TOPOTECAN STRIDES

Jedna fiolka zawiera 4 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). 1 ml zrekonstytuowanego koncentratu zawiera 1 mg topotekanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Stosowanie produktu leczniczego Topotecan Strides jest przeciwwskazane u:

- pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła ciężka reakcja nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą,

- pacjentek karmiących piersią (patrz punkt 4.6),

- u pacjentów, u których przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia stwierdza się ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, o czym świadczy wyjściowa liczba neutrofili < 1,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek < 100 x 10⁹/l.

W badaniach klinicznych określających wielkość dawki, prowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotem raka jajnika i 631 pacjentów z nawrotem drobnokomórkowego raka płuca działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkowanie topotekanu stosowanego w monoterapii okazały się działania toksyczne na układ krwiotwórczy. Działania toksyczne były przewidywalne i odwracalne. Nie stwierdzono kumulowania się działań toksycznych na układ krwiotwórczy ani działań toksycznych niehematologicznych.

Profil zdarzeń niepożądanych topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach klinicznych z udziałem pacjentek z rakiem szyjki macicy jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych stwierdzanych w przypadku topotekanu stosowanego w monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna u pacjentów leczonych topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną jest mniejsza niż podczas monoterapii topotekanem, lecz większa niż podczas stosowania cisplatyny w monoterapii.

Podczas stosowania topotekanu w skojarzeniu z cisplatyną stwierdzano dodatkowe zdarzenia niepożądane, jednak były to zdarzenia, które stwierdzane są podczas stosowania cisplatyny w monoterapii i nie są one związane z topotekanem. Należy zapoznać się z drukami informacyjnymi cisplatyny w celu poznania pełnej listy zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem cisplatyny.

Poniżej przedstawiono zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii.

Poniżej wymieniono działania niepożądane w podziale na poszczególne układy i narządy oraz bezwzględną częstość występowania (wyliczoną na podstawie wszystkich zgłoszonych zdarzeń). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (> = 1/10); często (> = 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> = 1/1000 do < 1/100); rzadko (> = 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), w tym pojedyncze przypadki oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często: gorączka neutropeniczna, neutropenia (patrz „Zaburzenia żołądka i jelit"), małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia. Często: pancytopenia.

Częstość nieznana: ciężkie krwawienia (związane z małopłytkowością).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc (niektóre przypadki zakończone zgonem).

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności, wymioty i biegunka (każdy z tych trzech objawów może być ciężki), zaparcie, ból brzucha¹, zapalenie błon śluzowych.

Opisywano przypadki neutropenicznego zapalenia jelita grubego, w tym przypadki zakończonego zgonem neutropenicznego zapalenia jelita grubego, jako powikłanie neutropenii wywołanej topotekanem (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: łysienie. Często: świąd.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: jadłowstręt (który może być ciężki).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często: zakażenia. Często: sepsa².

²) U pacjentów leczonych topotekanem opisywano przypadki zgonów z powodu sepsy (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: gorączka, osłabienie, zmęczenie. Często: złe samopoczucie. Bardzo rzadko: wynaczynienie³.

³) Przypadki wynaczynienia opisywano bardzo rzadko. Miały one łagodny przebieg i zazwyczaj nie wymagały swoistego leczenia.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka.

Rzadko: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: hiperbilirubinemia.

Wymienione powyżej zdarzenia niepożądane mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania wymienionych poniżej hematologicznych i niehematologicznych zdarzeń niepożądanych określono na podstawie zgłoszeń zdarzeń niepożądanych uznanych za związane lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu.

Hematologiczne

Neutropenia: Ciężką neutropenię (liczba neutrofili < 0,5 * 10⁹/l) podczas pierwszego cyklu leczenia stwierdzano u 55% pacjentów, utrzymującą się co najmniej 7 dni u 20% pacjentów, a ogółem u 77% pacjentów (39% cykli leczenia). Ciężkiej neutropenii towarzyszyła gorączka lub zakażenie u 16% pacjentów podczas pierwszego cyklu leczenia, a ogółem 23% pacjentów (6% cykli leczenia). Mediana czasu do pojawienia się ciężkiej neutropenii wyniosła 9 dni, a mediana czasu jej utrzymywania się - 7 dni. Ciężka neutropenia utrzymywała się ponad 7 dni ogółem w przypadku 11% cykli leczenia.

Spośród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych (zarówno tych z ciężką neutropenią, jak i tych, u których nie doszło do rozwoju ciężkiej neutropenii) gorączka pojawiła się u 11% (4% cykli leczenia), a zakażenie - u 26% (9% cykli leczenia). Ponadto u 5% wszystkich leczonych pacjentów (1% cykli leczenia) doszło do rozwoju sepsy (patrz punkt 4.4).

Małopłytkowość: Ciężką małopłytkowość (liczba płytek < 25 * 10⁹/l) stwierdzano u 25 % pacjentów (8% cykli leczenia), a umiarkowaną (liczba płytek od 25 * 10⁹/l do 50 * 10⁹/l) u 25% pacjentów (15 % cykli leczenia). Mediana czasu do pojawienia się ciężkiej małopłytkowości wyniosła 15 dni, a mediana czasu jej utrzymywania się - 5 dni. Przetoczenia płytek wykonano w 4% cykli leczenia. Nieczęsto pojawiały się doniesienia o istotnych następstwach małopłytkowości, w tym o zgonach spowodowanych krwawieniem z guza nowotworowego.

Niedokrwistość: Umiarkowaną lub ciężką niedokrwistość (Hb < 8,0 g/dl) stwierdzano u 37% pacjentów (14% cykli leczenia). Przetoczenia krwinek czerwonych wykonano u 52% pacjentów (21% cykli leczenia).

Niehematologiczne

Często zgłaszanymi niehematologicznymi zdarzeniami niepożądanymi były zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności (52%), wymioty (32%) i biegunka (18%), zaparcia (9%) i zapalenie błon śluzowych (14%). Częstość występowania ciężkich (3. lub 4. stopień) nudności, wymiotów, biegunki i zapalenia błon śluzowych wynosiła odpowiednio 4%, 3%, 2% i 1%.

Łagodny ból brzucha zgłaszało 4% pacjentów.

Zmęczenie występowało u około 25% pacjentów, a osłabienie u 16% pacjentów podczas otrzymywania topotekanu. Częstość występowania ciężkiego (3. lub 4. stopień) zmęczenia i ciężkiego osłabienia wynosiła odpowiednio 3 i 3%.

Całkowite wyłysienie lub wyraźne łysienie stwierdzano u 30% pacjentów, a częściowe - u 15% pacjentów.

Do innych ciężkich zdarzeń niepożądanych występujących u pacjentów, które uznano za związane lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu, zaliczono jadłowstręt (12%), złe samopoczucie (3%) i hiperbilirubinemię (1%).

Rzadko występowały reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. W badaniach klinicznych wysypkę stwierdzano u 4% pacjentów, a świąd u 1,5% pacjentów.

Sposób podawania

Topotekan należy stosować wyłącznie w placówkach wyspecjalizowanych w prowadzeniu cytotoksycznej chemioterapii i należy podawać go tylko pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii (patrz punkt 6.6).

Przed zastosowaniem topotekan musi zostać zrekonstytuowany, a następnie rozcieńczony (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie

W przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną należy zapoznać się z drukami informacyjnymi dotyczącymi cisplatyny.

Przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia topotekanem wyjściowa liczba neutrofili musi wynosić

> = 1,5 x 10⁹/l, liczba płytek > = 100 ^x 10⁹/l, a stężenie hemoglobiny (po przetoczeniu, jeśli konieczne) > = 9 g/dl.

Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca Dawka początkowa

Zalecana dawka topotekanu wynosi 1,5 mg/m² powierzchni ciała na dobę w infuzji dożylnej podawanej przez 30 minut raz na dobę przez 5 kolejnych dni co 3 tygodnie, licząc od pierwszego dnia cyklu. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane, można je kontynuować do wystąpienia progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Kolejne dawki

Topotekanu nie należy ponownie podawać, dopóki liczba neutrofili nie osiągnie wartości

> = 1 x 10⁹/l, liczba płytek > = 100 x 10⁹/l, a stężenie hemoglobiny (po przetoczeniu, jeśli to konieczne)

> = 9 g/dl.

Standardowa praktyka w onkologii w zakresie postępowania w przypadku wystąpienia neutropenii polega albo na podawaniu topotekanu z innymi lekami (np. G-CSF), albo na zmniejszaniu dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby neutrofili.

Jeśli wybrano opcj ę zmniejszenia dawki topotekanu u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba neutrofili < 0,5 x 10⁹/l) utrzymującą się przez 7 dni lub dłużej bądź u pacjentów z ciężką neutropenią, której towarzyszy zakażenie lub gorączka, bądź u pacjentów, u których leczenie odroczono z powodu neutropenii, wówczas dawkę topotekanu należy zmniejszyć o 0,25 mg/m²/dobę do dawki 1,25 mg/m²/dobę (lub, jeśli konieczne - o kolejne 0,25 mg/m²/dobę do dawki 1,0 mg/m²/dobę).

Dawkę należy też zmniejszyć w podobny sposób, jeśli liczba płytek zmniejsza się poniżej 25 x 10⁹/l. W badaniach klinicznych topotekan odstawiano, jeśli jego dawka została zmniejszona do 1,0 mg/m², a konieczne było dalsze zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych.

Rak szyjki macicy

Dawka początkowa

Zalecana dawka topotekanu wynosi 0,75 mg/m²/dobę w infuzji dożylnej trwającej 30 minut raz na dobę w 1., 2. i 3. dniu cyklu leczenia. Cisplatyna podawana jest w infuzji dożylnej w dniu 1. w dawce 50 mg/m²/dobę, po zakończeniu podawania topotekanu. Ten schemat powtarzany jest co 21 dni przez 6 cykli leczenia lub do wystąpienia progresji choroby.

Kolejne dawki

Topotekanu nie należy ponownie podawać, dopóki liczba neutrofili nie osiągnie wartości co najmniej 1,5 x 10⁹/l, liczba płytek - wartości co najmniej 100 x 10⁹/l, a stężenie hemoglobiny (po transfuzji, jeśli to konieczne) - wartości co najmniej 9 g/dl.

Standardowa praktyka w onkologii w zakresie postępowania w przypadku wystąpienia neutropenii polega albo na podawaniu topotekanu z innymi lekami (np. G-CSF), albo na zmniejszaniu dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby neutrofili.

Jeśli wybrano zmniejszenie dawki topotekanu u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba neutrofili < 0,5 x 10⁹/l) utrzymującą się przez 7 dni lub dłużej bądź u pacjentów z ciężką neutropenią, której towarzyszy zakażenie lub gorączka, bądź u pacjentów, u których leczenie odroczono z powodu neutropenii, wówczas dawkę topotekanu należy zmniejszyć o 20% do dawki 0,60 mg/m²/dobę w kolejnych cyklach leczenia (lub, jeśli konieczne, do dawki 0,45 mg/m²/dobę).

Dawkę należy też zmniejszyć w podobny sposób, jeśli liczba płytek zmniejszy się poniżej 25 x 10⁹/l.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek

Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca)

Dostępne dane są niewystarczające, aby można było sformułować zalecenia dotyczące dawkowania topotekanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 20 ml/min. Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek dawkę topotekanu powinno się zmniejszyć. Zalecana dawka topotekanu stosowanego w monoterapii u pacjentek z rakiem jajnika i pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca, u których klirens kreatyniny wynosi 20-39 ml/min, to 0,75 mg/m²/dobę przez 5 kolejnych dni.

Leczenie skojarzone (rak szyjki macicy)

W badaniach klinicznych nad stosowaniem topotekanu w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu raka szyjki macicy leczenie rozpoczynano wyłącznie u pacjentek, ze stężeniem kreatyniny w surowicy mniejszym niż lub równym 1,5 mg/dl. Jeśli w trakcie leczenia skojarzonego za pomocą topotekanu i cisplatyny stężenie kreatyniny w surowicy przekroczy 1,5 mg/dl, należy zapoznać się z treścią druków informacyjnych w celu uzyskania informacji dotyczącej zmniejszenia dawki cisplatyny i (lub) dalszego jej podawania.

W przypadku odstawienia cisplatyny należy mieć na uwadze fakt, iż dane dotyczące dalszego leczenia topotekanem w monoterapii pacjentek z rakiem szyjki macicy są niewystarczające.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Topotecan Strides u dzieci jest ograniczone, dlatego nie jest możliwe sformułowanie zaleceń dotyczących jego stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Działanie toksyczne na układ krwiotwórczy zależy od dawki, w związku z czym należy regularnie oznaczać morfologię krwi obwodowej wraz z liczbą płytek (patrz punkt 4.2).

Podobnie jak inne produkty lecznicze z grupy cytostatyków, topotekan może wywoływać ciężką mielosupresję.

U pacjentów leczonych topotekanem opisywano przypadki mielosupresji prowadzącej do sepsy oraz zgonów z powodu sepsy (patrz punkt 4.8).

Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może powodować neutropeniczne zapalenie jelita grubego. W badaniach klinicznych nad topotekanem odnotowywano przypadki zgonów z powodu neutropenicznego zapalenia jelita grubego. U pacjentów z gorączką, neutropenią oraz charakterystycznym bólem brzucha należy brać pod uwagę możliwość neutropenicznego zapalenia jelita grubego.

Istnieją doniesienia o przypadkach śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem topotekanu, z których część zakończyła się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka należą śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie oraz stosowanie leków o działaniu toksycznym na płuca i (lub) czynników pobudzających wzrost kolonii.

Pacjentów należy obserwować, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i/lub niedotlenienie), a w razie potwierdzenia nowego rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc topotekan należy odstawić.

Stosowanie topotekanu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną często związane jest z istotną klinicznie małopłytkowością. Należy to uwzględnić przepisując produkt leczniczy Topotecan Strides, np. gdy rozważa się rozpoczęcie leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia z guza nowotworowego.

Zgodnie z przewidywaniami, u pacjentów w złym stanie ogólnym (PS > 1) stwierdza się mniejszy odsetek odpowiedzi na leczenie i zwiększą częstość powikłań, takich jak gorączka, zakażenie i sepsa (patrz punkt 4.8). Bardzo ważne jest przeprowadzanie dokładnej oceny stanu ogólnego pacjenta w momencie podawania produktu leczniczego, aby mieć pewność, że nie pogorszył się on do poziomu PS 3.

Doświadczenie ze stosowaniem topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > = 10 mg/dl) spowodowanym marskością wątroby jest niewystarczające. W tych grupach pacjentów stosowanie topotekanu nie jest zalecane.

U niewielkiej liczby pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy wynoszące 1,5-10,0 mg/dl) podawano dożylnie topotekan w dawce 1,5 mg/m² przez pięć dni co trzy tygodnie. Stwierdzono wówczas zmniejszenie klirensu topotekanu. Dostępne dane są jednak niewystarczające, aby można było sformułować zalecenia dotyczące dawkowania topotekanu w tej grupie pacjentów.

Działanie toksyczne na układ krwiotwórczy zależy od dawki, w związku z czym należy regularnie oznaczać morfologię krwi obwodowej wraz z liczbą płytek (patrz punkt 4.2).

Podobnie jak inne produkty lecznicze z grupy cytostatyków, topotekan może wywoływać ciężką mielosupresję.

U pacjentów leczonych topotekanem opisywano przypadki mielosupresji prowadzącej do sepsy oraz zgonów z powodu sepsy (patrz punkt 4.8).

Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może powodować neutropeniczne zapalenie jelita grubego. W badaniach klinicznych nad topotekanem odnotowywano przypadki zgonów z powodu neutropenicznego zapalenia jelita grubego. U pacjentów z gorączką, neutropenią oraz charakterystycznym bólem brzucha należy brać pod uwagę możliwość neutropenicznego zapalenia jelita grubego.

Istnieją doniesienia o przypadkach śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem topotekanu, z których część zakończyła się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka należą śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie oraz stosowanie leków o działaniu toksycznym na płuca i (lub) czynników pobudzających wzrost kolonii.

Pacjentów należy obserwować, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i/lub niedotlenienie), a w razie potwierdzenia nowego rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc topotekan należy odstawić.

Stosowanie topotekanu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną często związane jest z istotną klinicznie małopłytkowością. Należy to uwzględnić przepisując produkt leczniczy Topotecan Strides, np. gdy rozważa się rozpoczęcie leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia z guza nowotworowego.

Zgodnie z przewidywaniami, u pacjentów w złym stanie ogólnym (PS > 1) stwierdza się mniejszy odsetek odpowiedzi na leczenie i zwiększą częstość powikłań, takich jak gorączka, zakażenie i sepsa (patrz punkt 4.8). Bardzo ważne jest przeprowadzanie dokładnej oceny stanu ogólnego pacjenta w momencie podawania produktu leczniczego, aby mieć pewność, że nie pogorszył się on do poziomu PS 3.

Doświadczenie ze stosowaniem topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > = 10 mg/dl) spowodowanym marskością wątroby jest niewystarczające. W tych grupach pacjentów stosowanie topotekanu nie jest zalecane.

U niewielkiej liczby pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy wynoszące 1,5-10,0 mg/dl) podawano dożylnie topotekan w dawce 1,5 mg/m² przez pięć dni co trzy tygodnie. Stwierdzono wówczas zmniejszenie klirensu topotekanu. Dostępne dane są jednak niewystarczające, aby można było sformułować zalecenia dotyczące dawkowania topotekanu w tej grupie pacjentów.

Nie przeprowadzono badań nad interakcjami farmakokinetycznymi in vivo u ludzi.

Topotekan nie hamuje aktywności enzymów wchodzących w skład układu cytochromu P450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu populacyjnym jednoczesne podawanie dożylne granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wydawało się wywierać istotnego wpływu na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci farmakologicznie czynnej i farmakologicznie nieczynnej).

W przypadku stosowania topotekanu w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami może być konieczne zmniejszenie dawek każdego z tych produktów leczniczych w celu poprawy tolerancji. W przypadku stosowania topotekanu w skojarzeniu z pochodnymi platyny występuje jednak wyraźna interakcja zależna od tego, czy pochodna platyny podawana jest w 1. czy 5. dniu podawania topotekanu. Jeśli cisplatyna lub karboplatyna podawana jest w pierwszym dniu podawania topotekanu, to w celu poprawy tolerancji konieczne jest podanie każdego z tych produktów leczniczych w mniejszej dawce w porównaniu do dawek każdego z nich, które można podawać, jeśli pochodna platyny podawana jest w piątym dniu podawania topotekanu.

Kiedy topotekan (0,75 mg/m² przez 5 kolejnych dni) i cisplatyna (60 mg/m²/dobę w 1. dniu cyklu leczenia) podawane były 13 pacjentkom z rakiem jajnika, wówczas w 5. dniu cyklu leczenia stwierdzano nieznaczny wzrost AUC (12%, n = 9) i C_max (23%, n = 11). Uważa się za mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało jakiekolwiek znaczenie kliniczne.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, jeśli utrzymuje się zmęczenie i osłabienie, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie jest znana odtrutka, którą można by stosować w przypadku przedawkowania topotekanu. Główne powikłania przedawkowania, jakich należy się spodziewać, to zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych.