ATOZET

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana 10 mg +10 mg zawiera 153 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 10 mg + 20 mg zawiera 179 mg laktozy.

Każda tabletka powlekana 10 mg + 40 mg zawiera 230 mg laktozy.

Każda tabletka powlekana 10 mg + 80 mg zawiera 334 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie produktu leczniczego ATOZETjest przeciwwskazane w okresie ciąży i w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Stosowanie produktu leczniczego ATOZETjest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, utrzymującą się, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę zakresu wartości prawidłowych (GGN).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Produkt leczniczy ATOZET (lub równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny, cojest równoważne z podawaniem produktu leczniczego ATOZET) został oceniony pod kątem bezpieczeństwa stosowania w grupie ponad 2400 pacjentów w 7 badaniach klinicznych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (> =1/10), często (> =1/100 do < 1/10), niezbyt często (> =1/1000 do < 1/100), rzadko (> =1/10 000 do < 1/1000) oraz bardzo rzadko (< 1/10 000).

ATOZET Klasyfikacja układów Działanie niepożądane Częstość i narządów

Zakażenia i zarażenia grypa

Niezbyt pasożytnicze często

Zaburzenia psychiczne depresja, bezsenność, zaburzenia snu

Niezbyt często

Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy, zaburzenia smaku, ból głowy, parestezja

Niezbyt często

Zaburzenia serca rzadkoskurcz zatokowy

Niezbyt często

Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca

Niezbyt często

Wyniki laboratoryjne

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (AlAT i (lub) AspAT > =3 x GGN, w kolejnych oznaczeniach) wynosiła 0,6% w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym ATOZET. To zwiększenie aktywności było na ogół bezobjawowe i niezwiązane z cholestazą, a normalizacja wyników następowała spontanicznie lub po przerwaniu leczenia. (Patrz punkt 4.4).

Dane po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz inne dane z badań klinicznych

Po wprowadzeniu produktu leczniczego ATOZET do obrotu lub w trakcie badań klinicznych lub po wprowadzeniu do obrotu ezetymibu lub atorwastatyny zgłoszono następujące działania niepożądane:

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, wysypka i pokrzywka

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszenie apetytu,jadłowstręt, hiperglikemia, hipoglikemia

Zaburzenia psychiczne: koszmary senne

Zaburzenia układu nerwowego: niedoczulica, utrata pamięci, neuropatia obwodowa

Zaburzenia oka: niewyraźne widzenie, zaburzenia wzroku

Zaburzenia ucha i błędnika: szumy uszne, utrata słuchu

Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel, ból gardła i krtani, krwawienie z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie, wymioty, suchość wjamie ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza, niewydolność wątroby kończąca się zgonem lub bez skutku śmiertelnego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, wysypka skórna, świąd, rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: miopatia/rabdomioliza, ból szyi, obrzęk stawów, zapalenie mięśni; immunozależna miopatia martwicza (częstość nieznana) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: ból w klatce piersiowej, ból, obrzęk obwodowy, gorączka

Badania diagnostyczne: obecność białych krwinek w moczu

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: zaburzenia ścięgien, czasem powikłane zerwaniem

Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane:

• zaburzenia seksualne;

• bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4);

• cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo > =5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m ² , zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Dawkowanie

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi, którą powinien kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego ATOZET.

Zakres dawek produktu leczniczego ATOZET wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę. Typowa dawka to 10 mg + 10 mg raz na dobę. Przy rozpoczynaniu leczenia lub dostosowywaniu dawki należy uwzględnić stężenie cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C), status ryzyka choroby niedokrwiennej serca oraz odpowiedź na obecne leczenie mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu.

Dawkę produktu leczniczego ATOZET należy ustalać indywidualnie na podstawie znanej skuteczności różnych dawek produktu leczniczego ATOZET (patrz punkt 5.1, Tabela 3) oraz odpowiedzi na stosowane obecnie leczenie, mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkę należy dostosowywać co 4 tygodnie lub rzadziej.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka produktu leczniczego ATOZET w przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg + 10 mg do 10 mg + 80 mg na dobę. Produkt leczniczy ATOZET może być stosowany jako uzupełnienie innych metod zmniejszania stężenia lipidów (np. aferezy LDL) w przypadku

tych pacjentów lub jeśli te metody leczenia nie są dostępne.

Równoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe

Produkt leczniczy ATOZET należy podawać > =2 godziny przed lub > =4 godziny po przyjęciu leków wiążących kwasy żółciowe.

Osoby w podeszłym wieku

Niejest konieczne dostosowanie dawki w przypadku osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ATOZET u dzieci (patrz punkt 5.2). Nie ma dostępnych danych.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego ATOZET u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego ATOZETjest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Niejest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy ATOZETjest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy ATOZET można podawać w postaci pojedynczej dawki o dowolnej porze dnia i niezależnie od posiłków.

Miopatia i (lub) rabdomioliza

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których doszło do wystąpienia rabdomiolizy, przyjmowała statyny równocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w sytuacji równoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.

Produkt leczniczy ATOZET zawiera atorwastatynę. Atorwastatyna, podobniejak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach oddziaływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle i stan zapalny mięśni oraz miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, schorzenia potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK) (przekraczającąponad 10-krotnie GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego ATOZET pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia:

• zaburzenie czynności nerek;

• niedoczynność tarczycy;

• podawane w wywiadzie lub istniejące w rodzinie przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśniowych;

• występujące w wywiadzie oddziaływanie toksyczne na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów;

• występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu;

• w przypadku osób w podeszłym wieku (> 70. roku życia) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia takiego badania w oparciu o występowanie innych czynników predysponujących do rabdomiolizy;

• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takiejak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści. Zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego.

Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowymjest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej

Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku występowania innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności CPK, gdyż te czynniki utrudnią interpretację wyniku badania. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowymjest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników.

W trakcie leczenia

• Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, bolesnych skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe

samopoczucie lub gorączka.

• Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego ATOZET, u pacjenta należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca > 5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie.

• Jeśli objawy ze strony mięśni mają duże nasilenie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK < =5-krotności GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia.

• W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego ATOZET lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu.

• Stosowanie produktu leczniczego ATOZET należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (przekraczającego > 10-krotnie GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.

• Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub pojego zakończeniu. Cechy klinicznie IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnoś

• kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie leczniczym ATOZET ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z określonymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, takimijak silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stirypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itp.). Ryzyko wystąpienia miopatii może również zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, boceprewiru, erytromycyny, niacyny, telaprewiru bądź skojarzenia typranawiru i rytonawiru. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).

Jeśli równoczesne podawanie tych produktów leczniczych wraz z produktem leczniczym ATOZETjest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści oraz ryzyko związane z takim leczeniem skojarzonym. W przypadku pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, zalecanajest mniejsza maksymalna dawka produktu leczniczego ATOZET. Dodatkowo w przypadku silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu leczniczego ATOZET. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu leczniczego ATOZET z kwasem fusydowym, dlatego też w trakcie trwającego leczenia z użyciem kwasu fusydowego można rozważyć tymczasowe odstawienie produktu leczniczego ATOZET (patrz punkt 4.5)

Enzymy wątrobowe

W badaniach z grupą kontrolną, dotyczących równoczesnego podawania, prowadzonych wśród pacjentów otrzymujących ezetymib i atorwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (> =3krotność górnego zakresu wartości prawidłowych [GGN]) (patrz punkt 4.8).

Badania czynnościowe wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3krotności GGN zalecane

jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego ATOZET.

Produkt leczniczy ATOZET powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) chorobami wątroby w wywiadzie.

Zaburzenie czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ATOZET u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkt 5.2).

Fibraty

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, dlatego nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego ATOZET z fibratami (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym ATOZET w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt leczniczy ATOZET i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku włączenia produktu leczniczego ATOZET do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5).

Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention _ by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Śródmiąższowa choroba płuc

W przypadku niektórych statyn, w szczególności w sytuacji leczenia długoterminowego, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące na to, że statyny jako grupa leków powodują zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjentów obciążonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo w przedziale 5,6-6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m ² , zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy ATOZET zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Miopatia i (lub) rabdomioliza

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których doszło do wystąpienia rabdomiolizy, przyjmowała statyny równocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w sytuacji równoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.

Produkt leczniczy ATOZET zawiera atorwastatynę. Atorwastatyna, podobniejak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach oddziaływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle i stan zapalny mięśni oraz miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, schorzenia potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK) (przekraczającąponad 10-krotnie GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego ATOZET pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia:

• zaburzenie czynności nerek;

• niedoczynność tarczycy;

• podawane w wywiadzie lub istniejące w rodzinie przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśniowych;

• występujące w wywiadzie oddziaływanie toksyczne na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów;

• występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu;

• w przypadku osób w podeszłym wieku (> 70. roku życia) należy rozważyć konieczność przeprowadzenia takiego badania w oparciu o występowanie innych czynników predysponujących do rabdomiolizy;

• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takiejak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwych korzyści. Zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego.

Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowymjest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej

Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku występowania innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności CPK, gdyż te czynniki utrudnią interpretację wyniku badania. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowymjest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników.

W trakcie leczenia

• Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, bolesnych skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe

samopoczucie lub gorączka.

• Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego ATOZET, u pacjenta należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca > 5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie.

• Jeśli objawy ze strony mięśni mają duże nasilenie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK < =5-krotności GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia.

• W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego ATOZET lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu.

• Stosowanie produktu leczniczego ATOZET należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (przekraczającego > 10-krotnie GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.

• Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub pojego zakończeniu. Cechy klinicznie IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnoś

• kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie leczniczym ATOZET ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z określonymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, takimijak silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stirypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itp.). Ryzyko wystąpienia miopatii może również zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, boceprewiru, erytromycyny, niacyny, telaprewiru bądź skojarzenia typranawiru i rytonawiru. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).

Jeśli równoczesne podawanie tych produktów leczniczych wraz z produktem leczniczym ATOZETjest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści oraz ryzyko związane z takim leczeniem skojarzonym. W przypadku pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, zalecanajest mniejsza maksymalna dawka produktu leczniczego ATOZET. Dodatkowo w przypadku silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu leczniczego ATOZET. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu leczniczego ATOZET z kwasem fusydowym, dlatego też w trakcie trwającego leczenia z użyciem kwasu fusydowego można rozważyć tymczasowe odstawienie produktu leczniczego ATOZET (patrz punkt 4.5)

Enzymy wątrobowe

W badaniach z grupą kontrolną, dotyczących równoczesnego podawania, prowadzonych wśród pacjentów otrzymujących ezetymib i atorwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (> =3krotność górnego zakresu wartości prawidłowych [GGN]) (patrz punkt 4.8).

Badania czynnościowe wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3krotności GGN zalecane

jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego ATOZET.

Produkt leczniczy ATOZET powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) chorobami wątroby w wywiadzie.

Zaburzenie czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ATOZET u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkt 5.2).

Fibraty

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, dlatego nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego ATOZET z fibratami (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym ATOZET w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt leczniczy ATOZET i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku włączenia produktu leczniczego ATOZET do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5).

Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention _ by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Śródmiąższowa choroba płuc

W przypadku niektórych statyn, w szczególności w sytuacji leczenia długoterminowego, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące na to, że statyny jako grupa leków powodują zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjentów obciążonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo w przedziale 5,6-6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m ² , zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy ATOZET zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.