EXEBIR

Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu .

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 83 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancj ę czynną lub na którąkolwiek substancj ę pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1.

Jeśli ezetymib jest stosowany w połączeniu ze statyną, należy zapoznać się z ChPL dla danego produktu leczniczego.

Leczenie ezetymibem w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią.

Ezetymib w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z niewyjaśnionym, utrzymuj ącym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu)

W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, 2 396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii , 11 308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną, a 185 pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem . Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych była podobna dla ezetymibu i placebo. Podobnie, częstość odstawienia leku z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie stosującej ezetymib i placebo.

Ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem (n = 2 396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (n = 1 159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną (n = 1 1308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę (n = 9 361). Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu pochodzą z doniesień obejmujących stosowanie ezetymibu w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często: > 1/10, często: > 1/100, < 1/10, niezbyt często: > 1/1 000, < 1/100, rzadko: > 1/10 000, < 1/1 000, bardzo rzadko: < 1/10 000, częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych).

Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem Zaburzenia żołądka i jelit: bóle brzucha (często).

W wieloośrodkowym , kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią: 625 pacjentów leczonych było przez okres do 12 tygodni, a 576 pacjentów przez 1 rok. W tym badaniu 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących ezetymib w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95 %) klinicznie znamiennego (> 3 x GGN , stale) zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosił odpowiednio: 4,5 % (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7 % (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem (wskaźnik skorygowany względem ekspozycji na leczenie). Odpowiednie wskaźniki częstości cholecystektomii wynosiły: 0,6 % (0,0; 3,1) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii oraz 1,7% (0,6; 4,0) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem (patrz CHPL : punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem dzieci (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub nierodzinną (n = 138), zwiększenie aktywności AlAT i(lub) AspAT (> 3 x GGN , stale) obserwowano u 1,1% (1 pacjent) pacjentów leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie stwierdzono zwiększenia aktywności CPK (> 10 x GGN ). Nie zgłaszano przypadków miopatii.

W oddzielnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano zwiększenie aktywności A1AT i (lub) AspAT (> 3 x GGN , stale) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentów) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii ; podwyższenie stężenia CPK (> 10 x GGN ) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zgłaszano przypadków miopatii.

Badania te nie były odpowiednie do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych na lek.

Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie

W badaniu IMPROVE-IT (patrz CHPL : punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę ezetymibu i symwastatyny zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą > 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące > 5 i < 10x GGN . Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą > 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej > 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK > 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (> 3x GGN ) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (patrz CHPL : punkt 4.4.). Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotwór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów.

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu SHARP (ang. the Study of Heart and Renal Protection ) (patrz CHPL : punkt 5.1) z udziałem ponad 9 tys. pacjentów otrzymujących produkt złożony zawierający ezetymib 10 mg i symwastatynę 20 mg (n = 4 650) lub placebo (n = 4 620), profile bezpieczeństwa były porównywalne podczas okresu obserwacji wynoszącego 4,9 lat (mediana). W tym badaniu rejestrowano tylko poważne zdarzenia niepożądane oraz przerwanie leczenia z powodu jakichkolwiek działań niepożądanych. Częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych była porównywalna (10,4% u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną, 9,8% u pacjentów otrzymujących placebo). Częstość występowania miopatii/ rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną i 0,1% u pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (> 3 x GGN ) wystąpiło u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymujących placebo (patrz CHPL : punkt 4.4).

W badaniu tym nie stwierdzono statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wstępnie określonych zdarzeń niepożądanych, w tym raka (9,4% dla ezetymibu w połączeniu z symwastatyną, 9,5% w grupie placebo), zapalenia wątroby, cholecystektomii , powikłań kamicy żółciowej lub zapalenia trzustki.

Parametry laboratoryjne

W kontrolowanych badaniach z użyciem monoterapii , częstość występowania klinicznie znamiennego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy ( AlAT i(lub) AspAT > 3 x GGN ) była podobna w grupie przyjmującej ezetymib (0,5 %) oraz placebo (0,3 %). W badaniach z użyciem leczenia skojarzonego, częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3 % w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4 % w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów było na ogół bezobjawowe, nie miało związku z zastojem żółci, a aktywność aminotransferaz powracała do wartości wyjściowych po zaprzestaniu przyjmowania leków lub podczas dalszego leczenia (patrz CHPL : punkt 4.4).

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CK przekraczające 10 razy górną granicę normy u 4 spośród 1 647 (0,2 %) pacjentów stosujących ezetymib w monoterapii w porównaniu do 1 spośród 786 (0,1 %) pacjentów przyjmujących placebo oraz 1 spośród 917 (0,1 %) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę

w porównaniu do 4 spośród 929 (0,4 %) pacjentów stosujących statynę w monoterapii . Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii ) (patrz CHPL : punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia są proszeni o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Dawkowanie

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą stężenie lipidów we krwi i powinien j ą kontynuować podczas stosowania produktu Exebir .

Produkt przyjmuje się doustnie. Zalecana dawka to jedna tabletka produktu Exebir na dobę. Produkt Exebir można przyjmować o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub bez.

Jeśli produkt leczniczy stosowany jest w skojarzeniu ze statyną, należy stosować wskazaną dawkę początkową statyny lub kontynuować stosowanie ustalonej już większej dawki danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dawkowania danej statyny.

Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie

Udowodniono korzystny wpływ produktu leczniczego Exebir stosowanego ze statyną o udokumentowanych korzyściach sercowo-naczyniowych na dodatkową redukcję incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe

Produkt Exebir należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe.

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz CHPL : punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza specjalisty.

Dzieci i młodzież w wieku 6 lat i powyżej: Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ezetymibu u dzieci i młodzieży w wieku 6 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, jednak nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania.

Jeśli produkt leczniczy Exebir jest stosowany w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny u dzieci należy omówić z lekarzem.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat: Bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie zostały ustalone. Nie ma dostępnych danych.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki leku. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu Exebir (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki leku (patrz CHPL : punkt 5.2).

Jeśli ezetymib jest stosowany w połączeniu ze statyną, należy zapoznać się z ChPL dla danego produktu leczniczego.

Enzymy wątrobowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (co najmniej 3 razy przekraczające górną granicę normy [ GGN ]). Jeśli ezetymib stosowany jest w skojarzeniu ze statyną, należy na początku leczenia przeprowadzić badania czynności wątroby w sposób zgodny z zaleceniami dotyczącymi stosowania statyny (patrz CHPL : punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (> 3x GGN ) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (patrz CHPL : punkt 4.8).

W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9 tys. pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mg na dobę (n = 4 650) lub placebo (n = 4 620), (mediana okresu obserwacji 4,9 lat), częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3 x GGN ) wynosiła 0,7% dla ezetymibu w połączeniu z symwastatyną i 0,6% w grupie placebo (patrz CHPL : punkt 4.8).

Mięśnie szkieletowe

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy . Większość pacjentów, u których doszło do wystąpienia rabdomiolizy przyjmowało statynę w skojarzeniu z ezetymibem . Jednakże bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami leczniczymi, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli miopatia jest podejrzewana na podstawie objawów mięśniowych lub zostanie potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczaj ącym 10 razy górną granicę normy, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania ezetymibu , statyny i każdego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego z opisanej wyżej grupy. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie ezetymibem powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz CHPL : punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej > 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące > 5 i < 10x GGN . Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej > 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej > 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK > 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. (patrz CHPL : punkt 4.8.).

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9 tys. pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mg na dobę (n = 4 650) lub placebo (n = 4 620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii/ rabdomiolizy wynosiła 0,2% dla ezetymibu w połączeniu z symwastatyną i 0,1% w grupie placebo (patrz CHPL : punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, ezetymib nie jest zalecany u tych chorych (patrz CHPL : punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub nierodzinną oceniano w 12tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym. Działanie ezetymibu w okresie leczenia powyżej 12 tygodni nie było badane w tej grupie wiekowej (patrz CHPL : punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

Ezetymibu nie badano u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz CHPL : punkty 4.2 i 4.8.).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem dorastających chłopców (faza II lub powyżej w skali Tannera) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres powyżej 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz CHPL : punkty 4.2 oraz 4.8).

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat.

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci w wieku poniżej 10 lat (patrz CHPL : punkty 4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono badań dotyczących długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 17 lat pod względem zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami.

Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie należy przerwać (patrz CHPL : punkt 4.5 i 4.8).

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność na początku stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ezetymib (patrz CHPL : punkt 4.5).

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania ezetymibu jednocześnie z warfaryną, inną substancj ą przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem , należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz CHPL : punkt 4.5).

Substancja pomocnicza

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Jeśli ezetymib jest stosowany w połączeniu ze statyną, należy zapoznać się z ChPL dla danego produktu leczniczego.

Enzymy wątrobowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (co najmniej 3 razy przekraczające górną granicę normy [ GGN ]). Jeśli ezetymib stosowany jest w skojarzeniu ze statyną, należy na początku leczenia przeprowadzić badania czynności wątroby w sposób zgodny z zaleceniami dotyczącymi stosowania statyny (patrz CHPL : punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (> 3x GGN ) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (patrz CHPL : punkt 4.8).

W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9 tys. pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mg na dobę (n = 4 650) lub placebo (n = 4 620), (mediana okresu obserwacji 4,9 lat), częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3 x GGN ) wynosiła 0,7% dla ezetymibu w połączeniu z symwastatyną i 0,6% w grupie placebo (patrz CHPL : punkt 4.8).

Mięśnie szkieletowe

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy . Większość pacjentów, u których doszło do wystąpienia rabdomiolizy przyjmowało statynę w skojarzeniu z ezetymibem . Jednakże bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami leczniczymi, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli miopatia jest podejrzewana na podstawie objawów mięśniowych lub zostanie potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczaj ącym 10 razy górną granicę normy, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania ezetymibu , statyny i każdego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego z opisanej wyżej grupy. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie ezetymibem powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz CHPL : punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej > 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące > 5 i < 10x GGN . Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej > 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej > 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK > 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. (patrz CHPL : punkt 4.8.).

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9 tys. pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mg na dobę (n = 4 650) lub placebo (n = 4 620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii/ rabdomiolizy wynosiła 0,2% dla ezetymibu w połączeniu z symwastatyną i 0,1% w grupie placebo (patrz CHPL : punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, ezetymib nie jest zalecany u tych chorych (patrz CHPL : punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub nierodzinną oceniano w 12tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym. Działanie ezetymibu w okresie leczenia powyżej 12 tygodni nie było badane w tej grupie wiekowej (patrz CHPL : punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

Ezetymibu nie badano u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz CHPL : punkty 4.2 i 4.8.).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem dorastających chłopców (faza II lub powyżej w skali Tannera) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres powyżej 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz CHPL : punkty 4.2 oraz 4.8).

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat.

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci w wieku poniżej 10 lat (patrz CHPL : punkty 4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono badań dotyczących długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 17 lat pod względem zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami.

Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie należy przerwać (patrz CHPL : punkt 4.5 i 4.8).

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność na początku stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ezetymib (patrz CHPL : punkt 4.5).

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania ezetymibu jednocześnie z warfaryną, inną substancj ą przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem , należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz CHPL : punkt 4.5).

Substancja pomocnicza

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.