NEVIRAPINE MYLAN

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 400 mg newirapiny bezwodnej.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 398 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u których na stałe przerwano podawanie produktu z powodu wysypki o dużym nasileniu, wysypki z towarzyszącymi objawami ogólnymi, reakcji nadwrażliwości lub klinicznych objawów zapalenia wątroby w wyniku działania newirapiny .

Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha ) lub u pacjentów, u których wartość AspAT lub AlAT przewyższa 5-krotnie górną granicę normy ( GGN ), dopóki wartość AspAT lub AlAT nie ustabilizuje się na poziomie mniejszym niż 5-krotna wartość GGN .

Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u których wartość AspAT lub AlAT podczas leczenia newirapiną przekraczała 5-krotnie GGN i u których wystąpił nawrót zaburzeń czynności wątroby po ponownym podaniu newirapiny (patrz punkt 4.4).

Podawanie jednocześnie z ziołowymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniej szenia stężenia newirapiny w osoczu i osłabienia jej działania klinicznego (patrz punkt 4.5).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem newirapiny o przedłużonym uwalnianiu u wcześniej nieleczonych pacjentów (w tym u pacjentów z fazą wstępną leczenia produktem o natychmiastowym uwalnianiu) w badaniu klinicznym 1100.1486 ( VERxVE )

należały: wysypka, nudności, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, ból głowy, zmęczenie, zapalenie wątroby, ból brzucha, biegunka oraz gorączka. Nie występowały żadne nowe działania niepożądane newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, których nie obserwowano wcześniej w przypadku newirapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz zawiesiny doustnej.

Doświadczenia w stosowaniu newirapiny po jej dopuszczeniu do obrotu wykazały, że do najcięższych objawów niepożądanych należą zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksycznorozpływna naskórka, ciężkie zapalenie wątroby, niewydolność wątroby oraz reakcja polekowa

z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, charakteryzujące się wysypką z objawami

ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływ na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny wymagający ścisłej kontroli (patrz punkt 4.4 ).

Tabularyczne podsumowanie działań niepożądanych

Zanotowano następujące działania niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Częstości podane poniżej opierają się na surowych współczynnikach występowania działań niepożądanych obserwowanych w grupach pacjentów przyjmujących newirapinę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (okres wstępny, Tabela 1) oraz newirapinę w postaci o przedłużonym uwalnianiu (faza randomizacji/ faza leczenia podtrzymuj ącego , Tabela 2) w badaniu klinicznym 1100.1486 z udziałem 1068 pacjentów otrzymujących newirapinę oprócz leczenia podstawowego tenofowirem z emtrycytabiną.

Częstość występowania określa się za pomocą następującej skali: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 1: Faza wstępna leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często		granulocytopenia
Rzadko		niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często		nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka), reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia układu nerwowego
Często		ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często		ból brzucha, nudności, biegunka
Niezbyt często		wymioty
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często		żółtaczka, piorunujące zapalenie wątroby (które może zakończyć się zgonem)
Rzadko		zapalenie wątroby (w tym ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność) (0,09%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często		wysypka (6,7%)
Niezbyt często		zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (również ze skutkiem śmiertelnym) (0,2%), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często		ból stawów, ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często		zmęczenie, gorączka
Badania diagnostyczne
Niezbyt często		nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; zwiększona aktywność aminotransferaz; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej ; zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy ; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; hipertransaminazemia ), zmniej szone stężenie fosforu we krwi, podwyż szone ciśnienie krwi
Tabela 2: Faza leczenia podtrzymuj ącego newirapiną o przedłużonym uwalnianiu
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	niedokrwistość, granulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka), reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia układu nerwowego
Często	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	zapalenie wątroby (w tym ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność) (1,6%)
Niezbyt często	żółtaczka, piorunujące zapalenie wątroby (również ze skutkiem śmiertelnym)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	wysypka (5,7%)
Niezbyt często	zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (również ze skutkiem śmiertelnym) (0,6%), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	ból stawów, ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	zmęczenie
Niezbyt często	gorączka
Badania diagnostyczne
Często	nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; zwiększona aktywność aminotransferaz; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej ; zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy ; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; hipertransaminazemia ), zmniej szone stężenie fosforu we krwi, podwyż szone ciśnienie krwi

Opis wybranych działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane zidentyfikowano w innych badaniach newirapiny lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, lecz nie były one obserwowane w randomizowanym kontrolowanym badaniu klinicznym 1100.1486.

W badaniu klinicznym 1100.1486 nie zaobserwowano przypadków granulocytopenii , reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, reakcji anafilaktycznej, żółtaczki, piorunuj ącego zapalenia wątroby (które może prowadzić do zgonu), pokrzywki, zmniejszenia stężenia fosforu we krwi i podwyższonego ciśnienia krwi podczas fazy wstępnej leczenia newirapiną 0 natychmiastowym uwalnianiu, dlatego kategorię częstości występowania tych działań oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych uwzględniających całkowitą liczbę pacjentów leczonych newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu podczas fazy wstępnej randomizowanego , kontrolowanego badania klinicznego 1100.1486 (n= 1068).

Analogicznie, w badaniu klinicznym 1100.1486 nie zaobserwowano przypadków niedokrwistości, granulocytopenii , reakcji anafilaktycznej, żółtaczki, zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy

toksycznorozpływnej naskórka (które mogą prowadzić do zgonu) czasem powodującej zgon), obrzęku naczynioruchowego, zmniejszonego stężenia fosforu we krwi i podwyższonego ciśnienia krwi podczas fazy leczenia podtrzymuj ącego z zastosowaniem newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, dlatego kategorię częstości występowania tych działań oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych uwzględniających całkowitą liczbę pacjentów leczonych newirapiną o przedłużonym uwalnianiu podczas fazy leczenia podtrzymuj ącego , w randomizowanym , kontrolowanym badaniu klinicznym 1100.1486 (n= 505).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów 1 glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia , hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i nadmiar mleczanów (patrz punkt 4.4).

W przypadku zastosowania newirapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zanotowano również następujące działania niepożądane zapalenie trzustki, neuropatię obwodową, małopłytkowość. Te działania niepożądane są najczęściej związane z zastosowaniem innych produktów przeciwretrowirusowych i mogą występować, gdy newirapina jest stosowana razem z innymi lekami; jest jednak mało prawdopodobne, aby działania niepożądane mogły być wywoływane przez newirapinę. Rzadko opisywano zespoły niewydolności wątroby i nerek.

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa); zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak

bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Skóra i tkanki podskórne

Głównym objawem klinicznym działania toksycznego newirapiny jest wysypka. Wysypki są zazwyczaj łagodne lub o umiarkowanym nasileniu, z plamkowo-grudkowymi rumieniowymi wykwitami, ze świądem lub bez świądu, zlokalizowane na tułowiu, twarzy lub kończynach. Zanotowano przypadki reakcji nadwrażliwości (w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka). Wysypki występują jako pojedynczy objaw lub jako reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi charakteryzującymi się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak

gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności

nerek.

Wśród pacjentów leczonych newirapiną pojawiły się przypadki ciężkich i zagrażających życiu reakcji skórnych w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN). Opisano

przypadki zgonów w przebiegu zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka i reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi. Większość ciężkich wysypek

pojawiło się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia i kilku pacjentów wymagało hospitalizacji, a jeden

interwencji chirurgicznej (patrz punkt 4.4).

W badaniu 1100.1486 ( VERxVE ), dotyczącym produktu referencyjnego, pacjenci nieleczeni wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi otrzymywali dawkę 200 mg newirapiny o

natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez 14 dni fazy wstępnej (n=1068), a następnie byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub 400 mg newirapiny o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Wszyscy pacjenci otrzymywali tenofowir + emtrycytabinę jako leczenie podstawowe. Dane dotyczące bezpieczeństwa obejmują wszystkich pacjentów obserwowanych aż do ukończenia przez ostatniego pacjenta 144-

tygodniowego okresu badania. Obejmują one także pacjentów obserwowanych po 144. tygodniu w otwartej fazie będącej przedłużeniem badania (do której przystąpić mogli pacj enci z obu grup leczenia, którzy ukończyli 144-tygodniową zaślepioną fazę badania). Ciężka lub zagrażająca życiu

wysypka, uznana za związaną z leczeniem newirapiną występowała u 1,1% pacjentów podczas fazy

wstępnej leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu oraz u odpowiednio 1,4% i 0,2% pacjentów otrzymujących newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu oraz newirapinę o przedłużonym uwalnianiu w randomizowanej fazie badania. Podczas randomizowanej fazy tego badania nie zgłoszono żadnych zagrażających życiu (4. stopnia) przypadków wysypki uznanych za związane z newirapiną. W badaniu zgłoszono sześć przypadków zespołu Stevensa-Johnsona: wszystkie (z wyjątkiem jednego) wystąpiły w ciągu pierwszych 30 dni leczenia newirapiną.

W badaniu 1100.1526 ( TRANxITION ), dotyczącym produktu referencyjnego, pacjenci otrzymujący 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę przez co najmniej 18 tygodni byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 400 mg newirapiny o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę (n=295) lub kontynuowali leczenie newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu (n=148). W tym badaniu nie obserwowano wysypki 3. lub 4. stopnia w żadnej z leczonych grup

Wątroba i drogi żółciowe

Najczęściej obserwowane nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby, w tym AlAT , AspAT , GGTP , bilirubiny całkowitej i fosfatazy zasadowej. Najczęściej pojawiało się bezobjawowo przebiegające zwiększenie aktywności GGTP . Zanotowano przypadki żółtaczki. Wśród pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki zapalenia wątroby (ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność, w tym zgon w przebiegu piorunuj ącego zapalenia wątroby). Najlepszym czynnikiem prognostycznym wystąpienia poważnego uszkodzenia wątroby były podwyż szone wartości wyników testów czynnościowych wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia to okres krytyczny, kiedy wymagane jest ścisłe monitorowanie (patrz punkt 4.4).

W badaniu 1100.1486 ( VERxVE ), dotyczącym produktu referencyjnego, pacjenci wcześniej nieleczeni otrzymywali dawkę 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez

14 dni fazy wstępnej, a następnie byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 200 mg newirapiny 0 natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub 400 mg newirapiny o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Wszyscy pacjenci otrzymywali tenofowir + emtrycytabinę jako leczenie podstawowe. Do badania włączano pacjentów z liczbą CD4 < 250 komórek/mm ³ u kobiet oraz < 400 komórek/mm ³ u mężczyzn. Dane o potencjalnych objawach dotyczących wątroby w tym badaniu zbierano prospektywnie. Dane o bezpieczeństwie obejmują wszystkie wizyty pacjentów aż do ukończenia przez ostatniego pacjenta 144 tygodnia badania. Częstość występowania objawowych epizodów dotyczących wątroby podczas fazy wstępnej leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu wyniosła 0,5%. Po fazie wstępnej, częstość objawowych epizodów dotyczących wątroby wynosiła 2,4% w grupie pacjentów otrzymujących newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu oraz 1,6% w grupie pacjentów otrzymujących newirapinę o przedłużonym uwalnianiu. Ogółem częstość występowania objawowych epizodów dotyczących wątroby u mężczyzn i kobiet włączonych do badania VERxVE była porównywalna.

W badaniu 1100.1526 ( TRANxITION ), dotyczącym produktu referencyjnego, nie obserwowano wysypki 3. lub 4. stopnia w żadnej z leczonych grup.

Dzieci i młodzież

Na podstawie badania klinicznego z newirapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 1 zawiesiny doustnej, obejmujących 361 dzieci, z których większość otrzymywała leczenie skojarzone z ZDV i (lub) ddl , stwierdzono, że najczęściej występujące działania niepożądane związane z przyjmowaniem newirapiny są podobne do występujących u pacjentów dorosłych. Granulocytopenia , występuje częściej u dzieci. W otwartym badaniu klinicznym ( ACTG 180) granulocytopenia , oceniona jako związana z produktem leczniczym, występowała u 5/37 (13,5%) pacjentów. W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym ( ACTG 245) częstość występowania ciężkiej granulocytopenii związanej z produktem leczniczym wynosiła 5/305 (1,6%).W tej populacji zanotowano pojedyncze przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub zespołu Stevensa-Johnsona z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Nevirapine Mylan powinien być stosowany przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu zakażeń wirusem HIV.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecaną dawką newirapiny dla pacjentów rozpoczynających leczenie newirapiną jest podanie jednej tabletki 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez pierwsze 14 dni (należy zastosować fazę wstępną leczenia, ponieważ stwierdzono, że zmniejsza to częstość występowania wysypki), następnie należy podawać jedną tabletkę 400 mg o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, w skojarzeniu z przynajmniej dwoma lekami przeciwretrowirusowymi .

Pacjenci przyjmujący newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę: Pacjenci przyjmujący aktualnie newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi mogą zmienić leczenie na produkt Nevirapine Mylan 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi bez fazy wstępnej leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu.

Produkt Nevirapine Mylan należy podawać w skojarzeniu z co najmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi . W przypadku leków stosowanych w skojarzeniu należy przestrzegać zaleceń producentów odnośnie dawkowania.

Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki leku upł yn ęło mniej niż 12 godzin, należy jak najszybciej przyjąć dawkę leku. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki

upł yn ęło ponad 12 godzin, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze.

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku 3 lat i starsze oraz młodzież

Według zaleceń dotyczących dawkowania w populacji pediatrycznej, produkt Nevirapine Mylan 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu może być przyjmowany wg schematu dawkowania dla pacjentów dorosłych również przez dzieci:

• w wieku > 8 lat i masie ciała > 43,8 kg, lub

• w wieku < 8 lat i masie ciała > 25 kg, lub

• których powierzchnia ciała, obliczana według wzoru Mostellera wynosi > 1,17 m ² .

Dla dzieci w wieku powyżej 3 lat i starszych, należy sprawdzić dostępność innych form farmaceutycznych o przedłużonym uwalnianiu, np. tabletek o przedłużonym uwalnianiu 50 mg i 100 mg.

Dzieci w wieku poniżej 3 lat

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Brak dostępnych danych.

Dla pacjentów w wieku poniżej 3 lat należy sprawdzić dostępność lek w postaci o natychmiastowym uwalnianiu lub w postaci zawiesiny doustnej (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego).

Uwagi dotyczące dawkowania

Całkowita dawka dobowa w dowolnym momencie leczenia u wszystkich pacjentów nie powinna być większa niż 400 mg. Należy pouczyć pacjentów o konieczności przyjmowania produktu Nevirapine Mylan codziennie, zgodnie z zaleceniami lekarza.

U pacjentów, u których w okresie 14-dniowej fazy wstępnej stwierdzono wysypkę, nie należy rozpoczynać leczenia produktem Nevirapine Mylan tabletki o przedłużonym uwalnianiu do momentu ustąpienia wysypki. Pojedyncze przypadki wysypki należy uważnie obserwować (patrz punkt 4.4). Schematu dawkowania newirapiny 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu w okresie wstępnym raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności.

Pacjenci, którzy przerwali stosowanie newirapiny na okres dłuższy niż 7 dni, powracając do leczenia muszą rozpocząć je od zalecanej dwutygodniowej fazy wstępnej newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu.

Mogą wystąpić objawy toksyczności wymagające przerwania stosowania newirapiny , patrz punkt 4.4.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań newirapiny z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów dorosłych z zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy, zaleca się podawanie dodatkowej dawki 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu po każdej dializie. Pacjenci z Cl _kr > 20 ml/min nie wymagają dostosowania dawki, patrz punkt 5.2. U dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek poddawanych dializom zaleca się, aby po każdej dializie przyjmowali dodatkową dawkę newirapiny w postaci zawiesiny doustnej lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, odpowiadającą 50% zalecanej dawki dobowej newirapiny w postaci zawiesiny doustnej lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, co umożliwi wyrównanie działania dializy na klirens newirapiny . Nie badano stosowania newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym działaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, należy stosować newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu.

Zaburzenia czynności wątroby

Newirapiny nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha, patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano stosowania newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i należy stosować newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu.

Sposób podawania Podanie doustne.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy popijać płynem; tabletek nie należy kruszyć ani przeżuwać. Nevirapine Mylan można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Newirapinę należy stosować z przynajmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

Ponieważ wykazano, że monoterapia lekiem przeciwretrowirusowym prowadzi do powstawania oporności wirusa, newirapiny nie należy stosować jako jedynego leku przeciwretrowirusowego .

Pierwsze 18 tygodni leczenia newirapiną stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają ścisłego nadzoru w celu wykluczenia możliwości wystąpienia ciężkich i mogących stanowić zagrożenie dla życia reakcji skórnych (w tym zespołu StevensaJohnsona ( SJS ) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN)) i ciężkiego zapalenia lub niewydolności wątroby. Największe ryzyko wystąpienia reakcji wątrobowych i skórnych występuje w czasie pierwszych 6 tygodniach leczenia. Jednakże ryzyko

jakichkolwiek zdarzeń ze strony wątroby utrzymuje się również po tym okresie i powinna

być utrzymana kontrola w regularnych odstępach. Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 (> 250/mm ³ u dorosłych kobiet i > 400/mm ³ u dorosłych mężczyzn) na początku leczenia newirapiną wiąże się z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących wątroby, jeśli na początku leczenia newirapiną u pacjenta stwierdza się w osoczu RNA wirusa HIV-1 w stężeniu > 50 kopii/ml. Ponieważ w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach zaobserwowano występowanie poważnej i zagrażającej życiu hepatotoksyczności , głównie u pacjentów z mianem wirusa HIV-1 w osoczu wynoszącym 50 kopii/ml lub więcej, nie należy rozpoczynać leczenia newirapiną u dorosłych kobiet z liczbą limfocytów CD4 większą niż 250 komórek/mm3 i dorosłych mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 większą niż 400 komórek/mm ³ , u których w osoczu stwierdza się RNA wirusa HIV-1, chyba że korzyści przeważają nad zagrożeniami.

W niektórych przypadkach, uszkodzenie wątroby postępuje mimo przerwania leczenia. Pacjenci u których rozwijają się objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby, ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości muszą przerwać leczenie newirapiną i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. Newirapiny nie wolno ponownie stosować, jeśli po zastosowaniu tego produktu wystąpiły ciężkie reakcje dotyczące wątroby, skóry lub reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3).

Należy ściśle przestrzegać dawkowania, zwłaszcza w trakcie 14-dniowej fazy wstępnej (patrz punkt 4.2).

Reakcje skórne

Ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne, włącznie z przypadkami śmiertelnymi, występowały u pacjentów leczonych newirapiną, głównie w okresie pierwszych 6 tygodni leczenia. Należały do nich przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz reakcji nadwrażliwości z wysypką, objawami ogólnymi i wpływem na narządy wewnętrzne. Podczas pierwszych 18 tygodni leczenie pacjentów należy prowadzić pod intensywnym nadzorem. Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku wystąpienia pojedynczych przypadków wysypki. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne (takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów lub ogólne złe samopoczucie), w tym zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi reakcja nadwrażliwości

(charakteryzująca się wysypką z objawami ogólnymi, oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zaburzenia, takie jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i zaburzenia czynności nerek), patrz punkt 4.4.

Podawanie newirapiny w dawkach większych niż zalecane może zwiększać częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje dotyczące wątroby.

Jednoczesne podawanie prednizonu (40 mg na dobę w czasie pierwszych 14 dni podawania newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu) nie powodowało zmniejszenia częstości występowania wysypki spowodowanej newirapiną i może być związane ze zwiększeniem częstości występowania i nasilenia wysypki podczas pierwszych 6 tygodni leczenia newirapiną.

Niektóre czynniki ryzyka sprzyjające występowaniu ciężkich reakcji skórnych zostały zidentyfikowane, są to m.in.: nieprzestrzeganie początkowego dawkowania 200 mg w fazie wstępnej oraz długi okres pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów i konsultacją lekarza. Wydaje się, że kobiety są bardziej niż mężczyźni narażone na występowanie wysypki podczas stosowania schematu leczenia zawieraj ącego newirapinę bądź bez newirapiny .

Pacjenci powinni być poinformowani, że głównym objawem toksyczności newirapiny jest wysypka. Należy im zalecić, by w przypadku pojawienia się jakiejkolwiek wysypki natychmiast poinformowali o tym lekarza prowadz ącego . Większość zmian skórnych związanych z podawaniem newirapiny

pojawia się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Z tego względu w tym okresie pacjenci muszą być uważnie monitorowani, czy nie występuje u nich wysypka.

Należy pouczyć pacjentów, aby nie rozpoczynali przyjmowania Nevirapine Mylan tabletki o przedłużonym uwalnianiu do czasu ustąpienia wysypki, która wystąpiła podczas 14-dniowego okresu wstępnego leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu. Schematu dawkowania newirapiny 200 mg tabletki o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności.

Wszyscy pacjenci, u których wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne, takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki

twarzy, bóle mięśni lub stawów, lub ogólne złe samopoczucie, powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. U tych pacjentów nie wolno wznawiać leczenia newirapiną. U pacjentów, u których wystąpi wysypka związana ze stosowaniem newirapiny , należy wykonać badania czynności wątroby.

U pacjentów, u których parametry czynności wątroby są umiarkowanie lub znacznie zwiększone ( AspAT lub AlAT przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), należy przerwać leczenie newirapiną.

W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości charakteryzującej się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych, a także wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek, należy zaprzestać całkowicie leczenia newirapiną i nigdy nie wznawiać leczenia tym lekiem (patrz punkt 4.3).

Reakcje ze strony wątroby

U pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki ciężkiego i zagrażaj ącego życiu toksycznego uszkodzenia wątroby, włącznie ze śmiertelnym piorunującym zapaleniem wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają szczególnego nadzoru.

Ryzyko wystąpienia reakcji ze strony wątroby jest największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Ryzyko występuje również po okresie krytycznym, dlatego pacjent powinien być poddawany okresowej kontroli w czasie całego okresu leczenia.

Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje ze strony wątroby.

Zwiększone wartości AspAT lub AlAT więcej niż 2,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy i (lub) przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C w wywiadzie przed zastosowaniem schematu leczniczego przeciwretrowirusowego zawieraj ącego newirapinę, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych ze strony wątroby.

Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną u pacjentów uprzednio nieleczonych wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby. Retrospektywna analiza połączonych wyników badań klinicznych newirapiny tabletki o natychmiastowym uwalnianiu wykazała, że kobiety były narażone na trzykrotnie większe od mężczyzn ryzyko wystąpienia objawowych działań niepożądanych dotyczących wątroby, często

z towarzyszącą wysypką (5,8% wobec 2,2%), natomiast uprzednio nieleczeni pacjenci obu płci z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i wyższą liczbą limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną byli narażeni na wyższe ryzyko objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w przypadku zastosowania newirapiny . W przeważającej mierze pacjenci z wiremią HIV-1 rzędu 50 kopii/ml i wyższą, kobiety z liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 250 komórek/mm ³ narażone były na 12-krotnie większe ryzyko wystąpienia objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby aniżeli kobiety z liczbą limfocytów CD4 poniżej 250 komórek/mm ³ (11,0% wobec 0,9%). Zwiększone ryzyko stwierdzono też u mężczyzn z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 400 komórek/mm ³ (6,3% wobec 1,2% u mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 poniżej 400 komórek/mm ³ ). Wspomnianego zwiększonego ryzyka działań toksycznych zależnego od liczby limfocytów CD4 nie stwierdzono u pacjentów z niewykrywalną wiremią (czyli z wiremią poniżej 50 kopii/ml).

Pacjentów należy poinformować, że reakcje ze strony wątroby są głównym objawem toksycznego działania newirapiny , wymagającym ścisłej kontroli lekarskiej w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia. Należy ich także poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zapalenie wątroby, powinni przerwać przyjmowanie newirapiny i bezzwłocznie poddać się ocenie lekarskiej, w tym wykonać testy czynności wątroby.

Kontrola czynności wątroby

Kliniczne testy chemiczne,w tym testy czynności wątroby, należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania newirapiny oraz w odpowiednich odstępach czasu podczas leczenia.

Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby były opisywane w przypadku leczenia newirapiną, w niektórych przypadkach już w trakcie pierwszych kilku tygodni leczenia.

Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często opisywane i nie zawsze stanowi przeciwwskazanie do stosowania newirapiny . Bezobjawowe zwiększenie aktywności GGTP

nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia.

Kontrola czynności wątroby powinna być przeprowadzana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, po trzecim miesiącu, a następnie w regularnych odstępach czasu. Należy przeprowadzać kontrolne badania czynności wątroby, gdy u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na zapalenie wątroby i (lub) reakcje nadwrażliwości.

U pacjentów przyjmujących dotychczas newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę, u których zmieniono leczenie na produkt Nevirapine Mylan o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę nie ma konieczności zmiany schematu monitorowania.

Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia lub w trakcie leczenia aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 2,5-krotna wartość GGN , należy częściej przeprowadzać badania kontrolne podczas regularnych wizyt. Newirapiny nie wolno podawać pacjentom, u których przed leczeniem aktywność AspAT lub AlAT była większa niż 5-krotna wartość GGN , dopóki wartości tych parametrów nie ustabilizują się poniżej 5-krotnej wartości GGN (patrz punkt 4.3).

Lekarze i pacjenci powinni zwracać uwagę na objawy zwiastujące zapalenie wątroby, takie jak brak apetytu, nudności, żółtaczka, bilirubinuria , jasne stolce, powiększenie lub tkliwość wątroby. Należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów.

Jeżeli aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 5-krotna wartość GGN , należy niezwłocznie zaprzestać stosowania newirapiny . Jeśli wartości AspAT lub AlAT wrócą do poziomu początkowego i jeśli u pacjenta nie wystąpią objawy zapalenia wątroby, wysypka, lub inne objawy świadczące o zaburzeniu czynności narządów, ponowne zastosowanie newirapiny jest w indywidualnych przypadkach możliwe, rozpoczynając dawkowanie newirapiny 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez 14 dni, a następnie Nevirapine Mylan 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. W takich przypadkach należy częściej kontrolować czynność wątroby. Jeżeli nieprawidłowości w czynności wątroby nawrócą ,należy na stałe zrezygnować z podawania newirapiny .

W przypadku stwierdzanego klinicznie zapalenia wątroby charakteryzuj ącego się objawami, takimi jak brak łaknienia, nudności, wymioty, żółtaczka wraz z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (jak umiarkowane lub znaczne odchylenia w wynikach badań czynności wątroby (z wyjątkiem GGTP )), należy na stałe odstawić newirapinę. Nie wolno ponawiać prób podawania produktu Nevirapine Mylan u pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu zapalenia wątroby wywołanego newirapiną.

Choroba wątroby

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność newirapiny o przedłużonym uwalnianiu nie zostało ustalone u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Nevirapine Mylan jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji ChildaPugha patrz punkt 4.3). Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują konieczność zachowania ostrożności podczas podawania newirapiny pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wg skali Childa-Pugha). Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednocześnie prowadzonego leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się również z odpowiednimi informacjami dotyczącymi zastosowanych produktów leczniczych.

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w wywiadzie, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni oni być monitorowani zgodnie ze standardową procedurą. Jeśli występuje pogorszenie choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Pozostałe ostrzeżenia

Profilaktyka po ekspozycji: u osób nie zakażonych wirusem HIV, lecz przyjmujących wielokrotne dawki newirapiny o przedłużonym uwalnianiu w profilaktyce po ekspozycji, (użycie poza zarejestrowanym wskazaniem), zanotowano ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby wymagającą przeszczepu. Nie prowadzono specjalnego badania dotycz ącego stosowania newirapiny o przedłużonym uwalnianiu w profilaktyce po ekspozycji, w szczególności w aspekcie

okresu trwania leczenia. W związku z tym, w takich przypadkach stosowanie leku nie jest zalecane.

Leczenie skojarzone z newirapiną nie leczy zakażenia HIV-1; pacjenci mogą nadal odczuwać dolegliwości chorobowe związane z zaawansowanym zakażeniem HIV-1, w tym mogą u nich występować zakażenia wywołane drobnoustrojami oportunistycznymi.

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniej sza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka.

Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Hormonalne metody kontroli urodzeń inne niż octan depomedroksyprogesteronu ( DMPA ) nie powinny być stosowane jako jedyna metoda antykoncepcji u kobiet przyjmujących newirapinę, gdyż newirapina może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu. Z tego powodu, oraz w celu zmniej szenia ryzyka przenoszenia zakażenia wirusem HIV, zaleca się stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych (np. prezerwatyw). Dodatkowo, w sytuacji, gdy doustne środki antykoncepcyjne są stosowane w celu terapii hormonalnej, w trakcie przyjmowania newirapiny należy monitorować ich działanie terapeutyczne.

Masa ciała i parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na związek z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie

właściwy sposób.

W badaniach klinicznych dotyczących produktu referencyjnego podawanie newirapiny było związane ze zwiększeniem stężenia HDL -cholesterolu oraz ogólną poprawą współczynnika cholesterolu całkowitego do HDL -cholesterolu. Jednakże wobec braku specyficznych badań , znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Ponadto nie wykazano, aby newirapina powodowała zaburzenia przemiany glukozy.

Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym

wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów

z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Należy poradzić

pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub

nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa) w warunkach reaktywacji immunologicznej; zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Dostępne dane farmakokinetyczne sugerują, że jednoczesne stosowanie ryfampicyny i newirapiny nie jest zalecane. Nie zaleca się też podawania newirapiny z następującymi lekami: efawirenz ,

ketokonazol , delawirdyna , etrawiryna , rilpiwiryna , elwitegrawir (w skojarzeniu z kobicystatem ), atazanawir (w skojarzeniu z rytonawirem ), boceprewir ; fosamprenawir (jeśli nie jest podawany

jednocześnie z małą dawką rytonawiru ) (patrz punkt 4.5).

Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia . Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza

u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii . U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne.

Laktoza: Nevirapine Mylan tabletki o przedłużonym uwalnaniu zawierają 398 mg laktozy w przeliczeniu na maksymalną zalecaną dawkę dobową.

Pacjenci z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, np. galaktozemią, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Niektórzy pacjenci stosujący produkty lecznicze o podobnym składzie zgłaszali występowanie w kale pozostałości mogących przypominać nienaruszone tabletki. Na podstawie dotychczasowych danych nie wykazano wpływu takiego zdarzenia na odpowiedź terapeutyczną. Jeśli pacjent zgłosi takie zdarzenie, należy upewnić się, że nie ma ono wpływu na odpowiedź terapeutyczną.

Newirapinę należy stosować z przynajmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

Ponieważ wykazano, że monoterapia lekiem przeciwretrowirusowym prowadzi do powstawania oporności wirusa, newirapiny nie należy stosować jako jedynego leku przeciwretrowirusowego .

Pierwsze 18 tygodni leczenia newirapiną stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają ścisłego nadzoru w celu wykluczenia możliwości wystąpienia ciężkich i mogących stanowić zagrożenie dla życia reakcji skórnych (w tym zespołu StevensaJohnsona ( SJS ) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN)) i ciężkiego zapalenia lub niewydolności wątroby. Największe ryzyko wystąpienia reakcji wątrobowych i skórnych występuje w czasie pierwszych 6 tygodniach leczenia. Jednakże ryzyko

jakichkolwiek zdarzeń ze strony wątroby utrzymuje się również po tym okresie i powinna

być utrzymana kontrola w regularnych odstępach. Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 (> 250/mm ³ u dorosłych kobiet i > 400/mm ³ u dorosłych mężczyzn) na początku leczenia newirapiną wiąże się z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących wątroby, jeśli na początku leczenia newirapiną u pacjenta stwierdza się w osoczu RNA wirusa HIV-1 w stężeniu > 50 kopii/ml. Ponieważ w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach zaobserwowano występowanie poważnej i zagrażającej życiu hepatotoksyczności , głównie u pacjentów z mianem wirusa HIV-1 w osoczu wynoszącym 50 kopii/ml lub więcej, nie należy rozpoczynać leczenia newirapiną u dorosłych kobiet z liczbą limfocytów CD4 większą niż 250 komórek/mm3 i dorosłych mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 większą niż 400 komórek/mm ³ , u których w osoczu stwierdza się RNA wirusa HIV-1, chyba że korzyści przeważają nad zagrożeniami.

W niektórych przypadkach, uszkodzenie wątroby postępuje mimo przerwania leczenia. Pacjenci u których rozwijają się objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby, ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości muszą przerwać leczenie newirapiną i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. Newirapiny nie wolno ponownie stosować, jeśli po zastosowaniu tego produktu wystąpiły ciężkie reakcje dotyczące wątroby, skóry lub reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3).

Należy ściśle przestrzegać dawkowania, zwłaszcza w trakcie 14-dniowej fazy wstępnej (patrz punkt 4.2).

Reakcje skórne

Ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne, włącznie z przypadkami śmiertelnymi, występowały u pacjentów leczonych newirapiną, głównie w okresie pierwszych 6 tygodni leczenia. Należały do nich przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz reakcji nadwrażliwości z wysypką, objawami ogólnymi i wpływem na narządy wewnętrzne. Podczas pierwszych 18 tygodni leczenie pacjentów należy prowadzić pod intensywnym nadzorem. Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku wystąpienia pojedynczych przypadków wysypki. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne (takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów lub ogólne złe samopoczucie), w tym zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi reakcja nadwrażliwości

(charakteryzująca się wysypką z objawami ogólnymi, oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zaburzenia, takie jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i zaburzenia czynności nerek), patrz punkt 4.4.

Podawanie newirapiny w dawkach większych niż zalecane może zwiększać częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje dotyczące wątroby.

Jednoczesne podawanie prednizonu (40 mg na dobę w czasie pierwszych 14 dni podawania newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu) nie powodowało zmniejszenia częstości występowania wysypki spowodowanej newirapiną i może być związane ze zwiększeniem częstości występowania i nasilenia wysypki podczas pierwszych 6 tygodni leczenia newirapiną.

Niektóre czynniki ryzyka sprzyjające występowaniu ciężkich reakcji skórnych zostały zidentyfikowane, są to m.in.: nieprzestrzeganie początkowego dawkowania 200 mg w fazie wstępnej oraz długi okres pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów i konsultacją lekarza. Wydaje się, że kobiety są bardziej niż mężczyźni narażone na występowanie wysypki podczas stosowania schematu leczenia zawieraj ącego newirapinę bądź bez newirapiny .

Pacjenci powinni być poinformowani, że głównym objawem toksyczności newirapiny jest wysypka. Należy im zalecić, by w przypadku pojawienia się jakiejkolwiek wysypki natychmiast poinformowali o tym lekarza prowadz ącego . Większość zmian skórnych związanych z podawaniem newirapiny

pojawia się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Z tego względu w tym okresie pacjenci muszą być uważnie monitorowani, czy nie występuje u nich wysypka.

Należy pouczyć pacjentów, aby nie rozpoczynali przyjmowania Nevirapine Mylan tabletki o przedłużonym uwalnianiu do czasu ustąpienia wysypki, która wystąpiła podczas 14-dniowego okresu wstępnego leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu. Schematu dawkowania newirapiny 200 mg tabletki o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności.

Wszyscy pacjenci, u których wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne, takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki

twarzy, bóle mięśni lub stawów, lub ogólne złe samopoczucie, powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. U tych pacjentów nie wolno wznawiać leczenia newirapiną. U pacjentów, u których wystąpi wysypka związana ze stosowaniem newirapiny , należy wykonać badania czynności wątroby.

U pacjentów, u których parametry czynności wątroby są umiarkowanie lub znacznie zwiększone ( AspAT lub AlAT przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), należy przerwać leczenie newirapiną.

W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości charakteryzującej się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych, a także wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek, należy zaprzestać całkowicie leczenia newirapiną i nigdy nie wznawiać leczenia tym lekiem (patrz punkt 4.3).

Reakcje ze strony wątroby

U pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki ciężkiego i zagrażaj ącego życiu toksycznego uszkodzenia wątroby, włącznie ze śmiertelnym piorunującym zapaleniem wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają szczególnego nadzoru.

Ryzyko wystąpienia reakcji ze strony wątroby jest największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Ryzyko występuje również po okresie krytycznym, dlatego pacjent powinien być poddawany okresowej kontroli w czasie całego okresu leczenia.

Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje ze strony wątroby.

Zwiększone wartości AspAT lub AlAT więcej niż 2,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy i (lub) przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C w wywiadzie przed zastosowaniem schematu leczniczego przeciwretrowirusowego zawieraj ącego newirapinę, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych ze strony wątroby.

Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną u pacjentów uprzednio nieleczonych wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby. Retrospektywna analiza połączonych wyników badań klinicznych newirapiny tabletki o natychmiastowym uwalnianiu wykazała, że kobiety były narażone na trzykrotnie większe od mężczyzn ryzyko wystąpienia objawowych działań niepożądanych dotyczących wątroby, często

z towarzyszącą wysypką (5,8% wobec 2,2%), natomiast uprzednio nieleczeni pacjenci obu płci z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i wyższą liczbą limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną byli narażeni na wyższe ryzyko objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w przypadku zastosowania newirapiny . W przeważającej mierze pacjenci z wiremią HIV-1 rzędu 50 kopii/ml i wyższą, kobiety z liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 250 komórek/mm ³ narażone były na 12-krotnie większe ryzyko wystąpienia objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby aniżeli kobiety z liczbą limfocytów CD4 poniżej 250 komórek/mm ³ (11,0% wobec 0,9%). Zwiększone ryzyko stwierdzono też u mężczyzn z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 400 komórek/mm ³ (6,3% wobec 1,2% u mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 poniżej 400 komórek/mm ³ ). Wspomnianego zwiększonego ryzyka działań toksycznych zależnego od liczby limfocytów CD4 nie stwierdzono u pacjentów z niewykrywalną wiremią (czyli z wiremią poniżej 50 kopii/ml).

Pacjentów należy poinformować, że reakcje ze strony wątroby są głównym objawem toksycznego działania newirapiny , wymagającym ścisłej kontroli lekarskiej w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia. Należy ich także poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zapalenie wątroby, powinni przerwać przyjmowanie newirapiny i bezzwłocznie poddać się ocenie lekarskiej, w tym wykonać testy czynności wątroby.

Kontrola czynności wątroby

Kliniczne testy chemiczne,w tym testy czynności wątroby, należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania newirapiny oraz w odpowiednich odstępach czasu podczas leczenia.

Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby były opisywane w przypadku leczenia newirapiną, w niektórych przypadkach już w trakcie pierwszych kilku tygodni leczenia.

Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często opisywane i nie zawsze stanowi przeciwwskazanie do stosowania newirapiny . Bezobjawowe zwiększenie aktywności GGTP

nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia.

Kontrola czynności wątroby powinna być przeprowadzana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, po trzecim miesiącu, a następnie w regularnych odstępach czasu. Należy przeprowadzać kontrolne badania czynności wątroby, gdy u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na zapalenie wątroby i (lub) reakcje nadwrażliwości.

U pacjentów przyjmujących dotychczas newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę, u których zmieniono leczenie na produkt Nevirapine Mylan o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę nie ma konieczności zmiany schematu monitorowania.

Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia lub w trakcie leczenia aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 2,5-krotna wartość GGN , należy częściej przeprowadzać badania kontrolne podczas regularnych wizyt. Newirapiny nie wolno podawać pacjentom, u których przed leczeniem aktywność AspAT lub AlAT była większa niż 5-krotna wartość GGN , dopóki wartości tych parametrów nie ustabilizują się poniżej 5-krotnej wartości GGN (patrz punkt 4.3).

Lekarze i pacjenci powinni zwracać uwagę na objawy zwiastujące zapalenie wątroby, takie jak brak apetytu, nudności, żółtaczka, bilirubinuria , jasne stolce, powiększenie lub tkliwość wątroby. Należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów.

Jeżeli aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 5-krotna wartość GGN , należy niezwłocznie zaprzestać stosowania newirapiny . Jeśli wartości AspAT lub AlAT wrócą do poziomu początkowego i jeśli u pacjenta nie wystąpią objawy zapalenia wątroby, wysypka, lub inne objawy świadczące o zaburzeniu czynności narządów, ponowne zastosowanie newirapiny jest w indywidualnych przypadkach możliwe, rozpoczynając dawkowanie newirapiny 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez 14 dni, a następnie Nevirapine Mylan 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. W takich przypadkach należy częściej kontrolować czynność wątroby. Jeżeli nieprawidłowości w czynności wątroby nawrócą ,należy na stałe zrezygnować z podawania newirapiny .

W przypadku stwierdzanego klinicznie zapalenia wątroby charakteryzuj ącego się objawami, takimi jak brak łaknienia, nudności, wymioty, żółtaczka wraz z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (jak umiarkowane lub znaczne odchylenia w wynikach badań czynności wątroby (z wyjątkiem GGTP )), należy na stałe odstawić newirapinę. Nie wolno ponawiać prób podawania produktu Nevirapine Mylan u pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu zapalenia wątroby wywołanego newirapiną.

Choroba wątroby

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność newirapiny o przedłużonym uwalnianiu nie zostało ustalone u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Nevirapine Mylan jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji ChildaPugha patrz punkt 4.3). Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują konieczność zachowania ostrożności podczas podawania newirapiny pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wg skali Childa-Pugha). Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednocześnie prowadzonego leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się również z odpowiednimi informacjami dotyczącymi zastosowanych produktów leczniczych.

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w wywiadzie, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni oni być monitorowani zgodnie ze standardową procedurą. Jeśli występuje pogorszenie choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Pozostałe ostrzeżenia

Profilaktyka po ekspozycji: u osób nie zakażonych wirusem HIV, lecz przyjmujących wielokrotne dawki newirapiny o przedłużonym uwalnianiu w profilaktyce po ekspozycji, (użycie poza zarejestrowanym wskazaniem), zanotowano ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby wymagającą przeszczepu. Nie prowadzono specjalnego badania dotycz ącego stosowania newirapiny o przedłużonym uwalnianiu w profilaktyce po ekspozycji, w szczególności w aspekcie

okresu trwania leczenia. W związku z tym, w takich przypadkach stosowanie leku nie jest zalecane.

Leczenie skojarzone z newirapiną nie leczy zakażenia HIV-1; pacjenci mogą nadal odczuwać dolegliwości chorobowe związane z zaawansowanym zakażeniem HIV-1, w tym mogą u nich występować zakażenia wywołane drobnoustrojami oportunistycznymi.

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniej sza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka.

Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Hormonalne metody kontroli urodzeń inne niż octan depomedroksyprogesteronu ( DMPA ) nie powinny być stosowane jako jedyna metoda antykoncepcji u kobiet przyjmujących newirapinę, gdyż newirapina może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu. Z tego powodu, oraz w celu zmniej szenia ryzyka przenoszenia zakażenia wirusem HIV, zaleca się stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych (np. prezerwatyw). Dodatkowo, w sytuacji, gdy doustne środki antykoncepcyjne są stosowane w celu terapii hormonalnej, w trakcie przyjmowania newirapiny należy monitorować ich działanie terapeutyczne.

Masa ciała i parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na związek z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie

właściwy sposób.

W badaniach klinicznych dotyczących produktu referencyjnego podawanie newirapiny było związane ze zwiększeniem stężenia HDL -cholesterolu oraz ogólną poprawą współczynnika cholesterolu całkowitego do HDL -cholesterolu. Jednakże wobec braku specyficznych badań , znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Ponadto nie wykazano, aby newirapina powodowała zaburzenia przemiany glukozy.

Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym

wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów

z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Należy poradzić

pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub

nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa) w warunkach reaktywacji immunologicznej; zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Dostępne dane farmakokinetyczne sugerują, że jednoczesne stosowanie ryfampicyny i newirapiny nie jest zalecane. Nie zaleca się też podawania newirapiny z następującymi lekami: efawirenz ,

ketokonazol , delawirdyna , etrawiryna , rilpiwiryna , elwitegrawir (w skojarzeniu z kobicystatem ), atazanawir (w skojarzeniu z rytonawirem ), boceprewir ; fosamprenawir (jeśli nie jest podawany

jednocześnie z małą dawką rytonawiru ) (patrz punkt 4.5).

Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia . Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza

u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii . U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne.

Laktoza: Nevirapine Mylan tabletki o przedłużonym uwalnaniu zawierają 398 mg laktozy w przeliczeniu na maksymalną zalecaną dawkę dobową.

Pacjenci z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, np. galaktozemią, niedoborem laktazy (typu Lapp ) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Niektórzy pacjenci stosujący produkty lecznicze o podobnym składzie zgłaszali występowanie w kale pozostałości mogących przypominać nienaruszone tabletki. Na podstawie dotychczasowych danych nie wykazano wpływu takiego zdarzenia na odpowiedź terapeutyczną. Jeśli pacjent zgłosi takie zdarzenie, należy upewnić się, że nie ma ono wpływu na odpowiedź terapeutyczną.

Poniższe dane otrzymano dla newirapiny tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, ale oczekuje się, że dotyczą one wszystkich postaci do podawania.

Newirapina jest induktorem izoenzymu CYP3A i potencjalnie CYP2B6, przy czym maksymalna indukcja występuje w ciągu 2-4 tygodni od rozpoczęcia leczenia wielodawkowego .

Związki wykorzystujące ten szlak metaboliczny mogą wykazywać zmniejszone stężenia w osoczu w przypadku ich jednoczesnego stosowania z newirapiną. Zaleca się staranne monitorowanie skuteczności terapeutycznej produktów leczniczych metabolizowanych przez P450 podczas ich stosowania w skojarzeniu z newirapiną.

Pokarm, leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające zasadowy związek buforowy nie wpływają na wchłanianie newirapiny .

Dane dotyczące interakcji przedstawiono w postaci średniej geometrycznej z 90-procentowym przedziałem ufności (90% CI), o ile tylko dane te były dostępne. NW = niewykrywalne, j = zwiększone, j = zmniejszone, -o- = brak działania.

Produkty lecznicze według obszarów terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
LEKI PRZECIWZAKAZNE
Leki przeciwretrowirusowe
NRTI
Dydanozyna 100-150 mg dwa razy na dobę	AUC dydanozyny — 1,08 (0,92- 1,27) C min dydanozyny NW C max dydanozyny — 0,98 (0,79- 1,21)	Dydanozynę i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
Emtrycytabina	Emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów ludzkiego CYP 450.	Emtrycytabinę i newirapinę można stosować bez zmiany dawkowania
Abakawir	W mikrosomach wątroby ludzkiej abakawir nie hamował aktywności izoenzymów cytochromu P450.	Abakawir i newirapinę można stosować bez zmiany dawkowania.
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę	Nie stwierdzono zmian pozornego klirensu i objętości dystrybucji lamiwudyny , co sugeruje brak działania newirapiny indukuj ącego klirens lamiwudyny .	Lamiwudynę i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania

Stawudyna : 30/40 mg dwa razy na dobę	AUC stawudyny — 0,96 (0,89- 1,03) C m i n stawudyny NW C m a x stawudyny — 0,94 (0,86- 1,03) Newirapina : stężenia leku okazały się niezmienione w porównaniu do kontroli historycznych.	Stawudynę i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
Tenofowir 300 mg na dobę	Podczas jednoczesnego stosowania z newirapiną wartości stężenia tenofowiru w osoczu pozostają niezmienione. Jednoczesne stosowanie tenofowiru nie wpływa na stężenie newirapiny w osoczu.	Tenofowir i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
Zydowudyna 100-200 mg trzy razy na dobę	AUC zydowudyny i 0,72 (0,60- 0,96) C m i n zydowudyny NW C max zydowudyny i 0,70 (0,491,04) Newirapina : Zydowudyna nie wywierała wpływu na farmakokinetykę newirapiny	Zydowudynę i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia . Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii . U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne.
NNRTI
Efawirenz 600 mg na dobę	AUC efawirenzu i 0,72 (0,66- 0,86) C mm efawirenzu i 0,68 (0,65-0,81) C m a x efawirenzu i 0,88 (0,77-1,01)	Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu i newirapiny (patrz punkt 4.4), ponieważ jednoczesne podawanie tych leków zwiększa toksyczność i nie prowadzi do poprawy skutecznościw porównaniu do stosowania każdego z tych NNRTI w monoterapii . (wyniki badania 2NN, patrz punkt 5.1, newirapina o natychmiastowym uwalnianiu).
Delawirdyna	Nie badano interakcji.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania newirapiny i NNRTI (patrz punkt 4.4).
Etrawiryna	Jednoczesne stosowanie etrawiryny i newirapiny może powodować znaczące zmniejszenie stężenia etrawiryny w osoczu oraz utratę terapeutycznego działania etrawiryny	Nie zaleca się jednoczesnego podawania newirapiny i NNRTI (patrz punkt 4.4).

Rylpiwiryna	Nie badano interakcji.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania newirapiny i NNRTI (patrz punkt 4.4).
PI
Atazanawir / rytonawir 300/100 mg na dobę 400/100 mg na dobę	Atazanawir /r 300/100mg: AUC atazanawiru /r i 0,58 (0,48- 0,71) C m i n atazanawiru /r i 0,28 (0,20- 0,40) C m a x atazanawiru /r i 0,72 (0,600,86) Atazanawir /r 400/100 mg: AUC atazanawiru /r i 0,81 (0,651,02) C min atazanawiru /r i 0,41 (0,27- 0,60) C m a x atazanawiru /r — 1,02 (0,85- 1,24) (w porównaniu do dawki 300/100 mg bez newirapiny ) AUC newirapiny t 1,25 (1,17- 1,34) C min newirapiny t 1,32 (1,22-1,43) C max newirapiny t 1,17 (1,09-1,25)	Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i newirapiną (patrz punkt 4.4).
Darunawir / rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę	AUC darunawiru t 1,24 (0,97- 1,57) C m i n darunawiru — 1,02 (0,79- 1,32) C m a x darunawiru t 1,40 (1,14-1,73) AUC newirapiny t 1,27 (1,12-1,44) C min newirapiny t 1,47 (1,20-1,82) C max newirapiny t 1,18 (1,02-1,37)	Darunawir i newirapinę można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki.
Fosamprenawir 1400 mg dwa razy na dobę	AUC amprenawiru i 0,67 (0,55- 0,80) C m i n amprenawiru i 0,65 (0,49- 0,85) C max amprenawiru i 0,75 (0,630,89) AUC newirapiny t 1,29 (1,19- 1,40) C m i n newirapiny t 1,34 (1,21-1,49) C max newirapiny t 1,25 (1,14-1,37)	Nie zaleca się jednoczesnego podawania fosamprenawiru i newirapiny , jeśli fosamprenawir nie jest jednocześnie podawany z rytonawirem (patrz punkt 4.4).
Fosamprenawir / rytonawir 700/100 mg dwa razy na dobę	AUC amprenawiru — 0,89 (0,77- 1,03) C min amprenawiru i 0,81 (0,69- 0,96) C max amprenawiru — 0,97 (0,851,10) AUC newirapiny t 1,14 (1,05- 1,24) C min newirapiny t 1,22 (1,10-1,35) C max newirapiny t 1,13 (1,03-1,24)	Fosamprenawir / rytonawir i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania

Lopinawir/ rytonawir (kapsułki) 400/100 mg dwa razy na dobę	Dorośli pacjenci: AUC lopinawiru i 0,73 (0,53-0,98) C m i n lopinawiru i 0,54 (0,28-0,74) C m a x lopinawiru i 0,81 (0,62-0,95)	Zalecane jest zwiększenie dawki lopinawiru / rytonawiru do 533/133 mg (4 kapsułki) lub 500/125 mg (5 tabletek z 100/25 mg każda) dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z newirapiną. Nie jest konieczna korekta dawkowania newirapiny jeśli jest podawana jednocześnie z lopinawirem .
Lopinawir/ rytonawir (zawiesina doustna) 300/75 mg/m 2 dwa razy na dobę	Dzieci: AUC lopinawiru i 0,78 (0,56-1,09) C m i n lopinawiru i 0,45 (0,25-0,82) C max lopinawiru i 0,86 (0,64-1,16)	U dzieci należy rozważyć zwiększenie dawki lopinawiru / rytonawiru do 300/75 mg/m 2 pc . dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z newirapiną, zwłaszcza u pacjentów z podejrzeniem zmniejszenia wrażliwości na lopinawir/ rytonawir .
Rytonawir 600 mg dwa razy na dobę	AUC rytonawiru — 0,92 (0,79- 1,07) C m i n rytonawiru — 0,93 (0,761,14) C m a x rytonawiru — 0,93 (0,78- 1,07) Newirapina : Jednoczesne podawanie rytonawiru prowadzi do nieistotnej klinicznie zmiany stężenia rytonawiru lub newirapiny w osoczu.	Rytonawir i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
Sakwinawir/ rytonawir	Dane dostępne w ograniczonym zakresie na temat stosowania sakwinawiru w miękkich kapsułkach żelatynowych wzmocnionego rytonawirem nie wskazują na istnienie jakichkolwiek istotnych klinicznie interakcji między sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem a newirapiną.	Sakwinawir/ rytonawir i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
Typranawir / rytonawir 500/200 mg dwa razy na dobę	Nie przeprowadzono specyficznego badania dotycz ącego interakcji leków. Dane dostępne w ograniczonym zakresie z badania fazy IIa obejmuj ącego pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazały nieistotne klinicznie zmniejszenie TPV C min o 20%.	Typranawir i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
INHIBITORY WEJŚCIA
Enfuwirtyd	Ze względu na szlak przemian metabolicznych nie powinny występować istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne pomiędzy enfu	Enfuwirtyd i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.

Marawirok 300 mg na dobę	AUC marawiroku — 1,01 (0,6- 1,55) C min marawiroku NW C m a x marawiroku — 1,54 (0,94- 2,52) w porównaniu do kontroli historycznych Nie mierzono stężenia newirapiny ; nie powinny występować jakiekolwiek jego zmiany.	Marawirok i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
INHIBITORY INTEGRAZY
Elwitegrawir / Kobicystat	Nie badano interakcji. Kobicystat , inhibitor 3A cytochromu P450 istotnie hamuje aktywność enzymów wątrobowych oraz innych szlaków przemian metabolicznych. Dlatego jednoczesne podawanie może powodować zmiany stężenia kobicystatu i newirapiny w osoczu.	Nie zaleca się stosowania newirapiny z elwitegrawirem jednocześnie z kobicystatem (patrz punkt 4.4).
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę	Brak danych klinicznych. Ze względu na szlak przemian metabolicznych raltegrawiru nie powinny występować interakcje.	Raltegrawir i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę	AUC klarytromycyny i 0,69 (0,62- 0,76) C m i n klarytromycyny i 0,44 (0,30- 0,64) C m a x klarytromycyny i 0,77 (0,690,86) AUC metabolitu 14- OH klarytromycyny t 1,42 (1,16-1,73) C min metabolitu 14- OH klarytromycyny — 0 (0,68-1,49) C m a x metabolitu 14- OH klarytromycyny t 1,47 (1,21-1,80) AUC newirapiny t 1,26 C m i n newirapiny t 1,28 C max newirapiny t 1,24 w porównaniu do kontroli historycznych.	Doszło do istotnego zmniejszenia ekspozycji klarytromycyny i do zwiększenia ekspozycji metabolitu 14- OH . Ponieważ czynny metabolit klarytromycyny wykazuje zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium aviumintracellulare complex , może występować zmieniona ogólna aktywność przeciwko temu drobnoustrojowi chorobotwórczemu. Należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych w stosunku do klarytromycyny , takich jak azytromycyna . Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w celu kontroli zaburzeń czynności wątroby.
Ryfabutyna 150 lub 300 mg na dobę	AUC ryfabutyny t 1,17 (0,981,40) C m i n ryfabutyny — 1,07 (0,84- 1,37) C m a x ryfabutyny t 1,28 (1,09-1,51) AUC metabolitu 25-O- dezacetyloryfabutyny t 1,24 (0,841,84) C m i n metabolitu 25-O- dezacetyloryfabutyny t 1,22 (0,86- 1,74)	Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ryfabutyny i newirapiny . Ryfabutynę i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania. Ze względu na znaczną zmienność międzyosobniczą, u niektórych pacjentów może dochodzić do znacznego zwiększenia

	C max metabolitu 25-O- dezacetyloryfabutyny t 1,29 (0,981,68) Donoszono o nieistotnym klinicznie zwiększeniu pozornego klirensu newirapiny (o 9%) w porównaniu do historycznych danych farmakokinetycznych	całkowitego wpływu ryfabutyny na organizm i mogą oni być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksyczności ryfabutyny . Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania.
Ryfampicyna 600 mg na dobę	AUC ryfampicyny — 1,11 (0,96- 1,28) C m i n ryfampicyny NW C max ryfampicyny — 1,06 (0,911,22) AUC newirapiny i 0,42 C m i n newirapiny i 0,32 C m a x newirapiny i 0,50 w porównaniu do kontroli historycznych.	Nie jest zalecane jednoczesne podawanie ryfampicyny i newirapiny (patrz punkt 4.4). Lekarze zamierzający leczyć pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem gruźlicą, którzy stosują schemat obejmujący podawanie newirapiny , mogą rozważyć zastosowanie zamiast niego ryfampicyny .
LEKI PRZECIWGRZYBICZNE
Flukonazol 200 mg na dobę	AUC flukonazolu — 0,94 (0,88- 1,01) C m i n flukonazolu — 0,93 (0,861,01) C m a x flukonazolu — 0,92 (0,850,99) Newirapina : ekspozycja: t 100% w porównaniu do danych historycznych dotyczących podawania newirapiny w monoterapii .	Ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na newirapinę należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych i konieczna jest ścisła obserwacja pacjentów.
Itrakonazol 200 mg na dobę	AUC itrakonazolu i 0,39 C min itrakonazolu i 0,13 C m a x itrakonazolu i 0,62 Newirapina : Nie stwierdzono istotnej różnicy parametrów farmakokinetycznych newirapiny .	Należy rozważyć zwiększenie dawkia itrakonazolu w przypadku jednoczesnego podawania tych dwóch leków.
Ketokonazol 400 mg na dobę	AUC ketokonazolu i 0,28 (0,20- 0,40) C m i n ketokonazolu NW C m a x ketokonazolu i 0,56 (0,42- 0,73) Stężenia newirapiny w osoczu: t 1,15-1,28 w porównaniu do kontroli historycznych.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania ketokonazolu i newirapiny .
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W PRZEWLEKŁYM ZAPALENIU WĄTROBY TYPU B I C
Adefowir	Wyniki badań in vitro wykazały niewielki antagonizm działania newirapiny i adefowiru (patrz punkt 5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia	Adefowir i newirapinę można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.

	skuteczności. Adefowir nie wpływał na żadne ze wspólnych izoform CYP , o których wiadomo, że biorą udział w metabolizmie leku u ludzi i jest wydalany przez nerki. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami.
Boceprewir	Boceprewir jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4/5. Jednoczesne podanie boceprewiru i leków, które indukują lub hamują CYP3A4/5, może zwiększać lub zmniejszać ekspozycję. Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszały się po podaniu razem z NNRTI o podobnym szlaku metabolicznym. jak newirapina . Kliniczne skutki tego zaobserwowanego zmniejszenia minimalnych stężeń boceprewiru w osoczu nie zostały bezpośrednio ocenione.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania bocepreviru i newirapiny (patrz punkt 4.4).
Entekawir	Entekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznym entekawiru	Entekawir i newirapinę można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
Interferony ( pegylowany interferon alfa 2a i alfa 2b)	Interferony nie wykazują znanego wpływu na CYP 3A4 lub 2B6. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami.	Interferony i newirapinę można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
Rybawiryna	Wyniki badań in vitro wykazały niewielki antagonizm działania newirapiny i rybawiryny (patrz punkt 5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności. Rybawiryna nie hamuje enzymów cytochromu P450, nie występują także żadne dowody pochodzące z badań nad toksycznością mówiące o tym, że rybawiryna indukuje enzymy wątrobowe. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami.	Rybawirynę i newirapinę można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
Telaprewir	Telaprewir jest metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP3A. Lek ten jest substratem glikoproteiny P. Inne enzymy także mogą brać udział w metabolizmie. Jednoczesne podanie telaprewiru i produktów leczniczych, które	Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania telaprewiru i newirapiny . Jeśli telaprewir jest podawany jednocześnie z newirapiną, należy rozważyć dostosowanie dawki telaprewiru .

	indukują CYP 3A i (lub) glikoproteinę P, może zmniejszać stężenie telaprewiru w osoczu. Nie przeprowadzono badania dotycz ącego interakcji między lekami: telaprewirem i nawirapiną, jednak badania dotyczące interakcji telaprewiru i NNTRI z podobnym do newirapiny szlakiem metabolicznym wykazały zmniejszone stężenia obu substancji. Wyniki badań DDI telaprewiru z efawirenzem wykazały, że należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania telaprewiru i induktorów P450
Telbiwudyna	Telbiwudyna nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznym telbiwudyny	Telbiwudynę i newirapinę można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS ŻOŁĄDKOWY
Cymetydyna	Cymetydyna : Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne. C min newirapiny t 1,07	Cymetydynę i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna	Interakcja pomiędzy newirapiną a lekiem przeciwzakrzepowym warfaryną jest złożona, przy czym podczas jednoczesnego stosowania tych leków może dochodzić zarówno do wydłużenia, jak i do skrócenia czasu krzepnięcia.	Konieczna jest ścisła obserwacja siły działania przeciwzakrzepowego.
LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Octan medroksyprogesteronu w postaci depo ( DMPA ) 150 mg co 3 miesiące	AUC DMPA — C m i n DMPA — C m a x DMPA — AUC newirapiny t 1,20 C max newirapiny t 1,20	Jednoczesne stosowanie newirapiny nie powodowało zmian działania DMPA hamuj ącego j aj eczkowanie . DMPA i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
Etynyloestradiol (EE) 0,035 mg	AUC EE i 0,80 (0,67-0,97) C m i n E E N W C m a x EE — 0,94 (0,79-1,12)	Nie należy stosować doustnych hormonalnych leków antykoncepcyj nych j ako j edynej metody antykoncepcji u kobiet otrzymujących newirapinę (patrz punkt 4.4). Nie ustalono właściwych pod względem bezpieczeństwa i skuteczności dawek hormonalnych leków antykoncepcyjnych (w postaciach
Noretyndron (NET) 1,0 mg na dobę	AUC NET i 0,81 (0,70-0,93) C m i n NET NW C m a x NET i 0,84 (0,73-0,97)
		doustnych lub w innych postaciach dawkowania) innych niż DMPA w skojarzeniu z newirapiną.
LEKI PRZECIWBÓLOWE, OPIOIDY
Metadon, dawkowanie indywidualne u każdego pacjenta	AUC metadonu i 0,40 (0,31-0,51) C min metadonu NW Cmax metadonu i 0,58 (0,50-0,67)	Pacjentów stosujących leczenie podtrzymujące metadonem, u których rozpoczyna się leczenie newirapiną, należy obserwować w celu wykrycia objawów odstawiennych i należy u nich skorygować odpowiednio dawkę metadonu.
PRODUKTY ZIOŁOW I	E
Preparaty dziurawca zwyczajnego	Może dochodzić do zmniejszenia stężenia newirapiny w surowicy w wyniku jednoczesnego stosowania ziołowych preparatów dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ). Wiąże się to z indukcją enzymów metabolizujących lek i (lub) białek transportowych przez dziurawiec.	Nie wolno jednocześnie stosować ziołowych preparatów zawierających dziurawiec i newirapiny (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent stosuje już preparaty dziurawca, należy skontrolować wartości stężenia newirapiny oraz, o ile jest to możliwe, poziom wirusa we krwi i odstawić preparat dziurawca. Po odstawieniu preparatu dziurawca może dojść do zwiększenia stężenia newirapiny . Może być konieczne dostosowanie dawki newirapiny . Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej dwa tygodnie od zakończenia leczenia preparatami dziurawca.

Inne informacje:

Metabolity newirapiny : Badania z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że obecność dapsonu , ryfabutyny , ryfampicyny i trimetoprymu/sulfametoksazolu nie wpływała na

tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny . Ketokonazol i erytromycyna znacząco hamowały tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny .

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy pouczyć pacjentów, że podczas leczenia newirapiną mogą występować działania niepożądane, takie jak zmęczenie. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności

podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia zmęczenia pacjenci powinni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania newirapiny . Zanotowano przypadki przedawkowania newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu po przyjęciu dawek 800 do 6000 mg na dobę przez okres 15 dni. U pacjentów wystąpiły: obrzęki, rumień guzowaty, zmęczenie, gorączka, ból

głowy, bezsenność, nudności, nacieki w płucach, wysypka, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferaz i zmniejszenie masy ciała. Wszystkie powyższe objawy ustąpiły po

przerwaniu leczenia newirapiną.

Dzieci i młodzież

Opisywano jeden przypadek znacznego nieumyślnego przedawkowania u noworodka. Przyjęta dawka była 40-krotnie większa niż zalecana dawka 2 mg/kg mc . na dobę. Obserwowano łagodną neutropenię i hiperlaktatemia , które ustąpiły samoistnie w ciągu jednego tygodnia bez powikłań klinicznych. Po

jednym roku rozwój dziecka był prawidłowy.