CAPTICIL

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu (Irinotecani hydrochloridum trihydricum), co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

- Ciężkie reakcje nadwrażliwości na trójwodny chlorowodorek irynotekanu lub jedną z substancji pomocniczych Capticil w wywiadzie. - Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). - Laktacja (patrz punkt 4.6). - Stężenie bilirubiny ponad trzykrotnie większe niż górna granica normy (patrz punkt 4.2 i 4.4). - Ciężkie zaburzenie czynności szpiku. - Stan sprawności według klasyfikacji WHO > 2. - Jednoczesne stosowanie preparatów dziurawca (patrz punkt 4.5). Dodatkowe przeciwwskazania dotyczące cetuksymabu lub bewacyzumabu zawarte są w dołączonej do nich informacji o produkcie.

Działania niepożądane wymienione poniżej odnoszą się do wywołanych tylko przez irynotekan. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są wczesna i opóźniona biegunka, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, łysienie i gorączka bez zakażenia. Działania toksyczne ograniczające wielkość stosowanej dawki oraz ciężkie działania niepożądane wymagające natychmiastowej pomocy medycznej obejmują: wczesną i opóźnioną biegunkę, która może być ciężka i oporna na leczenie, neutropenię, nudności i (lub) wymioty oraz trudności w oddychaniu. Częstość występowania działań niepożądanych klasyfikuje się według następujących kategorii: Bardzo często ?1/10 Często ?1/100 do < 1/10 Niezbyt często ?1/1000 do < 1/100 Rzadko ?1/10 000 do < 1/1000 Bardzo rzadko < 1/10 000, nie znana (dostępne dane nie pozwalają na ocenę) Poniższe działania niepożądane, uważane za mające możliwy lub prawdopodobny związek z podawaniem irynotekanuobserwowano w grupie 765 pacjentów leczonych zalecaną dawką 350 mg/ m² pc. w monoterapii, oraz w grupie 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5-FU/FA w schemacie co dwa tygodnie, w zalecanej dawce 180 mg/m² pc. Zaburzenia serca Rzadko: Obserwowano nadciśnienie podczas infuzji lub po infuzji. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym wielkość dawki. Neutropenia była przemijająca i nie kumulowała się; średni czas (mediana czasu) do wystąpienia nadiru wynosił 8 dni, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. Bardzo często: W monoterapii: Neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów i była ona ciężka z liczbą neutrofili < 500 komórek/mm3 u 22,6% pacjentów. W ocenianych cyklach, 8% miało liczbę neutrofili poniżej 1000 komórek/mm3, w tym 7,6% z mniejszą niż 500 komórek/mm3. Całkowite ustąpienie neutropenii osiągane było zwykle do 22 dnia. Niedokrwistość obserwowano u około 58,7% pacjentów ( 8% ze stężeniem hemoglobiny < 8 g/dl i 0,9% poniżej 6,5 g/dl). W leczeniu skojarzonym: Neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów i była ona ciężka z liczbą neutrofili < 500 komórek/mm3) u 9,8% pacjentów. W ocenianych cyklach, 67,3% miało liczbę neutrofili niższą niż 1000 komórek/ mm3, w tym u 2,7% wynosiła poniżej 500 komórek/mm3. Całkowite ustąpienie neutropenii następowało zwykle w ciągu 7 do 8 dni. Niedokrwistość obserwowano u 97,2% pacjentów (w tym u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl). Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm3) obserwowano u 32,6% pacjentów w 21,8% cykli. Nie obserwowano ciężkiej małopłytkowości (< 50 000 komórek/mm3). Często: W monoterapii: Gorączka z ciężką neutropenią wystąpiła u 6,2% pacjentów i w 1,7% cykli. Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm³) odnotowano u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli, z czego 0,9% z liczbą płytek krwi ?50 000 komórek/mm3 w 0,2% cykli. Prawie u wszystkich pacjentów małopłytkowość ustąpiła do 22 dni. Zakażenia wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów (1,1% cykli); w dwóch przypadkach zakończyły się zgonem. W leczeniu skojarzonym: Gorączkę z ciężką neutropenią obserwowano u 3,4% pacjentów i w 0,9% cykli. Zakażenia wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% cykli), w jednym przypadku zakończyły się zgonem. Bardzo rzadko: Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano jeden przypadek małopłytkowości obwodowej z przeciwciałami przeciwpłytkowymi. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko: Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowywano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń mowy związanych z infuzjami irynotekanu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często odnotowywano śródmiąższowe zapalenie płuc w postaci nacieków płucnych, które jednak bywało śmiertelne. Obserwowano wczesne objawy takie, jak duszność (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit Opóźniona Biegunka (występująca po ponad 24 godzinach od podania leku) jest biegunka działaniem toksycznym ograniczającym wielkość podawanej dawki irynotekanu. Bardzo często: W monoterapii: Ciężka biegunka występowała u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących leczenia biegunki. W ocenianych cyklach, 14% miało ciężką biegunkę. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca wynosiła 5 dni po infuzji irynotekanu. W leczeniu skojarzonym: Ciężka biegunka występowała u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących leczenia biegunki. W ocenianych cyklach, 3,9% miało ciężką biegunka. Niezbyt często: Odnotowano odosobnione przypadki rzekomobłoniastego zapalenia jelit, przy czym jeden z nich potwierdzono bakteriologicznie (Clostridium difficile). Nudności i wymioty Bardzo często: W monoterapii: Nudności i wymioty (ciężkie u około 10% pacjentów leczonych środkami przeciwwymiotnymi) Często: W leczeniu skojarzonym: Obserwowano niższą częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów). Odwodnienie Często: Odnotowywano epizody odwodnienia często związane z biegunką i (lub) wymiotami. Niezbyt często: U pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami obserwowano nieczęste przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia (co może objawiać się zawrotami głowy) i (lub) niewydolności sercowo-krążeniowej. Rzadko: Odnotowano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii najczęściej związane z biegunką i wymiotami. Inne zaburzenia układu pokarmowego Często: Obserwowano zaparcia związane z przyjmowaniem irynotekanu i (lub) loperamidu, z podziałem między: - monoterapię: u < 10% pacjentów - leczenie skojarzone: u 3,4% pacjentów. Niezbyt często: Opisywano nieczęste przypadki niedrożności jelit, niedrożności porażennej jelita lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Rzadko: Stwierdzano rzadkie przypadki zapalenia okrężnicy, w tym zapalenie kątnicy, niedokrwienne i wrzodziejące zapalenie okrężnicy. Odnotowano rzadkie przypadki perforacji jelita. Inne łagodne działania to: anoreksja, bóle brzucha i zapalenie błony śluzowej. Rzadkie objawowe lub bezobjawowe przypadki zapalenia trzustki wiązano z leczeniem irynotekanem. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: W monoterapii, u 7,3% pacjentów obserwowano przejściowe i łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie występowało bardzo często i było przemijające. Niezbyt często: Zanotowano łagodne odczyny skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: Obserwowano wczesne objawy takie jak: skurcze lub kurcze mięśni oraz parestezje. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Nieczęste przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności sercowo-krążeniowej obserwowano u pacjentów, u których wystąpiła posocznica. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ostry zespół cholinergiczny Gorączka Astenia Odczyn w miejscu podania Często: Ciężki, przemijający, ostry zespół cholinergiczny wystąpił u 9% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów, u których stosowano leczenie skojarzone. Główne objawy opisano jako wczesna biegunka oraz wiele innych objawów takich, jak ból brzucha, zapalenie spojówek, nieżyt nosa, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, pocenie się, dreszcze, złe samopoczucie, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zwężenie źrenic, łzawienie i zwiększone ślinienie się występujące w czasie lub w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu wlewu irynotekanu. Objawy te ustępowały po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4). Bardzo często: Gorączka bez zakażenia oraz bez towarzyszącej jej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 6,2% pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu. Często: Astenia o ciężkim przebiegu występowała u < 10% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 6,2% poddanych leczeniu skojarzonemu. Związek przyczynowy z podawaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony. Niezbyt często: Opisywano łagodne odczyny w miejscu infuzji. Zaburzenia układu odpornościowego Niezbyt często: Opisywano łagodne odczyny alergiczne. Rzadko: Opisywano reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne. Zaburzenia wątroby i pęcherzyka żółciowego Bardzo często: W leczeniu skojarzonym, przemijający wzrost zarówno aktywności (stopnia 1 i 2) SGPT/ALT, SGOT/AST jak i fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów bez przerzutów do wątroby. Często: W monoterapii: Przemijający i łagodny do umiarkowanego wzrost zarówno aktywności transaminaz jak i fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy obserwowano odpowiednio u 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów bez progresywnych przerzutów do wątroby. W leczeniu skojarzonym, przemijające stężenie bilirubiny (stopień 3) w surowicy obserwowano odpowiednio u 1% pacjentów (nie obserwowano przemijającego zwiększenia 4 stopnia stężenia bilirubiny w surowicy). Bardzo rzadko: Bardzo rzadko odnotowywano zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy. Brak jest dowodów, że jednoczesne leczenie cetuksymabem wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub vice versa. W połączeniu z cetuksymabem, dodatkowo opisywane działania niepożądane były spodziewanymi działaniami cetuksymabu (takie, jak wysypka typu trądzikowego u 88% pacjentów). Dlatego też, dodatkowych informacji należy również szukać w informacji o produkcie dla cetuksymabu. W celu uzyskania informacji dotyczących działań niepożądanych w leczeniu skojarzonym z bewacyzumabem należy zapoznać się z informacją o produkcie dla bewacyzumabu.

Wyłącznie dla osób dorosłych. Capticil, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć i podawać w infuzji do żyły obwodowej lub głównej. Zalecane dawkowanie W monoterapii (u pacjentów wcześniej leczonych) Zalecana dawka Capticil wynosi 350 mg/m² pc. podawana w infuzji dożylnej trwającej przez okres 30 do 90 minut co trzy tygodnie (patrz punkt 4.4 oraz 6.6). W leczeniu skojarzonym (u pacjentów wcześniej nieleczonych) Capticilz 5-fluorouracylem i kwasem folinowym Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Capticilw skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA) zostały ocenione w następującym schemacie (patrz punkt 5.1): Capticil z 5FU/FA w schemacie co dwa tygodnie. Zalecana dawka produktu leczniczego Capticil wynosi 180 mg/m² pc. podawana raz na 2 tygodnie w infuzji dożylnej przez 30 do 90 minut, po czym podaje się w infuzji kwas folinowy i 5-fluorouracyl. Capticil plus cetuksymab Danych dotyczących dawkowania i sposobu jednoczesnego podawania cetuksymabu należy szukać w informacji o produkcie dla cetuksymabu. Zwykle stosuje się tę samą dawkę irynotekanu, jak podawana w ostatnich cyklach poprzedniego schematu zawierającego irynotekan. Produktu Capticil nie wolno podać wcześniej niż 1 godzinę po zakończeniu wlewu cetuksymabu. Capticilplus bewacyzumab Dawkowanie i sposób podawania bewacyzumabu znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu. Modyfikacje dawkowania Capticil należy podawać po zmniejszeniu się nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali NCI-CTC (ang. National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria) i ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem. Na początku kolejnego cyklu infuzji, dawkę Capticiloraz 5-FU, gdy ma to zastosowanie, należy zmniejszyć w zależności od największego stopnia nasilenia działań niepożądanych obserwowanego podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie można opóźnić o 1 do 2 tygodni, aby umożliwić ustąpienie działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dawkę produktu Capticili (lub) 5-FU, gdy ma to zastosowanie, należy zmniejszyć o 15 do 20%, w razie wystąpienia następujących działań niepożądanych: - toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia 4), neutropenia z gorączką (neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), małopłytkowość i leukopenia (stopnia 4), - toksyczność niehematologiczna (stopień 3-4). Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki cetuksymabu, gdy podawany jest w skojarzeniu z irynotekanem, muszą być przestrzegane zgodnie z informacją o produkcie dla cetuksymabu. Należy powołać się na Charakterystykę Produktu Leczniczego bewacyzumabu w celu modyfikacji dawki be wacyzumabu, gdy podawany jest w skojarzeniu z irynotekanem/5 - FU/FA . Czas trwania leczenia Leczenie produktem Capticilnależy kontynuować do wystąpienia obiektywnej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Monoterapia U pacjentów ze stanem sprawności 2 według klasyfikacji WHO stężenie bilirubiny we krwi (do trzykrotnej wartości górnej granicy normy (ang. ULN - the upper limit of the normal range) powinno warunkować początkową dawkę Capticil. U tych pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50 %, klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2) i dlatego też ryzyko uszkodzenia układu krwiotwórczego jest większe. A zatem, w tej grupie pacjentów należy wykonywać co tydzień pełne badanie morfologii krwi z rozmazem. - U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest do 1,5 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka Capticil wynosi 350 mg/m² pc. - U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka Capticil wynosi 200 mg/m² pc. - U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż trzykrotna wartość górnej granicy normy, nie należy leczyć produktem Capticil (patrz punkt 4.3 i 4.4). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczonych produktem Capticil w terapii skojarzonej. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu Capticilu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4 i 5.2). Dzieci Capticil nie powinien być stosowany u dzieci. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono szczególnych badań farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku. Jednakże dawkę w tej grupie pacjentów należy ostrożnie dobrać ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności biologicznych. Grupa ta wymaga intensywniejszego nadzoru (patrz punkt 4.4).

Capticil należy podawać wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej i tylko pod nadzorem lekarza mającego kwalifikacje w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość zdarzeń niepożądanych, Capticil należy przepisywać jedynie po analizie spodziewanych korzyści i możliwego ryzyka terapeutycznego w następujących przypadkach: - u pacjentów z czynnikiem ryzyka, szczególnie tych ze stanem sprawności = 2 według klasyfikacji WHO; - w nielicznych przypadkach, gdy uważa się, że jest mało prawdopodobne, że pacjenci będą przestrzegać zaleceń dotyczących umiejętnego postępowania z działaniami niepożądanymi (konieczność natychmiastowego i przedłużonego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów w napadzie opóźnionej biegunki). Zaleca się ścisły nadzór szpitalny tych pacjentów. Gdy produkt Capticil stosuje się w monoterapii, jest on zwykle przepisywany w schemacie leczenia co trzy tygodnie. Jednak u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć podawanie leku w schemacie dawkowania co tydzień (patrz punkt 5). Opóźniona biegunka Należy poinformować pacjentów o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po ponad 24 godzinach od podania Capticillub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W monoterapii, pierwszy płynny stolec występował przeciętnie w 5. dniu po podaniu produktu Capticil. Pacjenci powinni szybko poinformować lekarza o jej wystąpieniu i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem biegunki należą pacjenci po uprzedniej radioterapii okolic brzucha/miednicy, z wyjściową hiperleukocytozą, ze stanem sprawności ? 2 według klasyfikacji WHO oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza, u pacjentów z jednocześnie występującą neutropenią. Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien zacząć pić duże ilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. To leczenie przeciwbiegunkowe winien przepisać oddział, gdzie podawano pacjentowi Capticil. Po wypisaniu ze szpitala pacjenci powinni zaopatrzyć się w przepisane leki, aby móc rozpocząć leczenie biegunki zaraz po jej wystąpieniu. Ponadto pacjenci powinni poinformować swoich lekarzy lub oddział szpitalny podający Capticil, czy i kiedy wystąpiła biegunka. Zalecane obecnie leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje podawanie dużych dawek loperamidu (pierwsza dawka 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie takie należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca i nie należy modyfikować. W żadnym przypadku loperamidu nie można stosować dłużej niż przez 48 godzin w tych dawkach, z powodu ryzyka niedrożności porażennej jelit, ani krócej niż przez 12 godzin. W razie biegunki z ciężką neutropenią (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³), oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy zastosować profilaktycznie antybiotyki o szerokim zakresie działania. Oprócz antybiotykoterapii, zaleca się leczenie szpitalne w następujących przypadkach: - Biegunki z jednocześnie występującą gorączką. - Ciężkiej biegunki (wymagającej nawodnienia dożylnego). - Biegunki utrzymującej się po 48 godzinach od rozpoczęcia leczenia dużymi dawkami loperamidu. Nie należy podawać loperamidu profilaktycznie, nawet pacjentom, u których opóźnione biegunki występowały w czasie poprzednich cykli. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zalecane jest zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach (patrz punkt 4.2). Hematologia Podczas leczenia produktem Capticil zaleca się wykonywanie co tydzień badania morfologii krwi z rozmazem. Pacjenci powinni zdawać sobie sprawę z ryzyka neutropenii i znaczenia gorączki. Neutropenię z gorączką (temperatura powyżej 38°C i liczba neutrofili ?1000 komórek/mm3) należy natychmiast leczyć w warunkach szpitalnych stosując dożylnie antybiotyki o szerokim zakresie działania. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, zaleca się zmniejszenie dawki w następnym podaniu (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężką biegunką ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej jest zwiększone. U pacjentów tych należy wykonać pełne badanie morfologii krwi z rozmazem. Zaburzenia czynności wątroby Badania parametrów czynności wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem. Należy przeprowadzać cotygodniowe badanie morfologii krwi z rozmazem u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż górna granica normy, ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu (patrz punkt 5.2), co zwiększa ryzyko uszkodzenia układu krwiotwórczego w tej grupie. Nie należy podawać irynotekanu pacjentom, u których stężenie bilirubiny jest ponad 3 razy większe od górnej granicy normy (patrz punkt 4.3). Pacjenci, u których występuje zmniejszona aktywność urydynodifosfo-glukuronylotransferazy (UGT) Jednym ze szlaków metabolicznych inaktywujących czynny metabolit irynotekanu SN-38 jest glukuronidacja do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G) zachodząca pod wpływem enzymu urydynodifosfo-glukuronylotransferazy 1A1 (UGT1A1). Aktywność UGT1A1 zmniejsza się u osób z polimorfizmem UGT1A1*28 lub z wrodzonym niedoborem UGT1A1 (zespół Criglera - Najjara typ 1 i typ 2). Dane z metaanalizy wskazują, że u osób homozygotycznych pod względem alleli UGT1A1*28 występuje zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej (stopień III-IV) ze strony irynotekanu podawanego w umiarkowanych lub dużych dawkach (> 150 mg/m2). Nie można wykluczyć zależności pomiędzy genotypem UGT1A1 i występowaniem biegunki wywołanej stosowaniem irynotekanu. Przy stosowaniu Capticil u pacjentów będących homozygotami pod względem polimorfizmu UGT1A1*28, należy podać rutynową dawkę początkową. Jednak opierając się na zależności pomiędzy genotypem a toksycznością hematologiczną, osoby będące homozygotami pod względem UGT1A1*28 należy dokładnie obserwować czy nie występuje u nich toksyczność hematologiczna. W przypadku wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności hematologicznej podczas wcześniejszego leczenia, można rozważyć zmniejszenie dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, o ile dokładnie zmniejszyć dawkę w tej grupie pacjentów i należy rozważyć dalsze modyfikacje dawkowania na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie. Nudności i wymioty Zaleca się profilaktyczne stosowanie środków przeciwwymiotnych przed każdym podaniem produktu leczniczego Capticil. Nudności i wymioty były często obserwowane. Pacjentów, u których wystąpią wymioty związane z opóźnioną biegunką, należy jak najszybciej hospitalizować w celu leczenia. Ostry zespół cholinergiczny W razie ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka oraz różne inne objawy takie, jak: pocenie się, kurczowe bóle brzucha, łzawienie, zwężenie źrenicy i ślinotok) należy, jeśli nie ma klinicznych przeciwwskazań (patrz punkt 4.8), podać podskórnie siarczan atropiny w dawce 0,25 mg. Należy zachować ostrożność podczas podawania siarczanu atropiny pacjentom chorym na astmę. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek produktu Capticil. Zaburzenia układu oddechowego Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często mogą wystąpić śródmiąższowe nacieki w płucach, choroba może być śmiertelna. Czynniki ryzyka prawdopodobnie związane z rozwojem śródmiąższowej choroby płuc obejmują stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapii oraz czynników stymulujących rozwój kolonii (ang.CSF). Pacjentów z czynnikami ryzyka należy przed oraz podczas leczenia irynotekanem ściśle monitorować, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego. Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na częstsze występowanie zaburzeń czynności biologicznych, szczególnie czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność przy doborze wielkości dawki produktu Capticil w tej populacji (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niedrożnością jelita Dopóki nie ustąpi niedrożność jelit, nie wolno podawać pacjentom produktu leczniczego Capticil (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2 i 5.2). Inne Ze względu na zawartość sorbitolu, leku nie należy stosować w przypadku wrodzonej nietolerancji fruktozy. W nieczęstych przypadkach występowały: niewydolność nerek, niedociśnienie lub niewydolność krążenia u pacjentów odwodnionych na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy. Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z lekami silnie hamującymi (np. ketokonazol) lub indukującymi (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec) cytochrom CYP3A4, gdyż może to zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5). Pacjenci muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz także punkt 4.6).

Capticil należy podawać wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej i tylko pod nadzorem lekarza mającego kwalifikacje w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość zdarzeń niepożądanych, Capticil należy przepisywać jedynie po analizie spodziewanych korzyści i możliwego ryzyka terapeutycznego w następujących przypadkach: - u pacjentów z czynnikiem ryzyka, szczególnie tych ze stanem sprawności = 2 według klasyfikacji WHO; - w nielicznych przypadkach, gdy uważa się, że jest mało prawdopodobne, że pacjenci będą przestrzegać zaleceń dotyczących umiejętnego postępowania z działaniami niepożądanymi (konieczność natychmiastowego i przedłużonego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów w napadzie opóźnionej biegunki). Zaleca się ścisły nadzór szpitalny tych pacjentów. Gdy produkt Capticil stosuje się w monoterapii, jest on zwykle przepisywany w schemacie leczenia co trzy tygodnie. Jednak u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć podawanie leku w schemacie dawkowania co tydzień (patrz punkt 5). Opóźniona biegunka Należy poinformować pacjentów o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po ponad 24 godzinach od podania Capticillub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W monoterapii, pierwszy płynny stolec występował przeciętnie w 5. dniu po podaniu produktu Capticil. Pacjenci powinni szybko poinformować lekarza o jej wystąpieniu i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem biegunki należą pacjenci po uprzedniej radioterapii okolic brzucha/miednicy, z wyjściową hiperleukocytozą, ze stanem sprawności ? 2 według klasyfikacji WHO oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza, u pacjentów z jednocześnie występującą neutropenią. Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien zacząć pić duże ilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. To leczenie przeciwbiegunkowe winien przepisać oddział, gdzie podawano pacjentowi Capticil. Po wypisaniu ze szpitala pacjenci powinni zaopatrzyć się w przepisane leki, aby móc rozpocząć leczenie biegunki zaraz po jej wystąpieniu. Ponadto pacjenci powinni poinformować swoich lekarzy lub oddział szpitalny podający Capticil, czy i kiedy wystąpiła biegunka. Zalecane obecnie leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje podawanie dużych dawek loperamidu (pierwsza dawka 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie takie należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca i nie należy modyfikować. W żadnym przypadku loperamidu nie można stosować dłużej niż przez 48 godzin w tych dawkach, z powodu ryzyka niedrożności porażennej jelit, ani krócej niż przez 12 godzin. W razie biegunki z ciężką neutropenią (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³), oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy zastosować profilaktycznie antybiotyki o szerokim zakresie działania. Oprócz antybiotykoterapii, zaleca się leczenie szpitalne w następujących przypadkach: - Biegunki z jednocześnie występującą gorączką. - Ciężkiej biegunki (wymagającej nawodnienia dożylnego). - Biegunki utrzymującej się po 48 godzinach od rozpoczęcia leczenia dużymi dawkami loperamidu. Nie należy podawać loperamidu profilaktycznie, nawet pacjentom, u których opóźnione biegunki występowały w czasie poprzednich cykli. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zalecane jest zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach (patrz punkt 4.2). Hematologia Podczas leczenia produktem Capticil zaleca się wykonywanie co tydzień badania morfologii krwi z rozmazem. Pacjenci powinni zdawać sobie sprawę z ryzyka neutropenii i znaczenia gorączki. Neutropenię z gorączką (temperatura powyżej 38°C i liczba neutrofili ?1000 komórek/mm3) należy natychmiast leczyć w warunkach szpitalnych stosując dożylnie antybiotyki o szerokim zakresie działania. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, zaleca się zmniejszenie dawki w następnym podaniu (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężką biegunką ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej jest zwiększone. U pacjentów tych należy wykonać pełne badanie morfologii krwi z rozmazem. Zaburzenia czynności wątroby Badania parametrów czynności wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem. Należy przeprowadzać cotygodniowe badanie morfologii krwi z rozmazem u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż górna granica normy, ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu (patrz punkt 5.2), co zwiększa ryzyko uszkodzenia układu krwiotwórczego w tej grupie. Nie należy podawać irynotekanu pacjentom, u których stężenie bilirubiny jest ponad 3 razy większe od górnej granicy normy (patrz punkt 4.3). Pacjenci, u których występuje zmniejszona aktywność urydynodifosfo-glukuronylotransferazy (UGT) Jednym ze szlaków metabolicznych inaktywujących czynny metabolit irynotekanu SN-38 jest glukuronidacja do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G) zachodząca pod wpływem enzymu urydynodifosfo-glukuronylotransferazy 1A1 (UGT1A1). Aktywność UGT1A1 zmniejsza się u osób z polimorfizmem UGT1A1*28 lub z wrodzonym niedoborem UGT1A1 (zespół Criglera - Najjara typ 1 i typ 2). Dane z metaanalizy wskazują, że u osób homozygotycznych pod względem alleli UGT1A1*28 występuje zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej (stopień III-IV) ze strony irynotekanu podawanego w umiarkowanych lub dużych dawkach (> 150 mg/m2). Nie można wykluczyć zależności pomiędzy genotypem UGT1A1 i występowaniem biegunki wywołanej stosowaniem irynotekanu. Przy stosowaniu Capticil u pacjentów będących homozygotami pod względem polimorfizmu UGT1A1*28, należy podać rutynową dawkę początkową. Jednak opierając się na zależności pomiędzy genotypem a toksycznością hematologiczną, osoby będące homozygotami pod względem UGT1A1*28 należy dokładnie obserwować czy nie występuje u nich toksyczność hematologiczna. W przypadku wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności hematologicznej podczas wcześniejszego leczenia, można rozważyć zmniejszenie dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, o ile dokładnie zmniejszyć dawkę w tej grupie pacjentów i należy rozważyć dalsze modyfikacje dawkowania na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie. Nudności i wymioty Zaleca się profilaktyczne stosowanie środków przeciwwymiotnych przed każdym podaniem produktu leczniczego Capticil. Nudności i wymioty były często obserwowane. Pacjentów, u których wystąpią wymioty związane z opóźnioną biegunką, należy jak najszybciej hospitalizować w celu leczenia. Ostry zespół cholinergiczny W razie ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka oraz różne inne objawy takie, jak: pocenie się, kurczowe bóle brzucha, łzawienie, zwężenie źrenicy i ślinotok) należy, jeśli nie ma klinicznych przeciwwskazań (patrz punkt 4.8), podać podskórnie siarczan atropiny w dawce 0,25 mg. Należy zachować ostrożność podczas podawania siarczanu atropiny pacjentom chorym na astmę. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek produktu Capticil. Zaburzenia układu oddechowego Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często mogą wystąpić śródmiąższowe nacieki w płucach, choroba może być śmiertelna. Czynniki ryzyka prawdopodobnie związane z rozwojem śródmiąższowej choroby płuc obejmują stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapii oraz czynników stymulujących rozwój kolonii (ang.CSF). Pacjentów z czynnikami ryzyka należy przed oraz podczas leczenia irynotekanem ściśle monitorować, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego. Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na częstsze występowanie zaburzeń czynności biologicznych, szczególnie czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność przy doborze wielkości dawki produktu Capticil w tej populacji (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niedrożnością jelita Dopóki nie ustąpi niedrożność jelit, nie wolno podawać pacjentom produktu leczniczego Capticil (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2 i 5.2). Inne Ze względu na zawartość sorbitolu, leku nie należy stosować w przypadku wrodzonej nietolerancji fruktozy. W nieczęstych przypadkach występowały: niewydolność nerek, niedociśnienie lub niewydolność krążenia u pacjentów odwodnionych na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy. Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z lekami silnie hamującymi (np. ketokonazol) lub indukującymi (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec) cytochrom CYP3A4, gdyż może to zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5). Pacjenci muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz także punkt 4.6).