VORICONAZOLE ACCORD

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg worykonazolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 63 mg laktozyjednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem czy chinidyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepinączy fenobarbitalem, może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z efawirenzem w dużej dawce (400 mg raz na dobę lub większej), ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdyjest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy

jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z syrolimusem, może znacząco zwiększaćjego stężenie w osoczu (patrz punkt 4. 5).

Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa worykonazolu opartyjest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (1655 pacjentów w badaniach działania leczniczego). Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemiąi aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. U 561 pacjentów worykonazol podawany był ponad 12 tygodni, a 136 pacjentów przyjmowało worykonazol ponad 6 miesięcy.

Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe i ból brzucha.

Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci.

Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli

Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych, grupującje według układów, narządów i częstości występowania.

Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: Bardzo często (> =1/10); Często (> =1/100 do < 1/10); Niezbyt często (> =1/1000 do < 1/100); Rzadko (> =1/10 000 do < 1/1000); Bardzo rzadko (< 1/10 000); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane leku
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zapalenie żołądka i jelit, choroby grypopodobne
Rzadko	Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	Pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, plamica
Niezbyt często	Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, agranulocytoza, limfadenopatia, eozynofilia
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Zapalenie zatok
Niezbyt często	Reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość
Zaburzenia endokrynolo giczne
Niezbyt często	Niedoczynność nadnerczy
Rzadko	Nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	Hipoglikemia, hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne
Często	Depresja, omamy, lęk
Rzadko	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowy, uczucie splątania, drżenie, pobudzenie, parestezje
Niezbyt często	Obrzęk mózgu, ataksja, podwójne widzenie, uczucie zawrotów głowy, niedoczulica
Rzadko	Drgawki, encefalopatia, zespół Guillaina-Barrego, objawy pozapiramidowe, neuropatia obwodowa
Zaburzenia oka
Bardzo często	Zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie (patrz punkt 4.4), chromatopsja, światłowstręt)
Niezbyt często	Tarcza zastoinowa (patrz punkt 4.4), choroby nerwu wzrokowego (w tym zapalenie nerwu wzrokowego, patrz punkt 4.4), oczopląs, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek
Rzadko	Zanik nerwu wzrokowego, krwotok do siatkówki, rotacyjne ruchy gałki ocznej, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika
Rzadko	Niedosłuch, szum w uszach
Zaburzenia serca
Bardzo często	Obrzęk obwodowy
Niezbyt często	Migotanie komór, arytmia komorowa, omdlenia, arytmia nadkomorową tachykardia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia
Rzadko	Torsades de pointes, tachykardia komorowa, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe
Często	Zakrzepowe zapalenie żył, niedociśnienie, zapalenie żył
Rzadko	Zapalenie naczyń chłonnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc, zespół zaburzeń oddechowych, ból w klatce piersiowej
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka
Niezbyt często	Zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, zapalenie dwunastnicy, zapalenie dziąseł, zapalenie języka, opuchnięty język, niestrawność,
	zaparcia
Rzadko	Zaburzenia smaku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna
Niezbyt często	Niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa
Rzadko	Śpiączka wątrobowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka
Często	Złuszczające zapalenie skóry, obrzęk twarzy, reakcje fototoksyczne, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka plamista, wysypka grudkowa, zapalenie czerwieni warg, świąd, łysienie, rumień
Niezbyt często	Zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na lek, łuszczyca
Rzadko	Martwica toksyczna naskórka, rumień wielopostaciowy, toczeń rumieniowaty przewlekły, pseudoporfiria
Częstość nieznana	Rak kolczystokomórkowy skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości
Często	Ból pleców
Niezbyt często	Zapalenie stawów
Rzadko	Wzmożone napięcie
Częstość nieznana	Zapalenie okostnej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Ostra niewydolność nerek, krwiomocz
Niezbyt często	Białkomocz, zapalenie nerek
Rzadko	Martwica cewek nerkowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Gorączka
Często	Reakcje w miejscu wkłucia/zapalenia, dreszcze, osłabienie
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby (w tym: AspAT, A1AT, fosfataza zasadowa, GGTP, LDH, bilirubina), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Niezbyt często	Wydłużenie odstępu QT w EKG, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia widzenia związane ze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często. W badaniach klinicznych, zarówno krótko-jak i długoterminowych, takie objawyjak: zmieniona/wzmożona percepcja wzrokowa, nieostre widzenie, zmieniona percepcja kolorów czy światłowstręt występowały u około 30% pacjentów leczonych worykonazolem. Zaburzenia wzroku są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia mają zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowały przerwanie terapii i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.

Mechanizm działaniajest nieznany,jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce.

Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku.

Reakcje skórne

W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były częstejednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia worykonazolem rzadko występowały poważne reakcje skórne, w tym: zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka i rumień

wielopostaciowy.

W przypadkach wystąpienia wysypki pacjenci powinni być dokładnie monitorowani i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym Voriconazole Accord powinna być przerwana.

Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki raka kolczystkomórkowego skóry u pacjentów leczonych przez długi czas produktem Voriconazole Accord; mechanizm występowania nie został ustalony (patrz punkt 4.4).

Testy czynności wątroby

W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania klinicznie istotnych zmian aktywności aminotransferaz u pacjentów leczonych worykonazolem wyniosła 13,4% (200/1493 pacjentów). Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie.

Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową rzadko było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki, rzadko zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 285 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat, leczonych worykonazolem w ramach badań farmakokinetycznych (127 dzieci) oraz programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use" - 158 dzieci). Profil działań niepożądanychutych 285 dzieci był podobny jak u dorosłych, pomimo iż dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy („compassionate use"), odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia

trzustki u dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku W

Dawkowanie

Zaburzenia elektrolitowe, takiejak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4).

Stosowanie u dorosłych i podgrupy młodzieży (w "wieku odl2dol4łat o masie ciała > = 50 kg; w "wieku odl5dol7 łat niezałeżnie od masy ciała)

Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń worykonazolu w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużąbiodostępność doustnej postaci worykonazolu (96 %; patrz punkt 5.2), możliwajest zmiana pomiędzy dożylną, a doustną drogą podania worykonazolu, gdyjestto klinicznie wskazane.

Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

	Dożylnie	Doustnie
		Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej	Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycającaschemat (pierwsze 24 godziny)	6 mg/kg mc. co 12 godzin	400 mg col2 godzin	200 mg col2 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)	4 mg/kg mc. dwa razy na dobę	200 mg dwa razy na dobę	100 mg dwa razy na dobę

* Odnosi się do pacjentów w wieku 15 lat i starszych

Dostosowanie dawkowania

Jeśli odpowiedź pacjenta na leczeniejest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona dol50 mg dwa razy na dobę.

Jeśli pacjent nie toleruje leczenia w zwiększonych dawkach, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).

Fenytoinę można podawaćjednocześnie z worykonazolem,jeśli doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg dwa razy na dobę; oraz w przypadku zwiększenia dawki podtrzymującej u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg ze 100 mg do 200 mg dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5.

Jeśli to możliwe należy unikaćjednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Jednakże,jeśli jest to konieczne doustna dawka podtrzymująca worykonazolu może zostać zwiększona z 200 mg do 350 mg dwa razy na dobę; oraz w przypadku zwiększenia dawki podtrzymującej u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg ze 100 mg do 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Efawirenz może być podawany jednocześnie z worykonazolem,jeżeli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg i podawana raz na 12 godzin, a dawka efawirenzu zmniejszona o 50%, tj .do 300 mg raz na dobę. W przypadku przerwania leczenia worykonazolem, należy wrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci (w wieku od2do< 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 łat o masie ciała < 50 kg).

Zalecany schemat dawkowaniajest następujący:

	Dożylnie	Doustnie
Dawka nasycająca - schemat (pierwsze 24 godziny)	9 mg/kg mc. co 12 godzin	Niezalecane
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)	8 mg/kg mc. dwa razy na dobę	9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę)

Uwaga: Ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u l l 2 dzieci z niedoborem odporności w wieku od2do< 12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat.

Zaleca się rozpoczęcie terapii w schemacie dożylnym. Schemat doustny należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że dawka dożylna

8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci. Biorąc pod uwagę przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od2do< 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej.

Zastosowanie leku u dzieci w wieku od2do< 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Dostosowanie dawki

W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg).

Czas trwania terapii

Czas trwania terapii powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej reakcji pacjenta oraz być możliwie najkrótszy.

W celu prowadzenia długoterminowego leczenia, przekraczającego 6 miesięcy należy przeprowadzić ocenę korzyści i ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Stosowanie upacjentów w podeszłym "wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Stosowanie leku upacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku.

Stosowanie upacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Niejest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z ostrym uszkodzeniem wątroby wyrażającym się zwiększeniem wartości wyników testów czynności wątroby (A1AT, AspAT). Zaleca

sięjednak monitorowanie, czy nie dochodzi do dalszego zwiększenia tych wartości.

U pacjentów, otrzymujących worykonazol, z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).

Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child - Pugh C).

Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka.

U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, worykonazol należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1,jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Tabletki powlekane Voriconazole Accord powinny być przyjmowane co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.

Nadwrażliwość

Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego Voriconazole Accord pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8).

Zaburzenia sercowo - naczyniowe

Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QT. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia produktami leczniczymi kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QT,

• kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,

• bradykardia zatokowa,

• objawowe arytmie,

• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QT. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2).U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QT. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QT powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1).

Hepatotoksyczność

Podczas badań klinicznych obserwowano niezbyt częste przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie czynności wątroby

Pacjenci w początkowym okresie terapii worykonazolem i pacjenci, u których wystąpiły nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accord, muszą być rutynowo monitorowani ze względu na ryzyko rozwoju ciężkiego uszkodzenia wątroby. Kontrola taka powinna obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (zwłaszcza testy czynności wątroby oraz stężenie bilirubiny we krwi). Należy rozważyć przerwanie terapii produktem leczniczym Voriconazole Accord,jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci,jak i u dorosłych.

Reakcje niepożądane dotyczące widzenia

Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).

Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek

U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie czynności nerek

Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych worykonazolem, w tym ocenę laboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy.

Monitorowanie czynności trzustki

Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki

(np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych

(ang. Hematopoietic Stem Celi Transplantation - HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accord powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi.

Reakcje niepożądane dotyczące skóry

U pacjentów leczonych worykonazolem rzadko obserwowano skórne reakcje złuszczające, takiejak zespół Stevensa - Johnsona. Pacjenci, u których wystąpiła wysypka powinni być ściśle kontrolowani i

jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Accord należy przerwać.

Dodatkowo leczenie worykonazolem związane było także z występowaniem reakcji fototoksycznych oraz pseudoporfirii. Zaleca się zatem, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania intensywnej lub długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne, oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym Yoriconazole Accord.

Leczenie długotrwałe

Przedstawione poniżej ciężkie działania niepożądane zaobserwowano w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na Voriconazole Accord (patrz punkty 4.2 i 5.1):

Rak kolczystokomórkowy skóry został zaobserwowany u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej i skierować pacjenta do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Accord. Zawsze, gdy leczenie produktem Voriconazole Accordjest kontynuowane mimo występowania zmian chorobowych związanych z fototoksycznością, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Voriconazole Accord.

Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększona aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Accord.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci,jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od2do< 12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.

Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450)

W raziejednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikaćjednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane

korzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych col2 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Rvfabutvna (induktor CYP450)

Podczasjednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikaćjednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4)

Należy unikaćjednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkty 4.5 i 4.3).

Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).

Metadon (substrat CYP3A4)

Stężenie metadonu pojednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczasjednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).

Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4)

Podczasjednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolemjest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC ₀ . _OT fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu).

Długo działające opioidy (substrat CYP3A4)

Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9. CYP2C19 i CYP3A41

U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C _max oraz AUCr worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem,jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5).

Tabletki produktu leczniczego Voriconazole Accord zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoboru Lapp laktazy czy złym wchłanianiem glukozy-galaktozy.

Nadwrażliwość

Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego Voriconazole Accord pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8).

Zaburzenia sercowo - naczyniowe

Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QT. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia produktami leczniczymi kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QT,

• kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,

• bradykardia zatokowa,

• objawowe arytmie,

• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QT. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2).U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QT. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QT powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1).

Hepatotoksyczność

Podczas badań klinicznych obserwowano niezbyt częste przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie czynności wątroby

Pacjenci w początkowym okresie terapii worykonazolem i pacjenci, u których wystąpiły nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accord, muszą być rutynowo monitorowani ze względu na ryzyko rozwoju ciężkiego uszkodzenia wątroby. Kontrola taka powinna obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (zwłaszcza testy czynności wątroby oraz stężenie bilirubiny we krwi). Należy rozważyć przerwanie terapii produktem leczniczym Voriconazole Accord,jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci,jak i u dorosłych.

Reakcje niepożądane dotyczące widzenia

Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).

Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek

U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie czynności nerek

Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych worykonazolem, w tym ocenę laboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy.

Monitorowanie czynności trzustki

Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki

(np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych

(ang. Hematopoietic Stem Celi Transplantation - HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accord powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi.

Reakcje niepożądane dotyczące skóry

U pacjentów leczonych worykonazolem rzadko obserwowano skórne reakcje złuszczające, takiejak zespół Stevensa - Johnsona. Pacjenci, u których wystąpiła wysypka powinni być ściśle kontrolowani i

jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Accord należy przerwać.

Dodatkowo leczenie worykonazolem związane było także z występowaniem reakcji fototoksycznych oraz pseudoporfirii. Zaleca się zatem, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania intensywnej lub długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne, oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym Yoriconazole Accord.

Leczenie długotrwałe

Przedstawione poniżej ciężkie działania niepożądane zaobserwowano w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na Voriconazole Accord (patrz punkty 4.2 i 5.1):

Rak kolczystokomórkowy skóry został zaobserwowany u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej i skierować pacjenta do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Accord. Zawsze, gdy leczenie produktem Voriconazole Accordjest kontynuowane mimo występowania zmian chorobowych związanych z fototoksycznością, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Voriconazole Accord.

Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększona aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Accord.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci,jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od2do< 12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.

Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450)

W raziejednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikaćjednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane

korzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych col2 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Rvfabutvna (induktor CYP450)

Podczasjednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikaćjednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4)

Należy unikaćjednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkty 4.5 i 4.3).

Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).

Metadon (substrat CYP3A4)

Stężenie metadonu pojednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczasjednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).

Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4)

Podczasjednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolemjest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC ₀ . _OT fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu).

Długo działające opioidy (substrat CYP3A4)

Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9. CYP2C19 i CYP3A41

U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C _max oraz AUCr worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem,jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5).

Tabletki produktu leczniczego Voriconazole Accord zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoboru Lapp laktazy czy złym wchłanianiem glukozy-galaktozy.