DONETHON

Donethon, 5 mg.

Każda tabletka powlekana zawiera 5,22 mg donepezylu chlorowodorku jednowodnego, co odpowiada 5 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 4,56 mg donepezylu.

Donethon, 10 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 10,44 mg donepezylu chlorowodorku jednowodnego, co odpowiada 10 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 9,12 mg donepezylu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Donethon, 5 mg

Każda tabletka zawiera 91 mg laktozy jednowodnej. Donethon, 10 mg

Każda tabletka zawiera 182 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Do najczęstszych działań niepożądanych należą biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność.

Działania niepożądane występujące częściej niż jako pojedyncze przypadki zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

Częstości określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana

(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

* U pacjentów badanych z powodu omdleń lub napadów drgawkowych należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

** Zgłaszane przypadki omamów, dziwnych snów, koszmarów sennych, pobudzenia i agresywnego zachowania ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia.

*** W razie niewyjaśnionych zaburzeń czynności wątroby należy rozważyć odstawienie donepezylu chlorowodorku.

Dorośli/pacjenci w podeszłym wieku

Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg na dobę (podawana raz na dobę). Tabletki produktu leczniczego Donethon należy przyjmować doustnie, wieczorem, tuż przed snem. Dawkę 5 mg na dobę należy stosować przez co najmniej miesiąc, co pozwoli ocenić najwcześniejszą odpowiedź kliniczną na leczenie i umożliwi osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia donepezylu chlorowodorku. Po ocenie klinicznej takiego leczenia przez miesiąc, dawkę donepezylu chlorowodorku można zwiększyć do 10 mg na dobę (podawana raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki większe niż 10 mg na dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych.

Leczenie powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być stawiane zgodnie z przyjętymi wytycznymi (np. kryteria rozpoznawania otępienia wg DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylu chlorowodorkiem można rozpocząć jedynie wtedy, gdy pacjent ma opiekuna,

który będzie regularnie kontrolował przyjmowanie produktu leczniczego. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować tak długo, jak utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu leczniczego. Dlatego należy regularnie oceniać korzyści terapeutyczne ze stosowania donepezylu chlorowodorku. W wypadku ustania korzystnego działania terapeutycznego należy rozważyć przerwanie leczenia. Nie można przewidzieć indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie donepezylu chlorowodorkiem.

Po przerwaniu leczenia obserwuje się stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków działania donepezylu chlorowodorku.

Niewydolność nerek i wątroby

U pacjentów z niewydolnością nerek można stosować podobny schemat dawkowania jak u pacjentów zdrowych, ponieważ niewydolność nerek nie wpływa na klirens donepezylu chlorowodorku.

Ze względu na możliwą zwiększoną ekspozycję na donepezylu chlorowodorek u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno odbywać się zgodnie z indywidualną odpowiedzią kliniczną pacjenta na leczenie. Brak danych dotyczących stosowania donepezylu chlorowodorku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosować produktu leczniczego Donethon u dzieci i młodzieży.

Stosowanie donepezylu chlorowodorku u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związane z wiekiem) nie zostało zbadane.

Znieczulenie

Donepezylu chlorowodorek, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny w czasie znieczulenia.

Choroby sercowo-naczyniowe

Ze względu na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Działanie to może być szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub blok przedsionkowo-komorowy.

Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach. Podczas badania takich pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani w kierunku wystąpienia objawów choroby wrzodowej. Jednak, badania kliniczne donepezylu chlorowodorku nie wykazały zwiększonej, w porównaniu do placebo, częstości występowania choroby wrzodowej ani krwawienia żołądkowo-jelitowego.

Zaburzenia układu moczowo-płciowego

Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza, chociaż nie było to obserwowane w badaniach klinicznych donepezylu chlorowodorku.

Zaburzenia neurologiczne

Napady drgawkowe: cholinomimetyki mogą wywoływać napady drgawkowe uogólnione. Jednak napady drgawkowe mogą być również objawem choroby Alzheimera.

Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.

Choroby płuc

Ze względu na działanie cholinomimetyczne, należy zachować ostrożność przepisując inhibitory cholinesterazy pacjentom z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Nie należy podawać donepezylu chlorowodorku jednocześnie z innymi inhibitorami acetylocholinoesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Ciężka niewydolność wątroby

Brak danych dotyczących stosowania donepezylu chlorowodorku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Śmiertelność w badaniach klinicznych dotyczących otępienia naczyniopochodnego

Przeprowadzono trzy badania kliniczne trwające 6 miesięcy z udziałem pacjentów spełniających kryteria NINDS-AIREN prawdopodobnego otępienia naczyniopochodnego. Kryteria NINDS-AIREN

zostały opracowane w celu identyfikacji pacjentów, u których otępienie wydaje się spowodowane wyłącznie przyczynami naczyniowymi oraz w celu wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu częstość zgonów wynosiła 2/198 (1,0%) podczas stosowania donepezylu chlorowodorku w dawce 5 mg, 5/206 (2,4%) podczas stosowania donepezylu chlorowodorku w dawce

10 mg i 7/199 (3,5%) podczas stosowania placebo. W drugim badaniu częstość zgonów wynosiła 4/208 (1,9%) podczas stosowania donepezylu chlorowodorku w dawce 5 mg, 3/215 (1,4%) podczas stosowania donepezylu chlorowodorku w dawce 10 mg i 1/193 (0,5%) podczas stosowania placebo. W trzecim badaniu częstość zgonów wynosiła 11/648 (1,7%) podczas stosowania donepezylu chlorowodorku w dawce 5 mg i 0/326 (0%) podczas stosowania placebo. Łączny odsetek zgonów w trzech badaniach dotyczących otępienia naczyniopochodnego, w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek (1,7%) był liczbowo większy niż w grupie placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była istotna statystycznie. Większość zgonów pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek lub placebo wydaje się wynikać z różnych przyczyn naczyniowych, których można się spodziewać w tej populacji pacjentów w podeszłym wieku z chorobą naczyniową, jako chorobą podstawową. Analiza wszystkich poważnych zdarzeń naczyniowych niezakończonych i zakończonych śmiercią nie wykazała różnic w częstości występowania w grupie przyjmującej donepezylu chlorowodorek w porównaniu z grupą placebo.

W łącznej analizie badań dotyczących choroby Alzheimera (n=4146) oraz łącznej analizie badań dotyczących choroby Alzheimera i innych badań dotyczących otępienia, w tym badań dotyczących otępienia naczyniopochodnego (całkowite n=6888), częstość zgonów w grupach placebo była liczbowo wyższa niż częstość zgonów w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Stosowanie donepezylu chlorowodorku u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związane z wiekiem) nie zostało zbadane.

Znieczulenie

Donepezylu chlorowodorek, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny w czasie znieczulenia.

Choroby sercowo-naczyniowe

Ze względu na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Działanie to może być szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub blok przedsionkowo-komorowy.

Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach. Podczas badania takich pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani w kierunku wystąpienia objawów choroby wrzodowej. Jednak, badania kliniczne donepezylu chlorowodorku nie wykazały zwiększonej, w porównaniu do placebo, częstości występowania choroby wrzodowej ani krwawienia żołądkowo-jelitowego.

Zaburzenia układu moczowo-płciowego

Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza, chociaż nie było to obserwowane w badaniach klinicznych donepezylu chlorowodorku.

Zaburzenia neurologiczne

Napady drgawkowe: cholinomimetyki mogą wywoływać napady drgawkowe uogólnione. Jednak napady drgawkowe mogą być również objawem choroby Alzheimera.

Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.

Choroby płuc

Ze względu na działanie cholinomimetyczne, należy zachować ostrożność przepisując inhibitory cholinesterazy pacjentom z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Nie należy podawać donepezylu chlorowodorku jednocześnie z innymi inhibitorami acetylocholinoesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Ciężka niewydolność wątroby

Brak danych dotyczących stosowania donepezylu chlorowodorku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Śmiertelność w badaniach klinicznych dotyczących otępienia naczyniopochodnego

Przeprowadzono trzy badania kliniczne trwające 6 miesięcy z udziałem pacjentów spełniających kryteria NINDS-AIREN prawdopodobnego otępienia naczyniopochodnego. Kryteria NINDS-AIREN

zostały opracowane w celu identyfikacji pacjentów, u których otępienie wydaje się spowodowane wyłącznie przyczynami naczyniowymi oraz w celu wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu częstość zgonów wynosiła 2/198 (1,0%) podczas stosowania donepezylu chlorowodorku w dawce 5 mg, 5/206 (2,4%) podczas stosowania donepezylu chlorowodorku w dawce

10 mg i 7/199 (3,5%) podczas stosowania placebo. W drugim badaniu częstość zgonów wynosiła 4/208 (1,9%) podczas stosowania donepezylu chlorowodorku w dawce 5 mg, 3/215 (1,4%) podczas stosowania donepezylu chlorowodorku w dawce 10 mg i 1/193 (0,5%) podczas stosowania placebo. W trzecim badaniu częstość zgonów wynosiła 11/648 (1,7%) podczas stosowania donepezylu chlorowodorku w dawce 5 mg i 0/326 (0%) podczas stosowania placebo. Łączny odsetek zgonów w trzech badaniach dotyczących otępienia naczyniopochodnego, w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek (1,7%) był liczbowo większy niż w grupie placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była istotna statystycznie. Większość zgonów pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek lub placebo wydaje się wynikać z różnych przyczyn naczyniowych, których można się spodziewać w tej populacji pacjentów w podeszłym wieku z chorobą naczyniową, jako chorobą podstawową. Analiza wszystkich poważnych zdarzeń naczyniowych niezakończonych i zakończonych śmiercią nie wykazała różnic w częstości występowania w grupie przyjmującej donepezylu chlorowodorek w porównaniu z grupą placebo.

W łącznej analizie badań dotyczących choroby Alzheimera (n=4146) oraz łącznej analizie badań dotyczących choroby Alzheimera i innych badań dotyczących otępienia, w tym badań dotyczących otępienia naczyniopochodnego (całkowite n=6888), częstość zgonów w grupach placebo była liczbowo wyższa niż częstość zgonów w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Donepezylu chlorowodorek ani żaden z jego metabolitów nie hamują metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny ani digoksyny u ludzi. Jednoczesne podawanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm donepezylu chlorowodorku.

Badania in vitro wykazały, że izoenzym 3A4 i, w mniejszym stopniu, izoenzym 2D6 cytochromu P450, biorą udział w metabolizmie donepezylu chlorowodorku. Badania interakcji leków

przeprowadzone in vitro wykazały, że ketokonazol i chinidyna, inhibitory odpowiednio izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6, hamują metabolizm donepezylu chlorowodorku. W związku z tym te i inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu chlorowodorku.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, ketokonazol zwiększał średnie stężenie donepezylu chlorowodorku o około 30%.

Induktory enzymów, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina i alkohol, mogą zmniejszać stężenie donepezylu chlorowodorku. Ponieważ stopień hamowania lub pobudzania nie jest znany, należy zachować ostrożność stosując te skojarzenia leków jednocześnie.

Donepezylu chlorowodorek może wpływać na działanie leków antycholinergicznych. Może również wystąpić synergizm działania podczas jednoczesnego stosowania leków, takich jak: sukcynylocholina, inne leki hamujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe lub agoniści cholinergiczni, lub leki betaadrenolityczne wpływające na układ przewodzący serca.

Donepezylu chlorowodorek ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Otępienie w chorobie Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto, donepezylu chlorowodorek może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśni, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Lekarz prowadzący powinien rutynowo oceniać możliwość dalszego prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów stosujących donepezylu chlorowodorek.

Szacowana mediana dawki śmiertelnej donepezylu chlorowodorku po podaniu pojedynczej dawki doustnej u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 i 32 mg/kg mc. lub około 225 i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki oznaki pobudzenia cholinergicznego, w tym zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zahamowanie funkcji oddechowych, ślinienie, zwężenie źrenic, drgania pęczkowe mięśni raz obniżoną temperaturę ciała.

Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego, charakteryzującego się nasilonymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem się, bradykardią, niedociśnieniem, zahamowaniem funkcji oddechowych, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest narastające osłabienie mięśni, które może prowadzić do śmierci, gdy dojdzie do osłabienia mięśni oddechowych.

Podobnie jak w każdym wypadku przedawkowania, należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Jako odtrutkę po przedawkowaniu donepezylu chlorowodorku można zastosować trzeciorzędowe leki antycholinergiczne, takie jak atropina. Zaleca się dożylne podawanie siarczanu atropiny, zwiększając dawkę, aż do uzyskania działania: dawka początkowa to 1,0 do 2,0 mg dożylnie, kolejne dawki należy stosować w zależności od odpowiedzi klinicznej. Obserwowano nietypowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi i częstości pracy serca w przypadku innych cholinomimetyków zastosowanych jednocześnie z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Nie określono, czy donepezylu chlorowodorek i (lub) jego metabolity mogą zostać usunięte przez dializę (hemodializę, dializę otrzewnową lub hemofiltrację).