Amrap kapsułki twarde | 5mg+5mg | 28 kaps.

Amrap, 5 mg + 5 mg: każda kapsułka zawiera 5 mg ramiprylu oraz 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu. 

Nadwrażliwość na ramipryl, amlodypinę, inne inhibitory ACE (inhibitory konwertazy angiotensyny), pochodne dihydropiridyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Związane z ramiprylem

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Amrap z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR< 60 ml/min/1,73 m ² )

- Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II)

- Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym

- Znaczące obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki 

- Drugi i trzeci trymestr ciąży  

- Niedociśnienie lub niestabilny hemodynamicznie stan pacjenta.

Związane z amlodypiną

- Ciężkie niedociśnienie

- Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny)

- Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. stenoza aortalna dużego stopnia)

- Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.

Profil bezpieczeństwa stosowania ramiprylu to: uporczywy, suchy kaszel i reakcje spowodowane niedociśnieniem. Ciężkie działania niepożądane to: udar mózgu, zawał serca, obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, niewydolność nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne i neutropenia i (lub) agranulocytoza.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w okresie leczenia amlodypiną, były: senność, zawroty głowy, bóle głowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie twarzy, bóle brzucha, nudności, obrzęk kostek, obrzęki i uczucie zmęczenia.

Działania niepożądane zostały uporządkowane według następującej konwencji:

bardzo często (≥1/10);

często (≥1/100 do < 1/10);

niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100);

rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000);

bardzo rzadko (< 1/10 000),

częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania ramiprylu i amlodypiny w monoterapii:

 *Najczęściej z cholestazą

Dawkowanie

Nie należy rozpoczynać leczenia nadciśnienia tętniczego od produktu Amrap. Dawka obydwu substancji czynnych powinna zostać ustalona indywidualnie dla każdego pacjenta, w celu właściwej kontroli ciśnienia krwi. Jeśli konieczna okaże się zmiana dawki, należy określić oddzielnie odpowiednią dawkę ramiprylu i amlodypiny i dopiero po dostosowaniu dawki każdej z substancji czynnych można zastosować produkt Amrap. 

Zalecana dawka to jedna kapsułka na dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi (10 mg+10 mg) w jednej kapsułce. 

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, należy osobno ustalać dawki ramiprylu i amlodypiny.

Ramipryl ulega dializie w niewielkim stopniu. Produkt leczniczy powinien być podany po kilku godzinach od zakończenia hemodializy.

Amlodypina nie jest eliminowana z organizmu za pomocą dializy. Powinna być podawana ze szczególną ostrożnością u pacjentów poddawanych dializie. 

Podczas stosowania produktu Amrap należy monitorować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. W razie pogorszenia się czynności nerek, stosowanie produktu Amrap należy przerwać, a wchodzące w jego skład substancje czynne podawać osobno, w odpowiednio dostosowanych dawkach.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 2,5 mg.

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki.

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Amrap u dzieci nie zostały ustalone. Nie ustalono zaleceń odnośnie dawkowania u dzieci. 

Sposób podawania

Amrap można przyjmować niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na wchłanianie ramiprylu i amlodypiny. Amrap należy przyjmować raz na dobę, o tej samej porze. 

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących leki moczopędne, ponieważ objętość wewnątrznaczyniowa i (lub) stężenie sodu w organizmie może ulec zmniejszeniu. Należy monitorować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy podczas leczenia.

Związane z ramiprylem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)(ang. Renin-Angiotensin-Aldosteronesystem, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża : Nie należy rozpoczynać podawania inhibitorów ACE w okresie ciąży, z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży, należy niezwłocznie przerwać podawanie inhibitorów ACE i jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć inne leczenie.

Pacjenci szczególnie narażeni na wystąpienie niedociśnienia

- Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron

Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron są narażeni na ostry, znaczny spadek ciśnienia krwi i pogorszenie czynności nerek w wyniku hamowania ACE. Takie ryzyko występuje zwłaszcza wtedy, gdy inhibitor ACE lub jednocześnie podawany lek moczopędny stosowany jest po raz pierwszy lub podczas pierwszego zwiększenia dawki.

Znaczącą aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron można przewidzieć, i w takich przypadkach niezbędny jest nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, na przykład u pacjentów: 

- z ciężkim nadciśnieniem tętniczym

- z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca 

- z istotnym hemodynamicznie utrudnieniem napływu lub odpływu krwi z lewej komory (np. zwężenie zastawki aortalnej lub zastawki mitralnej)

- z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i drugą czynną nerką

- z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem 

- poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu ogólnemu lekami powodującymi niedociśnienie tętnicze. 

Na ogół zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia wyrównać odwodnienie, hipowolemię i niedobór sodu (u chorych z niewydolnością serca takie działania trzeba jednak dokładnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego).

- Przemijająca lub trwała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego.

- Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem mięśnia sercowego lub mózgu, w przypadku ostrego niedociśnienia tętniczego.

Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt Dawkowanie

Zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości zaleca się zaprzestanie podawania inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak ramipryl, dobę przed operacją.

Monitorowanie czynności nerek

Czynność nerek należy ocenić przed leczeniem i kontrolować podczas leczenia, korygując dawkowanie na podstawie uzyskanych wyników, zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii. Szczególnie dokładnego monitorowania wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Podczas leczenia występuje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

Odnotowano obrzęk naczynioruchowy u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem. Należy odstawić ramipryl w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Należy niezwłocznie rozpocząć leczenie doraźne w warunkach szpitalnych. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją, co najmniej przez 12 do 24 godzin i zostać wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

Odnotowano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem. Pacjenci zgłaszali się z powodu bólu brzucha (z lub bez nudnościami i wymiotami).

Reakcje anafilaktyczne podczas leczenia odczulającego

Prawdopodobieństwo oraz nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomo anafilaktycznych wywołanych jadem owadów, a także innymi alergenami, zwiększa się pod wpływem zahamowania ACE. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu. 

Hiperkaliemia

U niektórych chorych leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem odnotowano hiperkaliemię. Do osób ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hiperkaliemii należą pacjenci: z niewydolnością nerek, w wieku > 70 lat, z niekontrolowaną cukrzycą, stosujący zamienniki soli kuchennej zawierające potas, przyjmujący leki moczopędne oszczędzające potas lub inne leki mogące zwiększać stężenie potasu w surowicy. Czynnikami ryzyka są także stany, takie jak: odwodnienie, ostra niewydolność serca lub zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca oraz kwasica metaboliczna. Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych produktów leczniczych jest konieczne, zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy.

Neutropenia i (lub) agranulocytoza

Rzadko obserwowano neutropenię i (lub) agranulocytozę, a także trombocytopenię, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się monitorowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia możliwej leukopenii. Częstsze wykonywanie badań kontrolnych zaleca się w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, chorujących równocześnie na kolagenozę (np. chorych na toczeń rumieniowaty lub twardzinę) i u wszystkich pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany w morfologii krwi.

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej, niż u pacjentów innych ras. Podobnie, jak inne inhibitory ACE, ramipryl może obniżać ciśnienie tętnicze krwi mniej skutecznie u pacjentów rasy czarnej, niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstość występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

U pacjentów stosujących inhibitory ACE odnotowano występowanie kaszlu. Charakterystyczne jest, że kaszel ten jest suchy, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel indukowany leczeniem inhibitorami ACE należy wziąć pod uwagę w trakcie diagnostyki różnicowej kaszlu.

Związane z amlodypiną

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długoterminowym badaniu klinicznym, kontrolowanym placebo, w którym stosowano amlodypinę u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA), opisywana częstość występowania obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Leki z grupy antagonistów kanału wapniowego, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u chorych z zastoinową niewydolnością serca, gdyż leki te mogą zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowonaczyniowych i zgonu. 

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC zwiększone. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. W związku z tym leczenie amlodypiną należy zaczynać od możliwie najmniejszej dawki i zachowywać ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby konieczne może być stopniowe zwiększanie dawki i staranne obserwowanie pacjentów. 

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki.

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących leki moczopędne, ponieważ objętość wewnątrznaczyniowa i (lub) stężenie sodu w organizmie może ulec zmniejszeniu. Należy monitorować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy podczas leczenia.

Związane z ramiprylem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)(ang. Renin-Angiotensin-Aldosteronesystem, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża : Nie należy rozpoczynać podawania inhibitorów ACE w okresie ciąży, z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży, należy niezwłocznie przerwać podawanie inhibitorów ACE i jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć inne leczenie.

Pacjenci szczególnie narażeni na wystąpienie niedociśnienia

- Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron

Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron są narażeni na ostry, znaczny spadek ciśnienia krwi i pogorszenie czynności nerek w wyniku hamowania ACE. Takie ryzyko występuje zwłaszcza wtedy, gdy inhibitor ACE lub jednocześnie podawany lek moczopędny stosowany jest po raz pierwszy lub podczas pierwszego zwiększenia dawki.

Znaczącą aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron można przewidzieć, i w takich przypadkach niezbędny jest nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, na przykład u pacjentów: 

- z ciężkim nadciśnieniem tętniczym

- z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca 

- z istotnym hemodynamicznie utrudnieniem napływu lub odpływu krwi z lewej komory (np. zwężenie zastawki aortalnej lub zastawki mitralnej)

- z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i drugą czynną nerką

- z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem 

- poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu ogólnemu lekami powodującymi niedociśnienie tętnicze. 

Na ogół zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia wyrównać odwodnienie, hipowolemię i niedobór sodu (u chorych z niewydolnością serca takie działania trzeba jednak dokładnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego).

- Przemijająca lub trwała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego.

- Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem mięśnia sercowego lub mózgu, w przypadku ostrego niedociśnienia tętniczego.

Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt Dawkowanie

Zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości zaleca się zaprzestanie podawania inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak ramipryl, dobę przed operacją.

Monitorowanie czynności nerek

Czynność nerek należy ocenić przed leczeniem i kontrolować podczas leczenia, korygując dawkowanie na podstawie uzyskanych wyników, zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii. Szczególnie dokładnego monitorowania wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Podczas leczenia występuje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

Odnotowano obrzęk naczynioruchowy u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem. Należy odstawić ramipryl w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Należy niezwłocznie rozpocząć leczenie doraźne w warunkach szpitalnych. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją, co najmniej przez 12 do 24 godzin i zostać wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

Odnotowano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem. Pacjenci zgłaszali się z powodu bólu brzucha (z lub bez nudnościami i wymiotami).

Reakcje anafilaktyczne podczas leczenia odczulającego

Prawdopodobieństwo oraz nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomo anafilaktycznych wywołanych jadem owadów, a także innymi alergenami, zwiększa się pod wpływem zahamowania ACE. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu. 

Hiperkaliemia

U niektórych chorych leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem odnotowano hiperkaliemię. Do osób ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hiperkaliemii należą pacjenci: z niewydolnością nerek, w wieku > 70 lat, z niekontrolowaną cukrzycą, stosujący zamienniki soli kuchennej zawierające potas, przyjmujący leki moczopędne oszczędzające potas lub inne leki mogące zwiększać stężenie potasu w surowicy. Czynnikami ryzyka są także stany, takie jak: odwodnienie, ostra niewydolność serca lub zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca oraz kwasica metaboliczna. Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych produktów leczniczych jest konieczne, zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy.

Neutropenia i (lub) agranulocytoza

Rzadko obserwowano neutropenię i (lub) agranulocytozę, a także trombocytopenię, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się monitorowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia możliwej leukopenii. Częstsze wykonywanie badań kontrolnych zaleca się w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, chorujących równocześnie na kolagenozę (np. chorych na toczeń rumieniowaty lub twardzinę) i u wszystkich pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany w morfologii krwi.

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej, niż u pacjentów innych ras. Podobnie, jak inne inhibitory ACE, ramipryl może obniżać ciśnienie tętnicze krwi mniej skutecznie u pacjentów rasy czarnej, niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstość występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

U pacjentów stosujących inhibitory ACE odnotowano występowanie kaszlu. Charakterystyczne jest, że kaszel ten jest suchy, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel indukowany leczeniem inhibitorami ACE należy wziąć pod uwagę w trakcie diagnostyki różnicowej kaszlu.

Związane z amlodypiną

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długoterminowym badaniu klinicznym, kontrolowanym placebo, w którym stosowano amlodypinę u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA), opisywana częstość występowania obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Leki z grupy antagonistów kanału wapniowego, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u chorych z zastoinową niewydolnością serca, gdyż leki te mogą zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowonaczyniowych i zgonu. 

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC zwiększone. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. W związku z tym leczenie amlodypiną należy zaczynać od możliwie najmniejszej dawki i zachowywać ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby konieczne może być stopniowe zwiększanie dawki i staranne obserwowanie pacjentów. 

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki.