Inegy tabletki | 10mg+40mg | 14 tabl.

Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu oraz 40 mg symwastatyny.

Substancje pomocnicze:

Każda tabletka 10 mg + 40 mg zawiera 262,9 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na ezetymib, symwastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy.

Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir) i nefazodon) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

W badaniach klinicznych obejmujących około 12 000 pacjentów oceniono bezpieczeństwo stosowania Inegy (lub jednoczesne stosowanie ezetymibu i symwastatyny, równoważność Inegy).

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją:

bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) w tym pojedyncze przypadki.

U pacjentów leczonych Inegy (N=2404) obserwowano wymienione poniżej działania niepożądane częściej niż w grupie przyjmującej placebo (N=1340).

U pacjentów leczonych Inegy (N=9595) obserwowano wymienione poniżej działania niepożądane występujące częściej niż w grupie osób przyjmujących wyłącznie statyny (N=8883).

Dzieci i młodzież (w wieku 10 do 17 lat)

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x górnej granicy normy, nieprzerwanie) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie stężenia CPK (≥ 10x górnej granicy normy) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.

To badanie nie było dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych na lek.

Badania diagnostyczne

W badaniach dotyczących leczenia skojarzonego częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aktywność AlAT i (lub) AspAT > 3x ULN) u pacjentów leczonych Inegy wynosiła 1,7%. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przebiegało zwykle bezobjawowo, nie towarzyszyła mu cholestaza, a wartości enzymów powracały do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia lub w przypadku kontynuowania leczenia. (Patrz punkt 4.4).

Istotne klinicznie zwiększenie aktywności CK (> 10x ULN) zaobserwowano u 0,2% pacjentów leczonych Inegy.

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Następujące dodatkowe działania niepożądane odnotowano po wprowadzeniu produktu leczniczego Inegy do obrotu lub w badaniach klinicznych, lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu jednego ze składników.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: trombocytopenia; niedokrwistość

Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia obwodowa, pogorszenie pamięci

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel; duszność; śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia żołądka i jelit: zaparcie; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie; rumień wielopostaciowy; reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: skurcze mięśni; miopatia* (w tym zapalenie mięśni); rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4); tendinopatia, czasami powikłana zerwaniem ścięgien

* W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatia występowała częściej niż u osób przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszenie łaknienia

Zaburzenia naczyniowe: uderzenia gorąca z zaczerwienieniem twarzy; nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: ból

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby/żółtaczka; niewydolność wątroby; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: zaburzenie erekcji

Zaburzenia psychiczne: depresja, bezsenność

Rzadko zgłaszano występowanie zespołu nadwrażliwości, obejmującego niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, zespół bólu wielomięśniowego, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych, zapalenie stawów i ból stawów, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i złe samopoczucie.

Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej; nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby

Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących niektóre statyny:

• zaburzenia snu, w tym koszmary senne

• utrata pamięci

• zaburzenia funkcji seksualnych

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie stosowania Inegy.

Inegy przyjmuje się doustnie. Zakres dawkowania Inegy wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę wieczorem. Nie wszystkie dawki mogą być dostępne we wszystkich krajach członkowskich. Zwykle podaje się 10 mg + 20 mg na dobę lub 10 mg + 40 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie uzyskano celu terapeutycznego podając lek w niższej dawce, i kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.1). Rozpoczynając leczenie lub dostosowując dawkę dla danego pacjenta, należy uwzględnić takie parametry jak stężenie frakcji LDL cholesterolu (LDL-C), ryzyko rozwoju choroby wieńcowej oraz odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu.

Dawkę Inegy należy ustalać dla każdego pacjenta indywidualnie, w oparciu o ustaloną skuteczność różnych dawek Inegy (patrz punkt 5.1, Tabela 1) i odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. W razie konieczności należy dostosowywać dawkowanie w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. Inegy może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Tabletki nie należy dzielić.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana, początkowa dawka Inegy u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg + 40 mg na dobę wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz powyżej; punkty 4.3 i 4.4). Inegy może być stosowany u tych pacjentów, jako wspomagający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie nie jest dostępne.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Inegy należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe.

Pacjenci przyjmujący amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem jednocześnie z Inegy, nie powinni stosować Inegy w dawce większej niż 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie z Inegy niacynę w dawkach obniżających stężenie lipidów

(≥ 1 g/dobę), dawka Inegy nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

Młodzież w wieku 10 lat i powyżej (stadium dojrzałości płciowej: chłopcy: faza II i powyżej w skali Tannera; dziewczęta: przynajmniej rok po pierwszej miesiączce): Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) jest ograniczone. Zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg + 10 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Zalecany zakres dawkowania wynosi 10 mg + 10 mg do dawki maksymalnej 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci poniżej 10 lat: Inegy nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 10 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci niedojrzałych płciowo jest ograniczone.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Nie zaleca się stosowania Inegy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niewydolność nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. Jeżeli konieczne jest leczenie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min), dawki większe niż 10 mg + 10 mg na dobę należy podawać ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 5.2).

Miopatia/rabdomioliza

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.

Inegy zawiera symwastatynę. Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ang. upper limit of normal (ULN). Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy zależne jest od wielkości dawki symwastatyny. W badaniu klinicznym, w którym 41 413 pacjentów stosowało symwastatynę, z czego 24 747 (około 60%) osób włączono do badań z okresem obserwacji kontrolnej trwającym średnio przynajmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61%, odpowiednio dla dawek 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli starannie monitorowani, a niektóre produkty lecznicze, mogące wchodzić w interakcje ze stosowanym produktem leczniczym, zostały wykluczone.

W badaniu klinicznym, w którym pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczono symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg na dobę (średni okres obserwacji kontrolnej – 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%. (Patrz punkty 4.8 i 5.1).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących Inegy w dawce 10 mg + 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dlatego Inegy w dawce 10 mg + 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących Inegy w dawce 10 mg + 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższą dawkę produktu leczniczego Inegy lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz poniżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Aktywność kinazy kreatynowej

Kinaza kreatynowa (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (> 5 x ULN), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania Inegy lub w przypadku zwiększenia dawki Inegy, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• Osoby w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat)

• Płeć żeńska

• Niewydolność nerek

• Nieleczona niedoczynność tarczycy

• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach układu mięśniowego

• Wystąpienie w przeszłości uszkadzającego mięśnie działania statyn lub fibratów

• Uzależnienie od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ fibratów lub statyn na mięśnie, leczenie jakimkolwiek produktem leczniczym zawierającym statyny (jak Inegy) należy rozpocząć ostrożnie. Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (> 5 x ULN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Podczas leczenia

Jeśli u pacjenta, podczas stosowania Inegy, wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa, należy zbadać aktywność CK. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność CK badana przy braku forsownego wysiłku, jest znacznie zwiększona (> 5 x ULN).

Należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK wynosi < 5 x ULN, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, należy przerwać leczenie.

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne podanie Inegy lub powtórne podanie innego produktu leczniczego zawierającego statynę w najmniejszej skutecznej dawce, ściśle kontrolując leczenie.

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowanie miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, że pozwoli to uniknąć rozwoju miopatii.

Stosowanie Inegy należy przerwać na kilka dni przed planowanym, poważnym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie istotnego leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania Inegy z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), nefazodon), jak również cyklosporyna, danazol i gemfibrozyl. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ze względu na to, że składnikiem Inegy jest symwastatyna, ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów, niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥ 1g na dobę) lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z niektórymi dawkami Inegy (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego z Inegy (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie Inegyz inhibitorami CYP3A4:itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli konieczne jest leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną, należy w tym czasie przerwać stosowanie Inegy. Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania Inegy z innymi inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania Inegy i soku grejpfrutowego.

Należy unikać podawania Inegy w dawce przekraczającej 10 mg + 20 mg na dobę jednocześnie z niacyną w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), chyba że istnieje przypuszczenie, że korzyści kliniczne przeważą nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy, związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), każdy lek z obydwu grup stosowany w monoterapii może spowodować rozwój miopatii.

Lekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną

(kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowania wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków.

W tymczasowej analizie danych z trwającego nadal badania klinicznego, dotyczącego oceny rezultatów klinicznych, niezależna komisja ds. monitorowania bezpieczeństwa leczenia stwierdziła wyższą od spodziewanej częstość występowania miopatii u pacjentów pochodzących z Chin, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub skojarzenie ezetymibu z symwastatyną 10 mg + 40 mg oraz skojarzenie kwasu nikotynowego z laropiprantem 2000 mg/40 mg. Nie stwierdzono, aby ezetymib w wyraźny sposób przyczyniał się do zwiększenia częstości występowania miopatii. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania Inegy (zwłaszcza w dawce 10 mg + 40 mg lub wyższej) jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), u pacjentów pochodzących z Chin. Ponieważ ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia statynami jest zależne od dawki, nie zaleca się stosowania produktu Inegy 10 mg + 80 mg jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), u pacjentów pochodzących z Chin. Nie wiadomo, czy ryzyko rozwoju miopatii jest podwyższone u innych pacjentów pochodzących z Azji, przyjmujących symwastatynę jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę).

Należy unikać jednoczesnego stosowania Inegy w dawkach większych niż 10 mg + 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie Inegy, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za umiarkowane inhibitory CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe.

Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Inegy z fibratami. Ryzyko miopatii zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami (zwłaszcza z gemfibrozylem). Z tego względu, jednoczesne stosowanie Inegy i gemfibrozylu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) oraz nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi fibratami (patrz punkt 4.5).

Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych kwasem fusydowym i Inegy (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć czasowe zaprzestanie stosowania Inegy.

Enzymy wątrobowe

Podczas kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (co najmniej 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową) (patrz punkt 4.8).

Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania Inegy a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie leku w dawce 10 mg + 80 mg należy wykonać dodatkowe badanie przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 10 mg + 80 mg a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, należy odstawić lek. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności ALT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz powyżej Miopatia/rabdomioliza).

Inegy należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby, nie zaleca się stosowania Inegy u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież (w wieku 10 do 17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do

17 lat.

Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu ezetymibu u pacjentów poniżej 10 lat, ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką. (Patrz punkty 4.2 i 4.8.)

Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5).

Substancje przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania Inegy jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami (w tym symwastatyną), zwłaszcza leczeniem długotrwałym (patrz punkt 4.8). Choroba może objawiać się dusznością, obecnością suchego kaszlu i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie produktem leczniczym Inegy.

Substancja pomocnicza

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Miopatia/rabdomioliza

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.

Inegy zawiera symwastatynę. Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ang. upper limit of normal (ULN). Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy zależne jest od wielkości dawki symwastatyny. W badaniu klinicznym, w którym 41 413 pacjentów stosowało symwastatynę, z czego 24 747 (około 60%) osób włączono do badań z okresem obserwacji kontrolnej trwającym średnio przynajmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61%, odpowiednio dla dawek 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli starannie monitorowani, a niektóre produkty lecznicze, mogące wchodzić w interakcje ze stosowanym produktem leczniczym, zostały wykluczone.

W badaniu klinicznym, w którym pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczono symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg na dobę (średni okres obserwacji kontrolnej – 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%. (Patrz punkty 4.8 i 5.1).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących Inegy w dawce 10 mg + 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dlatego Inegy w dawce 10 mg + 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących Inegy w dawce 10 mg + 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższą dawkę produktu leczniczego Inegy lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz poniżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Aktywność kinazy kreatynowej

Kinaza kreatynowa (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (> 5 x ULN), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania Inegy lub w przypadku zwiększenia dawki Inegy, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• Osoby w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat)

• Płeć żeńska

• Niewydolność nerek

• Nieleczona niedoczynność tarczycy

• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach układu mięśniowego

• Wystąpienie w przeszłości uszkadzającego mięśnie działania statyn lub fibratów

• Uzależnienie od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ fibratów lub statyn na mięśnie, leczenie jakimkolwiek produktem leczniczym zawierającym statyny (jak Inegy) należy rozpocząć ostrożnie. Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (> 5 x ULN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Podczas leczenia

Jeśli u pacjenta, podczas stosowania Inegy, wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa, należy zbadać aktywność CK. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność CK badana przy braku forsownego wysiłku, jest znacznie zwiększona (> 5 x ULN).

Należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK wynosi < 5 x ULN, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, należy przerwać leczenie.

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne podanie Inegy lub powtórne podanie innego produktu leczniczego zawierającego statynę w najmniejszej skutecznej dawce, ściśle kontrolując leczenie.

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowanie miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, że pozwoli to uniknąć rozwoju miopatii.

Stosowanie Inegy należy przerwać na kilka dni przed planowanym, poważnym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie istotnego leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania Inegy z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), nefazodon), jak również cyklosporyna, danazol i gemfibrozyl. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ze względu na to, że składnikiem Inegy jest symwastatyna, ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów, niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥ 1g na dobę) lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z niektórymi dawkami Inegy (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego z Inegy (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie Inegyz inhibitorami CYP3A4:itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli konieczne jest leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną, należy w tym czasie przerwać stosowanie Inegy. Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania Inegy z innymi inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania Inegy i soku grejpfrutowego.

Należy unikać podawania Inegy w dawce przekraczającej 10 mg + 20 mg na dobę jednocześnie z niacyną w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), chyba że istnieje przypuszczenie, że korzyści kliniczne przeważą nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy, związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), każdy lek z obydwu grup stosowany w monoterapii może spowodować rozwój miopatii.

Lekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną

(kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowania wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków.

W tymczasowej analizie danych z trwającego nadal badania klinicznego, dotyczącego oceny rezultatów klinicznych, niezależna komisja ds. monitorowania bezpieczeństwa leczenia stwierdziła wyższą od spodziewanej częstość występowania miopatii u pacjentów pochodzących z Chin, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub skojarzenie ezetymibu z symwastatyną 10 mg + 40 mg oraz skojarzenie kwasu nikotynowego z laropiprantem 2000 mg/40 mg. Nie stwierdzono, aby ezetymib w wyraźny sposób przyczyniał się do zwiększenia częstości występowania miopatii. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania Inegy (zwłaszcza w dawce 10 mg + 40 mg lub wyższej) jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), u pacjentów pochodzących z Chin. Ponieważ ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia statynami jest zależne od dawki, nie zaleca się stosowania produktu Inegy 10 mg + 80 mg jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), u pacjentów pochodzących z Chin. Nie wiadomo, czy ryzyko rozwoju miopatii jest podwyższone u innych pacjentów pochodzących z Azji, przyjmujących symwastatynę jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę).

Należy unikać jednoczesnego stosowania Inegy w dawkach większych niż 10 mg + 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie Inegy, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za umiarkowane inhibitory CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe.

Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Inegy z fibratami. Ryzyko miopatii zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami (zwłaszcza z gemfibrozylem). Z tego względu, jednoczesne stosowanie Inegy i gemfibrozylu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) oraz nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi fibratami (patrz punkt 4.5).

Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych kwasem fusydowym i Inegy (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć czasowe zaprzestanie stosowania Inegy.

Enzymy wątrobowe

Podczas kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (co najmniej 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową) (patrz punkt 4.8).

Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania Inegy a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie leku w dawce 10 mg + 80 mg należy wykonać dodatkowe badanie przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 10 mg + 80 mg a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, należy odstawić lek. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności ALT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz powyżej Miopatia/rabdomioliza).

Inegy należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby, nie zaleca się stosowania Inegy u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież (w wieku 10 do 17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do

17 lat.

Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu ezetymibu u pacjentów poniżej 10 lat, ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką. (Patrz punkty 4.2 i 4.8.)

Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5).

Substancje przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania Inegy jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami (w tym symwastatyną), zwłaszcza leczeniem długotrwałym (patrz punkt 4.8). Choroba może objawiać się dusznością, obecnością suchego kaszlu i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie produktem leczniczym Inegy.

Substancja pomocnicza

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.