioty, którym towarzyszy opóźniona biegunka, powinni być jak najszybciej hospitalizowani w celu leczenia.

Ostry zespół cholinergiczny

Jeśli wystąpi ostry zespół cholinergiczny (definiowany jako wczesna biegunka i różne inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, takie jak: pocenie się, skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny), należy podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg podskórnie), o ile nie ma ku temu przeciwwskazań klinicznych (patrz punkt 4.8). 

Należy zachować ostrożność u pacjentów z astmą. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, przy podawaniu kolejnych dawek irynotekanu zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny.

Zaburzenia układu oddechowego

Śródmiąższowa choroba płuc, której objawami są nacieki tkanki płucnej, występuje niezbyt często podczas leczenia irynotekanem. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Do czynników ryzyka prawdopodobnie związanych z rozwojem śródmiąższowej choroby płuc należy stosowanie leków działających toksycznie na płuca, radioterapia oraz stosowanie czynników stymulujących powstawanie kolonii. Pacjentów, u których występują czynniki ryzyka, należy uważnie obserwować przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia irynotekanem w kierunku objawów ze strony układu oddechowego.

Wynaczynienie

Choć irynotekan nie jest uważany za lek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność, by nie dopuścić do wynaczynienia leku, oraz kontrolować miejsce wlewu w kierunku występowania objawów zapalenia. W przypadku wynaczynienia leku zaleca się przepłukanie miejsca podania i przyłożenie kompresu lodowego.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na częstsze występowanie zaburzeń funkcji biologicznych, w szczególności czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność przy doborze dawki irynotekanu (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem jelit i (lub) niedrożnością jelit

Pacjentów nie wolno leczyć irynotekanem, dopóki nie ustąpi niedrożność jelit (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie prowadzono badań w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności serca

Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano incydenty niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z chorobami serca, z obecnością innych znanych czynników ryzyka chorób serca lub uprzednio poddawanych chemioterapii cytotoksycznej (patrz punkt 4.8).

Pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka należy zatem dokładnie kontrolować oraz podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

Działanie immunosupresyjne / zwiększona podatność na zakażenia

Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku stosowania chemioterapeutyków, w tym irynotekanu, może prowadzić do rozwoju ciężkich lub prowadzących do zgonu zakażeń. U pacjentów otrzymujących irynotekan należy unikać podawania żywych szczepionek. Można podawać zabite lub inaktywowane szczepionki, jednak odpowiedź organizmu na takie szczepionki może być osłabiona.

Inne

Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol, z tego względu nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy. Niezbyt często obserwowano niewydolność nerek, niedociśnienie lub niewydolność krążeniową u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami bądź z posocznicą.

Podczas leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnym inhibitorem (np. ketokonazol) lub induktorem 

(np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca) cytochromu P-450 3A4 (CYP3A4) może zmieniać metabolizm irynotekanu, w związku z czym należy unikać takich połączeń (patrz punkt 4.5).