GEMCITABINE MEDAC

Jeden mililitr produktu leczniczego Gemcitabine medac 38 mg/ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera chlorowodorek gemcytabiny w ilości odpowiadającej 38 mg gemcytabiny .

Poniższa tabela przedstawia skład ilościowy każdej z dostępnych wielkości opakowań:

Wielkość opakowania	Moc	Ilość gemcytabiny (w postaci chlorowodorku)	Objętość roztworu
200 mg/5,3 ml	38 mg/ml	200 mg	5,3 ml
1 g/26,3 ml	38 mg/ml	1 g	26,3 ml
2 g/52,6 ml	38 mg/ml	2 g	52,6 ml

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda fiolka zawierająca 200 mg gemcytabiny zawiera 460 mg (20 mmol ) sodu.

Każda fiolka zawierająca 1 000 mg gemcytabiny zawiera 2 300 mg (100 mmol ) sodu. Każda fiolka zawierająca 2 000 mg gemcytabiny zawiera 4 600 mg (200 mmol ) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leczenia gemcytabiną należą: nudności z wymiotami lub bez wymiotów, zwiększenie aktywności aminotransferaz ( AspAT / AlAT ) i fosfatazy zasadowej, zgłaszane u około 60% pacjentów, białkomocz i krwiomocz, zgłaszane u około 50% pacjentów, duszność, zgłaszana u 10 do 40% pacjentów (najczęściej u pacjentów z rakiem płuca). Uczuleniowa wysypka skórna występuje u około 25% pacjentów, a u 10% pacjentów jest ona związana ze świądem.

Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależne jest od dawki, szybkości wlewu i długości przerw pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane, które powodują konieczność zmniejszenia wielkości dawki to zmniejszenie liczby trombocytów, leukocytów i granulocytów (patrz punkt 4.2). 

Dane z badań klinicznych

Częstość występowania zdefiniowana jest w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

Poniższa lista przedstawia działania niepożądane i częstość ich występowania podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zakażenia Niezbyt często: posocznica

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często: leukopenia ( neutropenia 3 stopnia = 19,3%, 4 stopnia = 6%), zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i wpływa przede wszystkim na liczbę granulocytów (patrz punkt 4.2), trombocytopenia, niedokrwistość Często: gorączka neutropeniczna

Niezbyt często: mikroangiopatia zakrzepowa

Bardzo rzadko: trombocytoza

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: reakcja rzekomoanafilaktyczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: jadłowstręt

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, bezsenność, senność

Niezbyt często: udar mózgu

Bardzo rzadko: zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia serca

Niezbyt często: zaburzenia rytmu serca, przeważnie nadkomorowe, niewydolność serca Rzadko: zawał mięśnia sercowego

Zaburzenia naczyniowe

Rzadko: kliniczne objawy zapalenia naczyń obwodowych i zgorzel, niedociśnienie tętnicze

Bardzo rzadko: zespół przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często: duszność – zazwyczaj łagodna i szybko przemijająca bez konieczności leczenia

Często: kaszel, nieżyt nosa

Niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc (patrz punkt 4.4), skurcz oskrzeli – zazwyczaj łagodny i przemijający, ale może wymagać zastosowania leczenia pozajelitowego

Rzadko: obrzęk płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: wymioty, nudności

Często: biegunka, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, zaparcia

Bardzo rzadko: niedokrwienne zapalenie okrężnicy

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz ( AspAT i AlAT ) i fosfatazy zasadowej Często: zwiększenie stężenia bilirubiny

Niezbyt często: ciężka hepatotoksyczność, w tym niewydolność wątroby i zgon Rzadko: zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (GGTP)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: wysypka uczuleniowa często związana ze świądem, łysienie

Często: świąd, potliwość

Rzadko: ciężkie reakcje skórne, w tym łuszczenie się skóry i wysypka pęcherzowa, owrzodzenie, tworzenie się pęcherzyków i owrzodzeń, złuszczanie naskórka

Bardzo rzadko: toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: ból pleców, ból mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo często: krwiomocz, łagodny białkomocz

Niezbyt często: niewydolność nerek (patrz punkt 4.4), zespół hemolityczno-mocznicowy (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: objawy grypopodobne – najczęściej występujące objawy to gorączka, ból głowy, dreszcze, ból mięśni, osłabienie i jadłowstręt. Zgłaszano także: kaszel, nieżyt nosa, złe samopoczucie, potliwość i trudności z zasypianiem.

Obrzęki, obrzęki obwodowe, w tym obrzęk twarzy. Obrzęki ustępują zazwyczaj po przerwaniu leczenia.

Często: gorączka, osłabienie, dreszcze

Rzadko: reakcje w miejscu wstrzyknięcia - przeważnie łagodne

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Rzadko: toksyczność radioterapii (patrz punkt 4.5), nawrót objawów popromiennych

Leczenie skojarzone w raku piersi

Częstość występowania toksyczności hematologicznej stopnia 3 i 4, zwłaszcza neutropenii , jest większa w przypadku leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem . Zwiększenie częstości występowania tych działań niepożądanych nie jest jednak związane z nasileniem występowania zakażeń lub objawów krwotocznych. Zmęczenie i gorączka neutropeniczna występują częściej, gdy gemcytabina stosowana jest w skojarzeniu z paklitakselem . Zmęczenie, któremu nie towarzyszy niedokrwistość, zazwyczaj ustępuje po pierwszym cyklu leczenia. 

Działania niepożądane 3 i 4 stopnia Paklitaksel w porównaniu do gemcytabina z paklitakselem
	Liczba pacjentów (%)
	Grupa leczona paklitakselem (N = 259)		Grupa leczona gemcytabiną i paklitakselem (N = 262)
	stopień 3	stopień 4	stopień 3	stopień 4
Działania niepożądane obserwowane w badaniach laboratoryjnych
Niedokrwistość	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocytopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Działania niepożądane inne niż obserwowane w badaniach laboratoryjnych
Gorączka neutropeniczna	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Zmęczenie	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Biegunka	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Neuropatia ruchowa	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Neuropatia czuciowa	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Neutropenia 4 stopnia trwająca dłużej niż 7 dni występowała u 12,6% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone i u 5,0% pacjentów z grupy leczonej paklitakselem .

Leczenie skojarzone w raku pęcherza moczowego

Działania niepożądane 3 i 4 stopnia MVAC w porównaniu do gemcytabina z cisplatyną
	Liczba pacjentów (%)
	Grupa leczona MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna) (N = 196)		Grupa leczona gemcytabiną z cisplatyną  (N = 200)
	Stopień 3	Stopień 4	Stopień 3	Stopień 4
Działania niepożądane obserwowane w badaniach laboratoryjnych
Niedokrwistość	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocytopenia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Działania niepożądane inne niż obserwowane w badaniach laboratoryjnych
Nudności lub wymioty	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Biegunka	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Zakażenie	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Zapalenie jamy ustnej	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Leczenie skojarzone w raku jajnika

Działania niepożądane 3 i 4 stopnia Karboplatyna w porównaniu do gemcytabina z karboplatyną
	Liczba pacjentów (%)
	Grupa leczona karboplatyną (N = 174)		Grupa leczona gemcytabiną z karboplatyną (N = 175)
	Stopień 3	Stopień 4	Stopień 3	Stopień 4
Działania niepożądane obserwowane w badaniach laboratoryjnych
Niedokrwistość	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocytopenia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopenia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Działania niepożądane inne niż obserwowane w badaniach laboratoryjnych
Krwotok	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
Gorączka neutropeniczna	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
Zakażenie bez neutropenii	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Neuropatia czuciowa występowała częściej w przypadku leczenia skojarzonego niż w przypadku monoterapii karboplatyną.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: 

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: ndl @urpl.gov.pl .

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Gemcytabina może być przepisana wyłącznie przez lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.

Dawkowanie

Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona

Zalecana dawka gemcytabiny to 1 000 mg/m² pc . podawana w postaci 30-minutowego wlewu. Dawkę należy podawać w 1, 8 i 15 dniu każdego 28-dniowego cyklu leczenia w skojarzeniu z cisplatyną. Cisplatynę w zalecanej dawce 70 mg/m² pc . podaje się w 1 dniu cyklu po podaniu gemcytabiny lub w 2 dniu każdego 28-dniowego cyklu. Ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu można rozważyć zmniejszenie dawki. 

Rak trzustki

Zalecana dawka gemcytabiny to 1 000 mg/m² pc . w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego. Leczenie należy powtarzać raz w tygodniu przez okres do 7 tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W kolejnych cyklach leczenia należy stosować wstrzyknięcia jeden raz w tygodniu przez 3 kolejne tygodnie w każdym 4-tygodniowym cyklu leczenia. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu można rozważyć zmniejszenie dawki. 

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Monoterapia

Zalecana dawka gemcytabiny to 1 000 mg/m² pc . w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego. Leczenie należy powtarzać raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu można rozważyć zmniejszenie dawki. 

Terapia skojarzona

Zalecana dawka gemcytabiny to 1 250 mg/m² pc . w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego podawanego w 1 i 8 dniu cyklu leczenia (21 dni). W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu można rozważyć zmniejszenie dawki. 

Cisplatynę stosowano w dawkach od 75 do 100 mg/m² pc . raz na 3 tygodnie.

Rak piersi

Terapia skojarzona

Podczas leczenia gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem zalecane jest podanie paklitakselu (175 mg/m² pc .) we wlewie dożylnym trwającym około 3 godziny w 1 dniu, a następnie podanie gemcytabiny (1 250 mg/m² pc .) w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w 1 i 8 dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjentki lub pacjenta, w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu można rozważyć zmniejszenie dawki. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem , bezwzględna liczba granulocytów u pacjentki lub pacjenta powinna wynosić nie mniej niż 1 500 ( x 10 ⁶ /l). 

Rak jajnika

Terapia skojarzona

Zalecana dawka gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną wynosi 1 000 mg/m² pc . w 30-minutowym wlewie dożylnym w dniu 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu. Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podać karboplatynę, aż do uzyskania wartości pola pod krzywą ( AUC ) 4,0 mg/ml x min. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjentki, w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu można rozważyć zmniejszenie dawki. 

Monitorowanie pod kątem toksyczności i modyfikacja dawki w zależności od wystąpienia objawówtoksyczności

Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niehematologicznej

W celu wykrycia objawów toksyczności niehematologicznej, należy okresowo wykonywać badania przedmiotowe i kontrolować czynność wątroby i nerek. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu można rozważyć zmniejszenie dawki. Zazwyczaj, w przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.), z wyjątkiem nudności i (lub) wymiotów, należy wstrzymać leczenie gemcytabiną lub zmniejszyć dawkę, zależnie od decyzji lekarza prowadzącego leczenie. Nie należy podawać kolejnych dawek do czasu ustąpienia objawów toksyczności zgodnie z oceną lekarza. 

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki cisplatyny , karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym zawarte są w charakterystykach tych produktów leczniczych. 

Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu

We wszystkich wskazaniach, przed podaniem każdej dawki należy u pacjenta oznaczyć liczbę płytek krwi i granulocytów. Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić co najmniej 1 500 ( x 10 ⁶ /l), a liczba płytek krwi co najmniej 100 000 ( x 10 ⁶ /l).

Podczas cyklu

Modyfikacji dawki gemcytabiny w czasie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami:

Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka pęcherza moczowego, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki
Bezwzględna liczba granulocytów ( x 10 6 /l)	Liczba płytek krwi ( x 10 6 /l)	Odsetek standardowej dawki produktu leczniczego Gemcitabine medac (%)
> 1 000 i	> 100 000	100
500 - 1 000 lub	50 000 - 100 000	75
< 500 lub	< 50 000	pominąć dawkę*

*Nie podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu, dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 ( x 10 ⁶ /l), a liczba płytek krwi 50 000 ( x 10 ⁶ /l).

Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z paklitakselem w czasie trwania cyklu leczenia raka piersi
Bezwzględna liczba granulocytów ( x 10 6 /l)		Liczba płytek krwi ( x 10 6 /l)	Odsetek standardowej dawki produktu leczniczego Gemcitabine medac (%)
≥ 1 200	i	> 75 000	100
1 000 - < 1 200	lub	50 000 - 75 000	75
700 - < 1 000	i	≥ 50 000	50
< 700	lub	< 50 000	pominąć dawkę*

*Nie podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1 dniu następnego cyklu, dopiero gdy bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1 500 ( x 10 ⁶ /l), a liczba płytek krwi 100 000 ( x 10 ⁶ /l).

Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka jajnika
Bezwzględna liczba granulocytów ( x 10 6 /l)	Liczba płytek krwi ( x 10 6 /l)	Odsetek standardowej dawki produktu leczniczego Gemcitabine medac (%)
> 1 500 i	≥ 100 000	100
1 000 - 1 500 lub	75 000 - 100 000	50
< 1 000 lub	< 75 000	pominąć dawkę*

*Nie podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1 dniu następnego cyklu, dopiero gdy bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1 500 ( x 10 ⁶ /l), a liczba płytek krwi 100 000 ( x 10 ⁶ /l).

Modyfikacja dawki ze względu na wystąpienie objawów toksyczności hematologicznej w kolejnych cyklach leczenia, dla wszystkich wskazań

Dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć tak, aby wynosiła 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu, w przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej:

• bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 10 ⁶ / ldłużej niż 5 dni

• bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 10 ⁶ / ldłużej niż 3 dni

• gorączka neutropeniczna

• liczba płytek krwi < 25 000 x 10 ⁶ /l

• opóźnienie cyklu dłużej niż o 1 tydzień z powodu toksyczności

Sposób podawania

Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas wlewu i może być stosowana u pacjentów ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia, należy natychmiast przerwać wlew i rozpocząć podawanie produktu leczniczego do innego naczynia krwionośnego. Po zakończeniu wlewu należy uważnie monitorować stan pacjenta. 

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić jednoznaczne zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat)

Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma dowodów wskazujących, że konieczna jest modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku, poza ogólnymi zaleceniami dostosowania dawki dotyczącymi wszystkich pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci

Gemcytabina była badana w ograniczonej liczbie badań klinicznych I i II fazy u dzieci z różnymi typami nowotworów. Badania te nie dostarczyły wystarczających danych pozwalających na ustalenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania gemcytabiny u dzieci. Gemcytabina nie jest zalecana do stosowania u dzieci poniżej 18 roku życia.

Wykazano, że przedłużenie czasu wlewu i zwiększenie częstości podawania wiąże się ze zwiększeniem toksyczności.

Toksyczność hematologiczna

Gemcytabina może hamować czynność szpiku kostnego, co objawia się leukopenią, trombocytopenią i niedokrwistością.

U pacjentów leczonych gemcytabiną należy przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego oznaczyć liczbę płytek krwi, leukocytów i granulocytów. W razie wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego wywołanego przez produkt leczniczy, należy rozważyć przerwanie lub zmodyfikowanie leczenia (patrz punkt 4.2). Zahamowanie czynności szpiku kostnego nie trwa jednak długo i zazwyczaj nie jest konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego, a przerwanie leczenia z tego powodu zdarza się rzadko. 

Po przerwaniu leczenia gemcytabiną wartości parametrów morfologii krwi obwodowej mogą się nadal zmniejszać. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego należy zachować ostrożność. Tak jak w przypadku innych terapii cytotoksycznych , należy wziąć pod uwagę ryzyko kumulacji działania hamującego czynność szpiku kostnego, jeśli leczenie gemcytabiną jest stosowane z innym rodzajem chemioterapii.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić jednoznaczne zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, u których w tym samym czasie występują przerzuty do wątroby lub u pacjentów z zapaleniem wątroby, alkoholizmem lub marskością wątroby w wywiadzie, podanie gemcytabiny może spowodować zaostrzenie pierwotnej niewydolności wątroby.

Należy okresowo wykonywać badania czynności nerek i wątroby (w tym badania wirusologiczne).

Jednoczesne stosowanie radioterapii

Jednoczesne stosowanie radioterapii (stosowanie jednocześnie z gemcytabiną lub w odstępie ≤ 7 dni):

zgłaszano występowanie objawów toksyczności (szczegółowe informacje i zalecenia dotyczące stosowania patrz punkt 4.5).

Żywe szczepionki

U pacjentów leczonych gemcytabiną nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej gorączce i innych żywych, atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5).

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

U pacjentów otrzymujących gemcytabinę zarówno w monoterapii , jak i w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES ) z potencjalnie ciężkimi powikłaniami. U większości pacjentów z PRES leczonych gemcytabiną opisywano przypadki ostrego nadciśnienia i drgawek, ale mogą wystąpić również inne objawy, takie jak ból głowy, ospałość, splątanie i ślepota. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w optymalnym stopniu potwierdza rozpoznanie. PRES był zazwyczaj stanem odwracalnym po wprowadzeniu odpowiedniego leczenia podtrzymującego. W przypadku wystąpienia PRES w trakcie leczenia, należy na stałe zaprzestać podawania gemcytabiny i zastosować leczenie podtrzymujące, w tym kontrolę ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwdrgawkowe.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca i (lub) naczyń krwionośnych, należy zachować szczególną ostrożność stosując gemcytabinę u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie.

Zespół przesiąkania włośniczek

U pacjentów otrzymujących gemcytabinę zarówno w monoterapii , jak i w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, odnotowano przypadki zespołu przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.8). Stan ten jest zazwyczaj uleczalny, jeśli zostanie rozpoznany we wczesnym stadium oraz jeśli zostanie podjęte odpowiednie leczenie, jednak zgłaszano przypadki śmiertelne. Choroba prowadzi do nadmiernej przepuszczalności naczyń włosowatych, co skutkuje przeciekiem płynów i białek z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do przestrzeni śródmiąższowej. Objawy kliniczne obejmują obrzęk uogólniony, przyrost masy ciała, hipoalbuminemię, ciężkie niedociśnienie, ostrą niewydolność nerek i obrzęk płuc. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi zespół przesiąkania włośniczek, należy zaprzestać podawania gemcytabiny i zastosować leczenie podtrzymujące. Zespół przesiąkania włośniczek może wystąpić w trakcie kolejnych cykli leczenia i zgodnie z doniesieniami z piśmiennictwa naukowego jego wystąpienie związane jest z zespołem niewydolności oddechowej dorosłych.

Powikłania płucne

U pacjentów leczonych gemcytabiną opisywano powikłania płucne, czasami ciężkie (takie jak obrzęk płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zespół niewydolności oddechowej dorosłych (ang. adult respiratory distress syndrome , ARDS ). Etiologia tych powikłań nie jest znana. W przypadku wystąpienia tych powikłań, należy rozważyć zaprzestanie leczenia gemcytabiną. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta.

Zaburzenia czynności nerek

Zespół hemolityczno-mocznicowy

U pacjentów otrzymujących gemcytabinę rzadko obserwowano objawy kliniczne odpowiadające zespołowi hemolityczno-mocznicowemu (ang. haemolytic uraemic syndrome , HUS ) (patrz punkt 4.8). HUS jest chorobą potencjalnie zagrażającą życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać w przypadku wystąpienia pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak gwałtowny spadek stężenia hemoglobiny przebiegający z małopłytkowością, zwiększeniem stężenia bilirubiny w surowicy, kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego lub LDH . Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet po zaprzestaniu leczenia i może być konieczne leczenie dializami. 

Płodność

W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała hipospermatogenezę u samców myszy (patrz punkt 5.3). Mężczyźni powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Leczenie gemcytabiną może powodować niepłodność, dlatego zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zasięgnęli porady dotyczącej zamrażania nasienia (patrz punkt 4.6).

Sód

Każda fiolka zawierająca 200 mg gemcytabiny zawiera 460 mg (20 mmol ) sodu.

Każda fiolka zawierająca 1 000 mg gemcytabiny zawiera 2 300 mg (100 mmol ) sodu.

Każda fiolka zawierająca 2 000 mg gemcytabiny zawiera 4 600 mg (200 mmol ) sodu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Wykazano, że przedłużenie czasu wlewu i zwiększenie częstości podawania wiąże się ze zwiększeniem toksyczności.

Toksyczność hematologiczna

Gemcytabina może hamować czynność szpiku kostnego, co objawia się leukopenią, trombocytopenią i niedokrwistością.

U pacjentów leczonych gemcytabiną należy przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego oznaczyć liczbę płytek krwi, leukocytów i granulocytów. W razie wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego wywołanego przez produkt leczniczy, należy rozważyć przerwanie lub zmodyfikowanie leczenia (patrz punkt 4.2). Zahamowanie czynności szpiku kostnego nie trwa jednak długo i zazwyczaj nie jest konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego, a przerwanie leczenia z tego powodu zdarza się rzadko. 

Po przerwaniu leczenia gemcytabiną wartości parametrów morfologii krwi obwodowej mogą się nadal zmniejszać. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego należy zachować ostrożność. Tak jak w przypadku innych terapii cytotoksycznych , należy wziąć pod uwagę ryzyko kumulacji działania hamującego czynność szpiku kostnego, jeśli leczenie gemcytabiną jest stosowane z innym rodzajem chemioterapii.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić jednoznaczne zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, u których w tym samym czasie występują przerzuty do wątroby lub u pacjentów z zapaleniem wątroby, alkoholizmem lub marskością wątroby w wywiadzie, podanie gemcytabiny może spowodować zaostrzenie pierwotnej niewydolności wątroby.

Należy okresowo wykonywać badania czynności nerek i wątroby (w tym badania wirusologiczne).

Jednoczesne stosowanie radioterapii

Jednoczesne stosowanie radioterapii (stosowanie jednocześnie z gemcytabiną lub w odstępie ≤ 7 dni):

zgłaszano występowanie objawów toksyczności (szczegółowe informacje i zalecenia dotyczące stosowania patrz punkt 4.5).

Żywe szczepionki

U pacjentów leczonych gemcytabiną nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej gorączce i innych żywych, atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5).

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

U pacjentów otrzymujących gemcytabinę zarówno w monoterapii , jak i w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES ) z potencjalnie ciężkimi powikłaniami. U większości pacjentów z PRES leczonych gemcytabiną opisywano przypadki ostrego nadciśnienia i drgawek, ale mogą wystąpić również inne objawy, takie jak ból głowy, ospałość, splątanie i ślepota. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w optymalnym stopniu potwierdza rozpoznanie. PRES był zazwyczaj stanem odwracalnym po wprowadzeniu odpowiedniego leczenia podtrzymującego. W przypadku wystąpienia PRES w trakcie leczenia, należy na stałe zaprzestać podawania gemcytabiny i zastosować leczenie podtrzymujące, w tym kontrolę ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwdrgawkowe.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca i (lub) naczyń krwionośnych, należy zachować szczególną ostrożność stosując gemcytabinę u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie.

Zespół przesiąkania włośniczek

U pacjentów otrzymujących gemcytabinę zarówno w monoterapii , jak i w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, odnotowano przypadki zespołu przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.8). Stan ten jest zazwyczaj uleczalny, jeśli zostanie rozpoznany we wczesnym stadium oraz jeśli zostanie podjęte odpowiednie leczenie, jednak zgłaszano przypadki śmiertelne. Choroba prowadzi do nadmiernej przepuszczalności naczyń włosowatych, co skutkuje przeciekiem płynów i białek z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do przestrzeni śródmiąższowej. Objawy kliniczne obejmują obrzęk uogólniony, przyrost masy ciała, hipoalbuminemię, ciężkie niedociśnienie, ostrą niewydolność nerek i obrzęk płuc. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi zespół przesiąkania włośniczek, należy zaprzestać podawania gemcytabiny i zastosować leczenie podtrzymujące. Zespół przesiąkania włośniczek może wystąpić w trakcie kolejnych cykli leczenia i zgodnie z doniesieniami z piśmiennictwa naukowego jego wystąpienie związane jest z zespołem niewydolności oddechowej dorosłych.

Powikłania płucne

U pacjentów leczonych gemcytabiną opisywano powikłania płucne, czasami ciężkie (takie jak obrzęk płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zespół niewydolności oddechowej dorosłych (ang. adult respiratory distress syndrome , ARDS ). Etiologia tych powikłań nie jest znana. W przypadku wystąpienia tych powikłań, należy rozważyć zaprzestanie leczenia gemcytabiną. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta.

Zaburzenia czynności nerek

Zespół hemolityczno-mocznicowy

U pacjentów otrzymujących gemcytabinę rzadko obserwowano objawy kliniczne odpowiadające zespołowi hemolityczno-mocznicowemu (ang. haemolytic uraemic syndrome , HUS ) (patrz punkt 4.8). HUS jest chorobą potencjalnie zagrażającą życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać w przypadku wystąpienia pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak gwałtowny spadek stężenia hemoglobiny przebiegający z małopłytkowością, zwiększeniem stężenia bilirubiny w surowicy, kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego lub LDH . Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet po zaprzestaniu leczenia i może być konieczne leczenie dializami. 

Płodność

W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała hipospermatogenezę u samców myszy (patrz punkt 5.3). Mężczyźni powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Leczenie gemcytabiną może powodować niepłodność, dlatego zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zasięgnęli porady dotyczącej zamrażania nasienia (patrz punkt 4.6).

Sód

Każda fiolka zawierająca 200 mg gemcytabiny zawiera 460 mg (20 mmol ) sodu.

Każda fiolka zawierająca 1 000 mg gemcytabiny zawiera 2 300 mg (100 mmol ) sodu.

Każda fiolka zawierająca 2 000 mg gemcytabiny zawiera 4 600 mg (200 mmol ) sodu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.