PLAVOCORIN

• Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce dobowej 75 mg, z jedzeniem lub bez jedzenia.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg, a następnie kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się aby dawka ASA nie była większa niż 100 mg. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny wynik leczenia obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).

- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści ze skojarzonego stosowania klopidogrelu i ASA przez ponad 4 tygodnie w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1).

• Farmakogenetyka

Wolny metabolizm z udziałem izoenzymu CYP2C19 wiąże się z osłabioną odpowiedzią na działanie klopidogrelu. Nie ustalono dotychczas optymalnego schematu dawkowania dla osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2C19 (patrz punkt 5.2).

• Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klopidogrelu u dzieci i młodzieży.

• Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek doświadczenie terapeutyczne jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

• Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy mogą mieć skłonność do krwawień, doświadczenie terapeutyczne jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

Ze względu na ryzyko krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie rozważyć badanie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, gdy tylko objawy kliniczne sugerujące wystąpienie krwawienia pojawią się w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa lub niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym inhibitory Cox-2. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, gdyż może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5).

Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest chwilowo wskazane, podawanie klopidogrelu należy przerwać 7 dni przed operacją. Przed każdym planowanym zabiegiem i przed zażyciem każdego nowego leku pacjent powinien poinformować lekarza i dentystę o przyjmowaniu klopidogrelu. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych).

Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj, jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA) i że powinni powiadomić lekarza o każdym niecodziennym krwawieniu (miejsce oraz czas trwania).

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko po leczeniu klopidogrelem (niekiedy po krótkiej ekspozycji) donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura - TTP). Charakteryzuje się ona trombocytopenią i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, skojarzoną ze zmianami neurologicznymi, z zaburzeniami czynności nerek lub z gorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowego leczenia, włącznie z plazmaferezą.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny

Ze względu na brak danych stosowanie klopidogrelu nie jest zalecane w ciągu pierwszych 7 dni od ostrego udaru niedokrwiennego.

Izoenzym CYP2C19 cytochromu P450

Farmakogenetyka: W oparciu o dane z piśmiennictwa można stwierdzić, że u pacjentów z genetycznie uwarunkowaną słabą aktywnością izoenzymu CYP2C19 mniejsza jest ekspozycja na czynny metabolit klopidogrelu, słabsze hamowanie agregacji płytek krwi oraz z reguły częstsze zdarzenia sercowo-naczyniowe po przebytym zawale mięśnia sercowego w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością izoenzymu CYP2C19 (patrz punkt 5.2).

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do aktywnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących jego aktywność może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostało potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego podawania leków hamujących działanie CYP2C19 (wykaz inhibitorów CYP2C19 patrz punkt 4.5, patrz także punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Ze względu na ryzyko krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie rozważyć badanie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, gdy tylko objawy kliniczne sugerujące wystąpienie krwawienia pojawią się w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa lub niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym inhibitory Cox-2. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, gdyż może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5).

Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest chwilowo wskazane, podawanie klopidogrelu należy przerwać 7 dni przed operacją. Przed każdym planowanym zabiegiem i przed zażyciem każdego nowego leku pacjent powinien poinformować lekarza i dentystę o przyjmowaniu klopidogrelu. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych).

Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj, jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA) i że powinni powiadomić lekarza o każdym niecodziennym krwawieniu (miejsce oraz czas trwania).

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko po leczeniu klopidogrelem (niekiedy po krótkiej ekspozycji) donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura - TTP). Charakteryzuje się ona trombocytopenią i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, skojarzoną ze zmianami neurologicznymi, z zaburzeniami czynności nerek lub z gorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowego leczenia, włącznie z plazmaferezą.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny

Ze względu na brak danych stosowanie klopidogrelu nie jest zalecane w ciągu pierwszych 7 dni od ostrego udaru niedokrwiennego.

Izoenzym CYP2C19 cytochromu P450

Farmakogenetyka: W oparciu o dane z piśmiennictwa można stwierdzić, że u pacjentów z genetycznie uwarunkowaną słabą aktywnością izoenzymu CYP2C19 mniejsza jest ekspozycja na czynny metabolit klopidogrelu, słabsze hamowanie agregacji płytek krwi oraz z reguły częstsze zdarzenia sercowo-naczyniowe po przebytym zawale mięśnia sercowego w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością izoenzymu CYP2C19 (patrz punkt 5.2).

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do aktywnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących jego aktywność może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostało potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego podawania leków hamujących działanie CYP2C19 (wykaz inhibitorów CYP2C19 patrz punkt 4.5, patrz także punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Doustne leki przeciwzakrzepowe:

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych, gdyż może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4).

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa: klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należy podejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane razem przez okres do jednego roku (patrz punkt 5.1).

Heparyna: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).

Leki trombolityczne: bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna do obserwowanej podczas jednoczesnego podawania leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Zatem jednoczesne stosowanie NLPZ, w tym inhibitorów Cox-2, z klopidogrelem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).

Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia:

Ponieważ klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność tego enzymu spowoduje zmniejszone stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostało ustalone, ale dla ostrożności odradza się jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących działanie CYP2C19 (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Do leków produktów leczniczych, które hamują aktywność CYP2C19, należą omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, cyprofloksacyna, cymetydyna, karbamazepina, okskarbazepina i chloramfenikol.

Inhibitory pompy protonowej (IPP)

W krzyżowym badaniu klinicznym przez 5 dni stosowano klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, następnie 75 mg/dobę) w monoterapii lub z omeprazolem (dawka 80 mg podawana łącznie z klopidogrelem). Jednoczesne podawanie klopidogrelu i omeprazolu zmniejszało ekspozycję na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dzień 1.) i 40% (dzień 5.). Jednoczesne stosowanie obu leków powodowało zmniejszenie średniej wartości działania hamującego agregację płytek (ang. IPA - Inhibition of Platelet Aggregation) po zastosowaniu 5μM ADP o 39% (24 godziny) i 21% (dzień 5.). W innym badaniu wykazano, że 12-godzinna przerwa między podaniem klopidogrelu i omeprazolu nie zapobiega ich interakcji, spowodowanej prawdopodobnie przez hamujące działanie omeprazolu na aktywność CYP2C19. Należy oczekiwać podobnej interakcji kloopidogrelu i ezomeprazolu.

Z obserwacji i badań klinicznych nie wynikają jednoznaczne wnioski dotyczące klinicznych skutków tej interakcji farmakokinetyczno-farmakodynamicznej (PK/PD) w odniesieniu do dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Dla zachowania ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu z omeprazolem lub ezomeprazolem (patrz punkt 4.4). Nie ma rozstrzygających danych dotyczących interakcji farmakodynamicznej klopidogrelu z innymi inhibitorami pompy protonowej.

Nie dowiedziono, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku, takie jak leki blokujące receptory H₂ (z wyjątkiem cymetydyny, która jest inhibitorem CYP2C19) lub leki zobojętniające sok żołądkowy zakłócały przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

Inne produkty lecznicze

Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z zastosowaniem klopidogrelu i innych jednocześnie stosowanych produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych, jeśli klopidogrel podawany był z atenololem, z nifedypiną lub z obydwoma tymi lekami. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu.

Farmakokinetyka digoksyny lub teofiliny nie zmieniała się po jednoczesnym podawaniu klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.

Dane z badań z mikrosomami wątroby ludzkiej wskazywały, że metabolit klopidogrelu, będący kwasem karboksylowym, mógł hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Mogło to potencjalnie prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu leków, takich jak fenytoina, tolbutamid i NLPZ, które są metabolizowane przez cytochrom P450 2C9. Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.

Oprócz informacji o specyficznych interakcjach leków, opisanych powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi lekami zwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych leków, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. ACEI), antagoniści wapnia, leki zmniejszające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.

Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu

Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowania krwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Nie znaleziono odtrutki na farmakologiczne działanie klopidogrelu. Jeśli wymagane jest szybkie wyrównanie wydłużonego czasu krwawienia, przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działania klopidogrelu.