Co-Prestarium tabletki | 5mg+10mg | 30 tabl. | pojemnik

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Co-Prestarium, 5 mg + 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu oraz
10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu (13,870 mg).

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Biała, kwadratowa tabletka z wytłoczonym napisem „5/10" po jednej stronie oraz wytłoczonym
znakiem „t^ " po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Stosowanie produktu Co-Prestarium jest wskazane jako leczenie substytucyjne w terapii nadciśnienia
tętniczego samoistnego i (lub) stabilnej choroby wieńcowej u pacjentów, którzy już stosują
peryndopryl i amlodypinę w takich samych dawkach.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Podanie doustne.

Jedna tabletka na dobę, przyjmowana w pojedynczej dawce, najlepiej rano, przed posiłkiem.

Stosowanie złożonego preparatu o ustalonych dawkach nie jest odpowiednie do rozpoczęcia terapii.
Jeżeli konieczna jest zmiana dawkowania, można zalecić zmodyfikowanie dawki produktu
Co-Prestarium lub można rozważyć zastosowanie poszczególnych składników preparatu w postaci
oddzielnych tabletek.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2)
Wydalanie peryndoprylatu u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z niewydolnością nerek
jest zmniejszone. Dlatego też zazwyczaj stosowane postępowanie medyczne powinno obejmować
częstą kontrolę stężenia kreatyniny i potasu.

Produkt Co-Prestarium może być stosowany u pacjentów z klirensem kreatyniny większym lub
równym 60 ml/min, nie powinien być stosowany u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż
60 ml/min. U tych pacjentów dawkę należy dobierać indywidualnie z zastosowaniem pojedynczych
składników produktu.

Amlodypina stosowana w podobnych dawkach u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych jest
w tym samym stopniu dobrze tolerowana. U pacjentów w podeszłym wieku są zalecane zwykłe
schematy dawkowania, ale zwiększania dawkowania należy dokonywać z ostrożnością. Zmiany

stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypiny nie można
usunąć za pomocą dializy.

Pacjenci z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2)

Schemat dawkowania u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby nie został
ustalony, dlatego dostosowując dawkę należy zachować ostrożność, dawka początkowa powinna być
możliwie najmniejsza spośród wszystkich dostępnych (patrz punkty 4.4 i 5.2). W celu ustalenia
optymalnej początkowej dawki i dawki podtrzymującej u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy
stosować u pacjentów indywidualnie zwiększane dawki produktu złożonego zawierającego
amlodypinę i peryndopryl. Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny w
ciężkiej niewydolności wątroby. Stosowanie amlodypiny należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i
powoli ją zwiększać u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Dzieci i młodzież

Produkt Co-Prestarium nie powinien być stosowany u dzieci oraz młodzieży z powodu nieustalonej
skuteczności i tolerancji peryndoprylu i amlodypiny, stosowanych w skojarzeniu.

4.3 Przeciwwskazania

Związane z peryndoprylem:

- nadwrażliwość na peryndopryl lub inny inhibitor ACE;

- obrzęk naczynioruchowy, związany z uprzednim leczeniem inhibitorami ACE, w wywiadzie;

- wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;

- drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Związane z amlodypiną:

- ciężkie niedociśnienie;

- nadwrażliwość na amlodypinę lub pochodne dihydropirydyny;

- wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny;

- zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aortalnej wysokiego stopnia);

- hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca.

Związane z produktem Co-Prestarium:

Wszystkie wyżej wymienione przeciwwskazania odnoszące się do każdego składnika preparatu,
również dotyczą produktu Co-Prestarium.

- nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wszystkie wymienione poniżej ostrzeżenia, dotyczące każdego składnika, odnoszą się także do
produktu Co-Prestarium.

Związane z peryndoprylem

Ostrzeżenia specjalne

Nadwrażliwość/Obrzęk naczynioruchowy

Rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i
(lub) krtani u chorych leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, w tym peryndoprylem (patrz
punkt 4.8).

Obrzęk może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast
przerwać stosowanie produktu Co-Prestarium, a pacjent powinien być obserwowany do czasu
całkowitego ustąpienia objawów.

Gdy obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi, zaburzenia zazwyczaj ustępują bez leczenia, jednak można
zastosować leki przeciwhistaminowe w celu złagodzenia objawów.

Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może być śmiertelny. W przypadku, gdy
obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, co mogłoby spowodować niedrożność dróg oddechowych,
należy natychmiast zastosować leczenie ratujące życie, czyli podanie adrenaliny i (lub) udrożnienie
dróg oddechowych. Pacjenci powinni być pod ścisłą opieką lekarską do czasu całkowitego i trwałego
ustąpienia objawów.

U pacjentów, u których w przeszłości występował obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z
przyjmowaniem inhibitorów ACE, może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego
podczas leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.3).

Obrzęk jelit był obserwowany rzadko u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. Pacjenci zgłaszali
bóle brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez nudności lub wymiotów); w niektórych
przypadkach objawy te nie były poprzedzone obrzękiem twarzy, a poziom C-1 esterazy był
prawidłowy. Obrzęk naczynioruchowy był diagnozowany w oparciu o procedury medyczne
obejmujące tomografię komputerową, badanie ultrasonograficzne lub zabieg chirurgiczny. Objawy
obrzęku ustępowały po odstawieniu inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod
uwagę w diagnostyce różnicowej bólów brzucha u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE (patrz
punkt 4.8).

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości(LDL)
U pacjentów poddanych aferezie lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu,
przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE, rzadko obserwowano zagrażające życiu reakcje
rzekomoanafilaktyczne. Reakcji tych można jednak uniknąć przez czasowe odstawienie inhibitora
ACE przed każdą aferezą.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas leczenia odczulającego

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadów
błonkoskrzydłych) występowały reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych samych pacjentów można
uniknąć występowania tych reakcji poprzez czasowe odstawienie inhibitorów ACE, jakkolwiek
reakcje nawracały po nieumyślnym wznowieniu leczenia.

Neutropenia/Agranulocytoza/Trombocytopenia/Niedokrwistość

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE była obserwowana neutropenia lub agranulocytoza,
trombocytopenia i niedokrwistość. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez żadnych innych
powikłań neutropenia występuje rzadko. Szczególnie ostrożnie należy stosować peryndopryl u
pacjentów z kolagenozą naczyń, stosujących leki immunosupresyjne, leczonych allopurynolem lub
prokainamidem, lub gdy czynniki te występują jednocześnie, szczególnie jeśli wcześniej rozpoznano
niewydolność nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie infekcje, które w niektórych
przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli peryndopryl jest stosowany u
takich pacjentów, zaleca się okresowe badanie liczby białych krwinek, a pacjenci powinni zostać
poinformowani o konieczności zgłaszania każdego objawu infekcji (np. ból gardła, gorączka).

Ciąża

Nie należy rozpoczynać podawania inhibitorów ACE podczas ciąży. Dopóki nie uzna się
kontynuowanej terapii inhibitorami ACE za istotną, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić
leczenie na alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową, która ma ustalony profil bezpieczeństwa
dotyczący stosowania w ciąży. Kiedy ciąża zostanie rozpoznana, należy natychmiast przerwać
leczenie inhibitorami ACE i, jeśli to właściwe, należy rozpocząć alternatywną terapię (patrz punkty
4.3 i 4.6).

Zalecane środki ostrożności
Niedociśnienie tętnicze

Inhibitory ACE mogą powodować nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Objawowe
niedociśnienie tętnicze występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym,
pojawia się częściej u pacjentów odwodnionych z powodu stosowania leków moczopędnych, diety
ubogosodowej, dializ, gdy występuje biegunka lub wymioty lub u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem
reninozależnym (patrz punkty 4.5 i 4.8).

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego należy
kontrolować ciśnienie tętnicze, czynność nerek oraz stężenie potasu w trakcie leczenia produktem
Co-Prestarium.

Dotyczy to także pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyniową mózgu, u których
nadmierny spadek ciśnienia tętniczego może powodować zawał mięśnia serca lub incydent
naczyniowo-mózgowy.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego, pacjenta należy położyć na plecach oraz, jeżeli
jest to konieczne, podać dożylnie roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Wystąpienie
przemijającego niedociśnienia tętniczego nie wyklucza późniejszego stosowania produktu, co
zazwyczaj odbywa się bez trudności, gdy ciśnienie tętnicze krwi zwiększy się po zwiększeniu
objętości wewnątrznaczyniowej.

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej/Kardiomiopatia przerostowa

Peryndopryl, tak jak inne inhibitory ACE, należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów
ze zwężeniem zastawki mitralnej oraz ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory, jak również
u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej i kardiomiopatią przerostową.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) dawka powinna być
ustalana indywidualnie z zastosowaniem pojedynczych składników produktu (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek kontrola stężenia potasu i kreatyniny jest częścią
standardowego postępowania medycznego (patrz punkt 4.8).

U części pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem jednostronnym
tętnicy nerkowej, którzy byli leczeni inhibitorami ACE, obserwowano zwiększenie stężenia mocznika
we krwi i kreatyniny w surowicy. Zaburzenia te były przemijające po przerwaniu leczenia. Dotyczy to
szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku nadciśnienia nerkowo-naczyniowego
istnieje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. U niektórych pacjentów z
nadciśnieniem tętniczym bez uprzedniej choroby naczyń nerkowych obserwowano zwiększenie
stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj nieznaczne i przemijające, zwłaszcza
w sytuacjach, kiedy peryndopryl był stosowany jednocześnie z lekiem moczopędnym. Objawy takie z
większym prawdopodobieństwem mogą wystąpić u pacjentów z istniejącą zaburzoną czynnością
nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Rzadko stosowanie inhibitorów ACE jest związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się
od żółtaczki cholestatycznej i prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami)
śmierci. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE,
u których rozwinęła się żółtaczka, lub u których obserwuje się zwiększenie aktywności enzymów
wątrobowych, należy przerwać leczenie inhibitorem ACE i zastosować odpowiednie postępowanie
medyczne (patrz punkt 4.8).

Rasa

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów
innych ras.

Tak jak inne inhibitory ACE, peryndopryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi
u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu małej aktywności
reninowej osocza u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano kaszel. Charakteryzuje się on tym, że jest
suchy, uporczywy oraz ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy
rozważyć, czy kaszel nie jest wywołany przez inhibitor ACE.

Zabiegi chirurgiczne/Znieczulenie

U pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami
powodującymi niedociśnienie tętnicze, produkt Co-Prestarium może blokować powstawanie
angiotensyny II wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać na jeden
dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze i rozważa się taki mechanizm, można je skorygować poprzez
zwiększenie objętości płynów.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów w trakcie stosowania inhibitorów ACE, w tym peryndoprylu, obserwowano
zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Czynnikami ryzyka hiperkaliemii są: niewydolność nerek,
pogorszona czynność nerek, wiek (powyżej 70 lat), cukrzyca, współistniejące inne czynniki, w
szczególności odwodnienie, ostra dekompensacja układu krążenia, kwasica metaboliczna oraz
jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np.: spironolakton, eplerenon,
triamteren lub amiloryd), suplementy potasu, a także zamienniki soli kuchennej zawierające potas; lub
też u pacjentów, którzy przyjmują inne leki powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np.
heparyna). Zastosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub
zamienników soli kuchennej zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością
nerek, może doprowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może
powodować poważne, czasem śmiertelne zaburzenia rytmu serca. Jeżeli jednoczesne stosowanie
peryndoprylu i któregokolwiek z wyżej wymienionych preparatów uważa się za właściwe, zaleca się
zachowanie ostrożności oraz częstą kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Pacjenci chorzy na cukrzycę

U pacjentów chorych na cukrzycę, leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną,
należy ściśle monitorować stężenie glukozy podczas pierwszego miesiąca leczenia inhibitorem ACE
(patrz punkt 4.5).

Związane z amlodypiną

Środki ostrożności

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Pacjenci z niewydolnością serca powinni być leczeni z zachowaniem środków ostrożności.
W długookresowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym stosowano amlodypinę u pacjentów z
ciężką niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA), zanotowano większą częstość wystąpienia
obrzęku płuc u pacjentów stosujących amlodypinę w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo
(patrz punkt 5.1). Leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych, w tym amlodypina, powinny być
ostrożnie stosowane u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać
ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe u pacjentów z
zaburzeniami czynności wątroby; nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania
amlodypiny. Z tego względu stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od możliwie najmniejszej
dawki i zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia jak również podczas
zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być wymagane
stopniowe zwiększanie dawki oraz zapewnienie odpowiedniej kontroli.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Zwiększenie dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku wymaga zachowania ostrożności (patrz
punkty 4.2 i 5.2).

Stosowanie w niewydolności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach. Zmiany
stężeń amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie podlega
dializie.

Związane z produktem Co-Prestarium

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące poszczególnych składników, jak wymieniono powyżej, należy także
odnosić do produktu Co-Prestarium.

Środki ostrożności

Substancje pomocnicze

Ze względu na zawartość laktozy, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,
zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem laktazy (typu Lapp) nie powinni
przyjmować tego produktu leczniczego.

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu Co-Prestarium z litem, lekami moczopędnymi oszczędzającymi
potas, suplementami potasu oraz dantrolenem jest niezalecane (patrz punkt 4.5).

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Związane z peryndoprylem
Jednoczesne stosowanie niezalecane

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające
potas

Chociaż stężenie potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje prawidłowe, u niektórych pacjentów
leczonych peryndoprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np.
spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające
potas mogą prowadzić do znaczącego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Z tego powodu nie
zaleca się leczenia skojarzonego peryndoprylem i powyższymi lekami (patrz punkt 4.4). Jeśli
jednoczesne stosowanie tych preparatów jest wskazane z powodu występującej hipokaliemii, należy je
stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia litu
w surowicy oraz zwiększenie jego toksyczności (ciężka neurotoksyczność). Nie jest zalecane
jednoczesne stosowanie peryndoprylu i litu. Jeśli jednoczesne stosowanie okazuje się konieczne,
należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Estramustyna

Ryzyko zwiększonej częstości działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania szczególnej ostrożności

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy > 3 g na dobę
Jeśli inhibitory ACE są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (tj.
kwasem acetylosalicylowym w dawkach działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX-2 i
niewybiórczymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi), może wystąpić osłabienie działania
przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić do
zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz
zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z uprzednio istniejącą pogorszoną
czynnością nerek. Leczenie skojarzone należy prowadzić ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym
wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć monitowanie czynności nerek po
rozpoczęciu jednoczesnego stosowania oraz cyklicznie w późniejszym okresie.

Leki przeciwcukrzycowe (insulina, sulfonamidy hipoglikemizujące)

Stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę może nasilać działanie zmniejszające
stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, otrzymujących insulinę lub sulfonamidy
hipoglikemizujące. Występowanie epizodów hipoglikemii jest bardzo rzadkie (jest to prawdopodobnie
związane z poprawą tolerancji glukozy skutkującej zmniejszeniem zapotrzebowania na insulinę).

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Leki moczopędne

Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi, szczególnie z zaburzeniami gospodarki wodno-
elektrolitowej, mogą być narażeni na nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi w trakcie
rozpoczynania leczenia inhibitorem ACE. Możliwość działania hipotensyjnego można zmniejszyć
poprzez przerwanie leczenia lekiem moczopędnym, zwiększenie objętości płynów lub zwiększenie
podaży soli przed rozpoczęciem leczenia peryndoprylem, stosowanym w małych i zwiększanych
dawkach.

Leki sympatykomimetyczne

Leki sympatykomimetyczne mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.
Złoto

Reakcje przypominające objawy jak po podaniu azotanów (nitritoid reaction) (w tym zaczerwienienie
twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie) były rzadko obserwowane u pacjentów stosujących
preparaty złota w iniekcjach (sodium aurothiomaleate) i jednocześnie inhibitor ACE, w tym
peryndopryl.

Związane z amlodypiną

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Dantrolen (wlew): u zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano
prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z hiperkaliemią. Ze względu
na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów
wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu
hipertermii złośliwej.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania szczególnej ostrożności

Induktory CYP3A4: brak dostępnych danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na
amlodypinę. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) może
powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Należy zachować ostrożność stosując
amlodypinę jednocześnie z induktorami CYP3A4.

Inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami
CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub
klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie wpływu
amlodypiny na organizm. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej
widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Może być konieczna kontrola kliniczna oraz dostosowanie
dawki.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Działanie amlodypiny polegające na obniżaniu ciśnienia krwi sumuje się z działaniem obniżającym
ciśnienie krwi innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych.

Inne skojarzenia

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę
atorwastatyny, digoksyny, warfaryny czy cyklosporyny.

Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym nie jest zalecane ze względu na
możliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia
krwi.

Związane z produktem Co-Prestarium

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności
Baklofen

Zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie krwi oraz czynność
nerek i odpowiednio modyfikować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego, jeżeli konieczne.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

- Leki przeciwnadciśnieniowe (takie jak beta-adrenolityki) i leki rozszerzające naczynia:
jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększać działanie obniżające ciśnienie
peryndoprylu i amlodypiny.

Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi azotanami lub lekami rozszerzającymi
naczynia, może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia krwi, dlatego należy zachować
ostrożność.

- Kortykosteroidy, tetrakozaktyd: zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego (związanego
z retencją soli i wody przez kortykosteroidy).

- Leki blokujące receptory alfa (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna):
zwiększone działanie obniżające ciśnienie tętnicze i zwiększone ryzyko niedociśnienia
ortostatycznego.

- Amifostyna: może zwiększać przeciwnadciśnieniowe działanie amlodypiny.

- Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/leki przeciwpsychotyczne/leki stosowane
w znieczuleniu: zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększone ryzyko
niedociśnienia ortostatycznego.

4.6 Ciąża i laktacja

Zważywszy na działanie poszczególnych składników tego produktu leczniczego na ciążę i laktację:
produkt Co-Prestarium nie jest zalecany podczas pierwszego trymestru ciąży. Produkt Co-Prestarium
jest przeciwwskazany podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży.

Produkt Co-Prestarium nie jest zalecany podczas laktacji. Zatem należy podjąć decyzję, czy przerwać
karmienie piersią, czy przerwać przyjmowanie produktu Co-Prestarium, biorąc pod uwagę znaczenie
tej terapii dla matki.

Ciąża

Związane z peryndoprylem

Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4).
Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży
(patrz punkty 4.3 i 4.4)._

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności w następstwie narażenia na inhibitory ACE
podczas pierwszego trymestru ciąży nie są ostateczne, jednakże nie można wykluczyć niewielkiego
zwiększenia ryzyka. Pacjentki planujące ciążę powinny mieć zastosowaną alternatywną terapię
hipotensyjną o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas ciąży, chyba że kontynuowane leczenie
inhibitorami ACE jest niezbędne. W przypadku stwierdzenia ciąży należy przerwać leczenie
inhibitorami ACE i, jeżeli wskazane, wdrożyć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że ekspozycja na inhibitor ACE w drugim i trzecim trymestrze wywołuje działanie
toksyczne na ludzki płód (zmniejszona czynność nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i
toksyczny wpływ na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz
punkt 5.3).

W przypadku ekspozycji na inhibitor ACE podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży, zalecane jest
przeprowadzenie badania ultrasonograficznego nerek i czaszki.

Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, powinny być pod dokładną kontrolą
lekarską w celu wykrycia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Związane z amlodypiną

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach
po dużych dawkach obserwowano toksyczny wpływ na rozród (patrz punkt 5.3).
Stosowanie w ciąży jest zalecane tylko w przypadkach, gdy nie ma innego, bezpieczniejszego
produktu oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu.

Laktacja

Związane z peryndoprylem

Ponieważ brak informacji dotyczącej stosowania peryndoprylu podczas karmienia piersią, nie zaleca
się peryndoprylu podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka, a bardziej
wskazane są alternatywne metody leczenia o lepszych profilach bezpieczeństwa.

Związane z amlodypiną

Nie wiadomo, czy amlodypina jest wydzielana do mleka. Decyzję o kontynuowaniu lub zaprzestaniu
karmienia piersią albo o kontynuowaniu lub zaprzestaniu leczenia amlodypiną należy podejmować po
rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz z leczenia amlodypiną dla
matki.

Płodność

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych donoszono o przemijających
zmianach biochemicznych w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania
amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu z udziałem szczurów
zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt
5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwanie urządzeń
mechanicznych w ruch

Nie prowadzono badań nad wpływem produktu Co-Prestarium na zdolność prowadzenia pojazdów
mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Amlodypina wywiera mały lub
umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność
reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, bóle głowy, zmęczenie,
znużenie lub nudności. Zaleca się ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia peryndoprylem i amlodypiną,
podawanymi oddzielnie, są wymienione zgodnie z klasyfikacją MedDRA, dotyczącą układów
narządowych i następujących częstości: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt
często (> 1/1000 do < 1/100); rzadko (> 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), nieznana
częstość (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Dodatkowa informacja dotycząca amlodypiny

Opisywano wyjątkowe przypadki wystąpienia zespołu pozapiramidowego.
4.9 Przedawkowanie

Nie ma danych dotyczących przedawkowania produktu Co-Prestarium u ludzi.

Doświadczenia z umyślnym przedawkowaniem amlodypiny u ludzi są ograniczone.
Objawy: dostępne dane wskazują, że duże przedawkowanie może prowadzić do znacznego
rozszerzenia naczyń obwodowych oraz możliwej odruchowej tachykardii. Donoszono o znacznym i
prawdopodobnie długotrwałym zmniejszeniu ciśnienia tętniczego, prowadzącym do wstrząsu, w tym
wstrząsu z wystąpieniem zgonu.

Leczenie: klinicznie znamienne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga
aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego
monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontrolowania
objętości płynów krążących i ilości wydalanego moczu.

W celu przywrócenia napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia krwi, można zastosować lek
zwężający naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma dla niego przeciwwskazań. Dożylne
podanie glukonianu wapnia może być korzystne w celu odwrócenia skutków blokady kanałów
wapniowych.

W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowanie
węgla aktywowanego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszyło szybkość absorpcji
amlodypiny.

Dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści, ponieważ amlodypina silnie
wiąże się z białkami.

Dostępne dane dotyczące przedawkowania peryndoprylu u ludzi są ograniczone.

Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE są: niedociśnienie tętnicze, wstrząs,
zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, niewydolność nerek, hiperwentylacja, tachykardia,
palpitacje, bradykardia, zawroty głowy, lęk i kaszel.

Zalecanym postępowaniem w przypadku przedawkowania peryndoprylu jest dożylne podanie
roztworu soli fizjologicznej. W razie wystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego należy
ułożyć pacjenta w pozycji na plecach z głową umieszczoną niżej. Jeżeli dostępne, można rozważyć
podanie we wlewie angiotensyny II i (lub) dożylne podanie katecholamin.

Peryndopryl może być usuwany z krążenia ustrojowego za pomocą hemodializy (patrz punkt 4.4).
Zastosowanie rozrusznika serca jest wskazane w przypadku wystąpienia opornej na leczenie
bradykardii. Czynności życiowe, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy powinny być stale
monitorowane.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory ACE i blokery kanałów wapniowych; kod ATC: C09BB04.
Peryndopryl

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę I w angiotensynę II (inhibitor
ACE). Enzym konwertujący, kinaza, jest egzopeptydazą, która przekształca angiotensynę I w kurczącą
naczynia angiotensynę II; dodatkowo pobudza rozkład bradykininy, substancji rozszerzającej
naczynia, do nieczynnych heptapeptydów.

Zahamowanie ACE skutkuje zmniejszeniem stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do
zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie negatywnego sprzężenia zwrotnego
spowodowanego uwalnianiem reniny) oraz zmniejszenia sekrecji aldosteronu. Z powodu inaktywacji
bradykininy, zahamowanie ACE także powoduje zwiększoną aktywność krążących miejscowych
układów kalikreina-kinina (i na tej drodze także zostaje aktywowany układ prostaglandyn). Jest
prawdopodobne, że ten mechanizm bierze udział w działaniu obniżającym ciśnienie tętnicze i
odpowiada za część działań niepożądanych (np. kaszel).

Peryndopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu, peryndoprylatu. Inne
metabolity nie wykazują aktywności dotyczącej hamowania ACE in vitro.

Nadciśnienie tętnicze

Peryndopryl jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym,
umiarkowanym i ciężkim; zmniejsza skurczowe i rozkurczowe ciśnienie zarówno w pozycji leżącej,
jak i stojącej.

Peryndopryl zmniejsza opory obwodowe prowadząc do zmniejszenia ciśnienia tętniczego.
W konsekwencji, zwiększa się przepływ naczyniowy bez jakiegokolwiek wpływa na częstość akcji
serca.

Przepływ nerkowy, z reguły, zwiększa się, podczas gdy filtracja kłębuszkowa (GFR) zazwyczaj nie
zmienia się.

Aktywność przeciwnadciśnieniowa jest największa w okresie od 4 do 6 godzin po przyjęciu
pojedynczej dawki i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny, wskaźnik T/P wynosi 87-100%.
Obniżenie ciśnienia tętniczego występuje szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie,
normalizacja ciśnienia jest osiągana w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia zjawiska
tachyfilaksji.

Przerwanie leczenia nie prowadzi do wystąpienia efektu „z odbicia".

Peryndopryl zmniejsza przerost lewej komory serca. U ludzi potwierdzono naczyniorozszerzające
właściwości peryndoprylu. Peryndopryl poprawia elastyczność dużych tętnic, a także zmniejsza
warstwę środkową ściany małych tętnic.

Pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową

Wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie EUROPA kontrolowane placebo,
z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwało 4 lata.

12218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 8 mg
peryndoprylu w połączeniu z tert-butylaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu w połączeniu z
argininą) (n=6110) lub do grupy otrzymującej placebo (n=6108).

Badana populacja miała potwierdzoną chorobę wieńcową przy braku klinicznych objawów
niewydolności serca. Ogólnie, 90% pacjentów przebyło zawał serca i (lub) rewaskularyzację naczyń
wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywała badany lek dodatkowo do leczenia
konwencjonalnego, podczas którego stosowano inhibitory płytek krwi, leki zmniejszające stężenia
lipidów i beta-adrenolityki.

Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-
naczyniowych, zawałów serca niezakończonych zgonem i (lub) zatrzymań akcji serca zakończonych
skuteczną resuscytacją. Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu w połączeniu z tert-butylaminą
(równoważne z 10 mg peryndoprylu w połączeniu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne
zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9%
(względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] - p< 0,001).
U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, całkowite zmniejszenie
pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiło 2,2%, co odpowiada RRR 22,4% (95% CI [12,0;
31,6] - p< 0,001) w porównaniu do placebo.

Amlodypina

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny
(powolny bloker kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy
przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego działania
rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń.

Dokładny mechanizm, w którym amlodypina zmniejsza objawy dławicowe, nie jest w pełni ustalony.
Niemniej wiadomo, że amlodypina redukuje następstwa niedokrwienia w dwóch mechanizmach:

- amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki i w ten sposób zmniejsza całkowite opory
obwodowe (afterload), które muszą być pokonane przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość
akcji serca pozostaje stała, zmniejszenie obciążenia redukuje zapotrzebowanie mięśnia serca na
energię i zmniejsza zużycie tlenu.

- prawdopodobnie amlodypina rozszerza też główne tętnice wieńcowe i tętniczki wieńcowe,
zarówno w obszarze zdrowym jak i niedokrwionym. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa
zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jednorazowa dawka dobowa powoduje klinicznie istotne
obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej przez okres 24 godzin.
Z powodu opóźnionego początku działania, amlodypina nie nadaje się do leczenia ostrego
nadciśnienia.

U pacjentów z chorobą wieńcową, zastosowanie amlodypiny raz na dobę zwiększa całkowitą pracę
serca, wydłuża czas do wystąpienia bólu wieńcowego i czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm,
zmniejsza częstość bólów dławicowych, a także zastosowanie nitrogliceryny.

Amlodypina nie powoduje żadnych metabolicznych działań niepożądanych lub zmian w stężeniu
lipidów w osoczu, jest odpowiednia dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.

Stosowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą
niedokrwienną serca oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu
prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1997 pacjentów, o
nazwie CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of
Thrombosis). Przez 2 lata wśród uczestników badania 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w
dawce 5-10 mg, 673 pacjentów otrzymywało enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentów
otrzymywało placebo, poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne,
leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w
Tabeli 1. Wyniki wskazują, że stosowanie amlodypiny związane było z rzadszymi hospitalizacjami z

powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z
chorobą niedokrwienną serca.

Skróty: TIA - przemijający napad niedokrwienny.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone w kontrolowanych badaniach
klinicznych u chorych z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie
prowadziła do pogorszenia stanu klinicznego chorych określonego poprzez zdolność do wykonywania
wysiłku fizycznego, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenie objawów klinicznych.
W badaniu kontrolowanym przeprowadzonym z użyciem placebo (PRAISE), u chorych z
niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i
inhibitorami konwertazy angiotensyny wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększało
umieralności ani łącznie chorobowości i umieralności pacjentów z niewydolnością serca.
W dalszej obserwacji w długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (PRAISE-2),
stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA bez klinicznych
objawów lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami
inhibitorów konwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina
nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie
pacjentów, przyjmowanie amlodypiny związane było ze zwiększoną ilością raportów dotyczących
wystąpienia obrzęku płuc.

Leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca (ALLHAT)

Randomizowane badanie Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
Trial (ALLHAT) przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby (badanie morbidity-mortality)
w celu porównania nowych terapii: amlodypiną 2,5-10 mg/dobę (bloker kanału wapniowego) lub

lizynoprylem 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako leczenie pierwszego rzutu z tiazydowym lekiem
moczopędnym - chlortalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym
nadciśnieniem tętniczym.

33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych zostało losowo
przydzielonych do grup i poddanych średnio 4,9-letniej obserwacji. Pacjenci mieli przynajmniej jeden
z czynników ryzyka choroby wieńcowej, w tym: zawał mięśnia serca lub udar w wywiadzie w okresie
powyżej 6. miesięcy od włączenia do badania lub udokumentowaną miażdżycę naczyń (51,5%),
cukrzycę typu II (36,1%), HDL-C< 35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory mięśnia serca
rozpoznaną w badaniu EKG lub ECHO (20,9%), palenie tytoniu (21,9%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym były zakończone śmiercią przypadki choroby wieńcowej lub
zawały mięśnia serca niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do
pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie chorych otrzymujących amlodypinę i chlortalidon:
RR 0,98 (95% CI (0,90-1,70) p=0,65). Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość
niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie
większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2%
vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p< 0,001). Niemniej jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w
śmiertelności ze wszystkich przyczyn u pacjentów otrzymujących amlodypinę i chlortalidon, RR 0,96
(95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Współczynnik i zakres absorpcji peryndoprylu i amlodypiny z produktu Co-Prestarium nie różni się
w sposób istotny, odpowiednio od współczynnika i zakresu absorpcji peryndoprylu i amlodypiny
z oddzielnych postaci farmaceutycznych.

Peryndopryl

Peryndopryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, a maksymalne
stężenie osiąga w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę.

Peryndopryl jest prekursorem leku. 27% podanego peryndoprylu dociera do krwiobiegu w postaci
czynnego metabolitu peryndoprylatu. Oprócz czynnego peryndoprylatu występuje 5 metabolitów,
wszystkie są nieczynne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane w ciągu
3 -4 godzin.

Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie w peryndoprylat, a w związku z tym biodostępność;
peryndopryl z argininą należy przyjmować doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano, przed
posiłkiem.

Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.
Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg.

Stopień związania z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę,
lecz jest zależny od stężenia. Peryndoprylat jest wydalany w moczu, a końcowy okres półtrwania jego
niezwiązanej frakcji wynosi około 17 godzin, co prowadzi do stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.

Wydalanie peryndoprylatu jest wolniejsze u pacjentów w podeszłym wieku, a także u pacjentów
z niewydolnością serca czy nerek (patrz punkt 4.2). W takich przypadkach konieczne jest ścisła
obserwacja pacjenta z częstym oznaczaniem stężenia kreatyniny i potasu.

Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.

Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu są zmienione u pacjentów z marskością wątroby -
klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Jednak ilość powstającego
peryndoprylatu nie zmniejsza się, a tym samym modyfikacja dawkowania nie jest konieczna
(patrz punkty 4.2 i 4.4).

Amlodypina

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych, amlodypina jest dobrze wchłaniana i maksymalne
stężenie we krwi obserwuje się po 6-12 godzinach po zastosowaniu dawki. Całkowita biodostępność
wynosi od 64% do 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano,
że prawie 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza.
Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 35-50 godzin i jest stały przy
dawkowaniu raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do
nieaktywnych metabolitów, 10% macierzystego leku i 60% metabolitów jest wydalane w moczu.
Zastosowanie u osób w podeszłym wieku: czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu jest
podobny u osób w podeszłym wieku, jak i u osób młodszych. Klirens amlodypiny wykazuje tendencję
do zmniejszania się, co powoduje zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u
osób w podeszłym wieku. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca pole pod krzywą stężenia
leku w czasie i okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększają się odpowiednio do wieku.

Zastosowanie u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby: dostępne są bardzo ograniczone dane
kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci
z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres
półtrwania oraz zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Peryndopryl

W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym (szczury i małpy), narządem narażonym
były nerki, których uszkodzenia były odwracalne.

W badaniach in vitro i in vivo nie zaobserwowano działania mutagennego.

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały działania
embriotoksycznego i teratogennego. Jednak wykazano, że inhibitory ACE jako grupa, powodują
działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, prowadzące do śmierci płodu i wad
wrodzonych u gryzoni i królików, uszkodzenia nerek i zwiększenia śmiertelności około- i
poporodowej. Podczas długookresowych badań przeprowadzonych na szczurach i myszach nie
obserwowano działania rakotwórczego.

Amlodypina

Toksyczny wpływ na rozród

Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu,
wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu
amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w
przeliczeniu na mg/kg mc.

Zaburzenie płodności

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu
na mg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi,
wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i u samic przez 14 dni przed
parzeniem). W innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom szczurów podawano bezylan
amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi, w przeliczeniu na mg/kg mc.,
przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w
osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd oraz komórek
Sertoliego.

Rakotwórczość, mutagenność

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby
zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono cech działania
rakotwórczego. Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie
większa od maksymalnej, klinicznej, zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na
mg/m2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla
szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie
genów ani chromosomów.

*W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna
Celuloza mikrokrystaliczna
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać
w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 lub 50 tabletek w pojemniku PP, z zakrętką LDPE ze środkiem pochłaniającym
wilgoć, w tekturowym pudełku.

Pudełko zawierające 1 pojemnik po 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 lub 50 tabletek.

Pudełko zawierające 2 pojemniki po 28, 30 lub 50 tabletek.

Pudełko zawierające 3 pojemniki po 30 tabletek.

Pudełko zawierające 4 pojemniki po 30 tabletek.

Pudełko zawierające 10 pojemników po 50 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE
NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francja

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 14899

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

05.11.2008

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

07/2012