ADEREGL

Każda tabletka zawiera 0,5 mg repaglinidu. 

•Nadwrażliwość na repaglinid lub którąkolwiek z substancji pomocniczych zawartych w produkcie Aderegl 

•Cukrzyca typu 1 (cukrzyca insulinozależna) ze stwierdzonym brakiem peptydu C 

•Cukrzycowa kwasica ketonowa ze śpiączką lub bez śpiączki 

•Ciężkie zaburzenia czynności wątroby 

•Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu.

W trakcie stosowania repaglinidu i innych środków hipoglikemizujących obserwowano następujące działania niepożądane: częstość ich występowania określono jako: często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1,000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000); bardzo rzadko (< 1/10,000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). 

Zaburzenia układu odpornościowego

Bardzo rzadko: uczulenie 

Uogólniona reakcja nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna) lub reakcja immunologiczna, taka jak zapalenie naczyń. 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hipoglikemia 

Nieznane: śpiączka hipoglikemiczna i utrata przytomności wywołana hipoglikemią 

Tak jak w przypadku innych leków hipoglikemizujących, obserwowano objawy hipoglikemii po podaniu repaglinidu. Objawy te są zwykle słabo nasilone i łatwo je opanować przyjmując węglowodany. W ciężkich przypadkach, wymagających pomocy osób trzecich, może być konieczne podanie roztworu glukozy we wlewie dożylnym. Występowanie takich reakcji zależy, tak jak w każdym przypadku leczenia cukrzycy, od czynników osobniczych, takich jak: zwyczaje żywieniowe, dawki leków, wysiłek fizyczny oraz stres. Interakcje z innymi produktami leczniczymi mogą zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Po wprowadzeniu leku na rynek odnotowano przypadki wystąpienia hipoglikemii u pacjentów leczonych równocześnie metforminą lub tiazolidynodionem. 

Zaburzenia oka

Bardzo rzadko: zaburzenia widzenia 

Przemijające zaburzenia widzenia, powodowane przez zmiany stężenia glukozy we krwi, obserwuje się na początku leczenia farmakologicznego cukrzycy. Takie zaburzenia stwierdzono jedynie u niewielu pacjentów po rozpoczęciu leczenia repaglinidem. W żadnym przypadku nie było to przyczyną odstawienia repaglinidu w trakcie badań klinicznych. 

Zaburzenia serca

Rzadko: schorzenia sercowonaczyniowe 

Cukrzyca typu 2 jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia schorzeń sercowonaczyniowych. W jednym badaniu epidemiologicznym większa częstość wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego została stwierdzona w grupie pacjentów leczonej repaglinidem. Jednakże, zależność przyczynowa nie została potwierdzona.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Często: bóle brzucha i biegunka 

Bardzo rzadko: wymioty i zaparcia 

Nieznane: nudności 

W badaniach klinicznych obserwowano dolegliwości żołądkowo-jelitowe takie jak: bóle brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaparcia. Częstość występowania i nasilenie tych dolegliwości były podobne do dolegliwości występujących podczas stosowania innych doustnych środków pobudzających wydzielanie insuliny. 

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko: zaburzenia czynności wątroby 

W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszane były ciężkie uszkodzenia wątroby. Jednakże przypadkowy 

związek ze stosowaniem repaglinidu nie został udowodniony. Bardzo rzadko: wzrost poziomu enzymów wątrobowych 

W czasie leczenia repaglinidem stwierdzono pojedyncze przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Większość przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych była łagodna i przemijająca i niewielu pacjentów przerwało leczenie z tego powodu. 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznane: nadwrażliwość 

Mogą wystąpić odczyny skórne z powodu nadwrażliwości w postaci rumienia, świądu, wysypki i pokrzywki. Z powodu różnic w budowie chemicznej nie ma podstaw do podejrzeń o występowanie alergii krzyżowej z pochodnymi sulfynylomocznika. 

Repaglinid przyjmuje się przed głównymi posiłkami, a dawkowanie jest ustalane indywidualnie, tak by uzyskać optymalną kontrolę glikemii. W celu ustalenia najmniejszej, skutecznej dawki, oprócz zwykle stosowanej samokontroli polegającej na pomiarze stężenia cukru we krwi i (lub) w moczu dokonywanej samodzielnie przez pacjenta, konieczna jest okresowa kontrola glikemii przez lekarza. Oznaczanie stężenia hemoglobiny glikowanej może również być pomocne w ocenie skuteczności leczenia. Okresowa kontrola jest konieczna, ponieważ zmniejszenie stężenia glukozy we krwi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki, może być niewystarczające (tzw. nieskuteczność pierwotna), może również wystąpić, po wstępnym okresie skutecznego działania, zanik reakcji hipoglikemicznej (tzw. nieskuteczność wtórna). 

Krótkotrwałe stosowanie repaglinidu może być skuteczne u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych jedynie dietą w okresach przejściowego pogorszenia wyrównania metabolicznego. 

Repaglinid należy przyjmować bezpośrednio przed głównymi posiłkami (tj. przedposiłkowo).

Produkt należy przyjmować ok. 15 minut przed posiłkiem, ale czas ten może zmieniać się od bezpośrednio do nawet 30 min przed posiłkiem (np. co oznacza przyjmowanie przedposiłkowo 2, 3 lub 4 razy na dobę). Pacjenci, którzy pominą posiłek (lub zjedzą dodatkowy) powinni być poinformowani o konieczności pominięcia (lub dodania) przedposiłkowej dawki leku. 

Dawkowanie początkowe

Dawkowanie powinien ustalić lekarz zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta. Zalecaną dawką początkową jest 0,5 mg. Dostosowanie dawki powinno odbywać się stopniowo w odstępach od jednego do dwóch tygodni (na podstawie oznaczenia stężenia glukozy we krwi). 

W przypadku zmiany leczenia z innych środków hipoglikemizujących na repaglinid zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg. 

Leczenie podtrzymujące

Największa zalecana dawka jednorazowa wynosi 4 mg (przyjmowana z głównymi posiłkami). Maksymalna dawka dobowa wynosi 16 mg. 

Szczególne grupy pacjentów

Repaglinid jest wydzielany głównie z żółcią i dlatego eliminacja leku nie jest utrudniona w przypadku zaburzenia czynności nerek. 8 % repaglinidu jest wydalane przez nerki i klirens osoczowy repaglinidu może ulec zmniejszeniu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Ponieważ wrażliwość na insulinę u pacjentów z cukrzycą i zaburzeniem czynności nerek jest podwyższona, dawkę produktu należy u tych pacjentów dobierać ostrożnie. 

Próby kliniczne w grupie pacjentów powyżej 75 lat i u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie zostały przeprowadzone.

Z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i/lub skuteczności terapii, nie zaleca się stosowania repaglinidu u dzieci poniżej 18 lat. 

U pacjentów osłabionych lub niedożywionych należy ostrożnie ustalać dawkę początkową i podtrzymującą w celu uniknięcia objawów hipoglikemii. 

Pacjenci otrzymujący inne doustne leki przeciwcukrzycowe (DLP)

U pacjentów leczonych dotychczas innymi lekami hipoglikemizującymi możliwa jest zmiana stosowanego leku na repaglinid. Nie istnieje jednak precyzyjnie określona zależność między dawką innych leków hipoglikemizujących a dawką repaglinidu. Maksymalna zalecana dawka początkowa u tych pacjentów wynosi 1 mg repaglinidu przed głównymi posiłkami. 

Możliwe jest stosowanie repaglinidu jednocześnie z metforminą, kiedy leczenie samą metforminą nie spowodowało zadowalającego wyrównania glikemii. W takiej sytuacji dawkę metforminy należy utrzymać i jednocześnie podawać repaglinid. Dawka początkowa repaglinidu wynosi 0,5 mg przed głównymi posiłkami; dawkę dostosowuje się na podstawie oznaczeń stężenia glukozy we krwi, tak jak w monoterapii repaglinidem. 

Ogólne Repaglinid należy przepisywać tylko tym pacjentom, u których zła kontrola glikemii i objawy cukrzycy utrzymują się, mimo prób stosowania właściwej diety, wysiłku fizycznego i zmniejszenia masy ciała. 

Repaglinid, podobnie jak większość produktów zwiększających wydzielanie insuliny, może powodować hipoglikemię. 

U wielu pacjentów z czasem dochodzi do osłabienia działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi wywieranego przez produkt hipoglikemizujący. Może to być wynikiem postępu choroby lub zmniejszenia reakcji na zastosowany produkt. Zjawisko to określa się mianem nieskuteczności wtórnej, w odróżnieniu od nieskuteczności pierwotnej, kiedy już od początku stosowania produkt okazuje się nieskuteczny u danego pacjenta. Przed rozpoznaniem wtórnej nieskuteczności należy wziąć pod uwagę możliwość dalszej modyfikacji dawki oraz ustalić, czy pacjent przestrzega zaleceń dietetycznych i czy stosuje zalecone ćwiczenia fizyczne. 

Repaglinid oddziałuje krótkotrwale na swoiste miejsce wiązania w komórkach beta trzustki. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania repaglinidu w przypadku wtórnej oporności na leki zwiększające wydzielanie insuliny. Badania kliniczne dotyczące leczenia jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny i akarbozą nie zostały przeprowadzone. 

Przeprowadzono badania dotyczące skojarzonego leczenia z insuliną NPH (Neutral Protamine Hagedorn) i z tiazolidynodionami. Jednakże, należy rozważyć korzyści takiego stosowania w porównaniu do innego leczenia skojarzonego. 

Jednoczesne stosowanie z metforminą wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii. Jeżeli pacjent, u którego zastosowano leczenie doustnym lekiem przeciwcukrzycowym, jest narażony na czynniki wywołujące stres, np. gorączkę, zakażenie, doznał urazu lub został poddany zabiegowi chirurgicznemu, może dojść u niego do zaburzeń wyrównania glikemii. W takich przypadkach może być konieczne tymczasowe odstawienie repaglinidu i leczenie insuliną. 

Stosowanie repaglinidu może być związane ze zwiększeniem częstości występowania ostrego zespołu wieńcowego np. zawału serca 

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Repaglinid powinien być stosowany ostrożnie lub przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie leki, które mogą mieć wpływ na metabolizm repaglinidu. Jeżeli jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie glukozy w surowicy oraz kontrolować kliniczny stan pacjenta. 

Szczególne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Nie przeprowadzono badań klinicznych u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat oraz osób powyżej 75 lat, dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tych grupach pacjentów. 

Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawki u pacjentów osłabionych lub niedożywionych. Dawka początkowa i podtrzymująca powinna być ostrożnie dobierana. 

Ogólne Repaglinid należy przepisywać tylko tym pacjentom, u których zła kontrola glikemii i objawy cukrzycy utrzymują się, mimo prób stosowania właściwej diety, wysiłku fizycznego i zmniejszenia masy ciała. 

Repaglinid, podobnie jak większość produktów zwiększających wydzielanie insuliny, może powodować hipoglikemię. 

U wielu pacjentów z czasem dochodzi do osłabienia działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi wywieranego przez produkt hipoglikemizujący. Może to być wynikiem postępu choroby lub zmniejszenia reakcji na zastosowany produkt. Zjawisko to określa się mianem nieskuteczności wtórnej, w odróżnieniu od nieskuteczności pierwotnej, kiedy już od początku stosowania produkt okazuje się nieskuteczny u danego pacjenta. Przed rozpoznaniem wtórnej nieskuteczności należy wziąć pod uwagę możliwość dalszej modyfikacji dawki oraz ustalić, czy pacjent przestrzega zaleceń dietetycznych i czy stosuje zalecone ćwiczenia fizyczne. 

Repaglinid oddziałuje krótkotrwale na swoiste miejsce wiązania w komórkach beta trzustki. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania repaglinidu w przypadku wtórnej oporności na leki zwiększające wydzielanie insuliny. Badania kliniczne dotyczące leczenia jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny i akarbozą nie zostały przeprowadzone. 

Przeprowadzono badania dotyczące skojarzonego leczenia z insuliną NPH (Neutral Protamine Hagedorn) i z tiazolidynodionami. Jednakże, należy rozważyć korzyści takiego stosowania w porównaniu do innego leczenia skojarzonego. 

Jednoczesne stosowanie z metforminą wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii. Jeżeli pacjent, u którego zastosowano leczenie doustnym lekiem przeciwcukrzycowym, jest narażony na czynniki wywołujące stres, np. gorączkę, zakażenie, doznał urazu lub został poddany zabiegowi chirurgicznemu, może dojść u niego do zaburzeń wyrównania glikemii. W takich przypadkach może być konieczne tymczasowe odstawienie repaglinidu i leczenie insuliną. 

Stosowanie repaglinidu może być związane ze zwiększeniem częstości występowania ostrego zespołu wieńcowego np. zawału serca 

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Repaglinid powinien być stosowany ostrożnie lub przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie leki, które mogą mieć wpływ na metabolizm repaglinidu. Jeżeli jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie glukozy w surowicy oraz kontrolować kliniczny stan pacjenta. 

Szczególne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Nie przeprowadzono badań klinicznych u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat oraz osób powyżej 75 lat, dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tych grupach pacjentów. 

Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawki u pacjentów osłabionych lub niedożywionych. Dawka początkowa i podtrzymująca powinna być ostrożnie dobierana. 

Wiele produktów wpływa na metabolizm repaglinidu. Lekarz powinien brać pod uwagę możliwe interakcje: 

Dane z badań in vitro wykazują, że repaglinid metabolizowany jest przede wszystkim przez układ CYP2C8, jak również CYP3A4. Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u zdrowych ochotników potwierdzają dominującą rolę układu CYP2C8, jako enzymu metabolizującego repaglinid, podczas gdy CYP3A4 ma mniejsze znaczenie, które jednak zwiększa się w przypadku inhibicji układu CYP2C8. Wynika z tego, że metabolizm, a w konsekwencji klirens repaglinidu, może ulec zmianie pod wpływem leków, które działają hamująco lub indukują aktywność enzymów należących do cytochromu P-450. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania inhibitorów CYP2C8 lub 3A4 jednocześnie z repaglinidem. 

Dane z badań in vitro wykazują, że repaglinid może być substratem dla aktywnego wychwytu przez wątrobę (organiczny anion transportujący proteinę OATP1B1). Leki będące inhibitorami OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą zwiększać osoczowe stężenie repaglinidu (patrz poniżej). Następujące substancje mogą zwiększać i /lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie repaglinidu:

gemfibrozyl, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporyna, inne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), nieselektywne leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), salicylany, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), oktreotyd, alkohol i steroidy anaboliczne. 

Jednoczesne podawanie gemfibrozylu (600 mg dwa razy dziennie), inhibitora układu CYP2C8, i repaglinidu (w pojedynczej dawce 0,25 mg) u zdrowych ochotników spowodowało zwiększenie stężenia repaglinidu (AUC) 8,1 razy i Cmax 2,4 razy. Okres półtrwania zwiększył się z 1,3 godziny do 3,7 godzin, co prawdopodobnie wynika z nasilonego i wydłużonego działania hipoglikemizującego repaglinidu, a stężenie repaglinidu w osoczu w 7 godzinie zwiększyło się po podaniu gemfibrozylu 28,6 razy. Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu i repaglinidu jest przeciwwskazane. 

Jednoczesne podawanie trimetoprimu (160 mg dwa razy dziennie), umiarkowanego inhibitora układu CYP2C8, i repaglinidu (w pojedynczej dawce 0,25 mg) spowodowało zwiększenie stężenia repaglinidu (AUC), Cmax i t½ (odpowiednio 1,6-, 1,4-, 1,2-krotnie) bez statystycznie znamiennego wpływu na stężenie glukozy we krwi. Brak efektu farmakodynamicznego obserwowano przy dawkach repaglinidu mniejszych od terapeutycznych. Ponieważ profil bezpieczeństwa tego skojarzenia leków nie został ustalony dla dawek większych niż 0,25 mg repaglinidu i 320 mg trimetoprimu, jednoczesne stosowanie obu leków nie jest zalecane. Jeżeli ich jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie glukozy we krwi i stan kliniczny pacjenta.

Rifampicyna, silny induktor układu CYP3A4, a także CYP2C8, działa na metabolizm repaglinidu zarówno jako induktor, jak i inhibitor. Siedmiodniowe wstępne leczenie rifampicyną (600 mg), po którym wprowadzono jednoczesne leczenie repaglinidem (w pojedynczej dawce 4 mg), po kolejnych siedmiu dniach spowodowało zmniejszenie stężenia (AUC) o 50% (wynik jednoczesnej indukcji i inhibicji). Kiedy repaglinid podano w 24 godziny po ostatniej dawce rifampicyny, zaobserwowano 80% zmniejszenie stężenia (AUC) repaglinidu (wynik wyłącznie indukcji). Jednoczesne stosowanie rifampicyny i repaglinidu może zatem spowodować konieczność zmiany dawki repaglinidu, która powinna być oparta o dokładne pomiary glikemii zarówno na początku leczenia rifampicyną (ostra inhibicja), w czasie podawania kolejnych dawek (współistnienie indukcji i inhibicji), w czasie odstawienia (jedynie indukcja), jaki i do około dwóch tygodni po odstawieniu rifampicyny, kiedy to zanika jej działanie indukujące. Nie można wykluczyć, że inne leki indukujące, takie jak: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy dziurawiec, będą miały podobne działanie. 

Wpływ ketokonazolu, silnego kompetycyjnego inhibitora układu CYP3A4, na farmakokinetykę repaglinidu został zbadany u zdrowych ochotników. Równoczesne podanie 200 mg ketokonazolu zwiększyło AUC i Cmax repaglinidu 1,2-krotnie, podczas gdy profile glikemii przy jednoczesnym podawaniu (pojedyncza dawka 4 mg repaglinidu) były zmienione o mniej niż 8%. Jednoczesne podawanie 100 mg itrakonazolu, inhibitora układu CYP3A4, również zostało zbadane u zdrowych ochotników i zwiększyło AUC 1,4-krotnie. Nie zaobserwowano znamiennego wpływu na poziom glukozy u zdrowych ochotników. W badaniu interakcji przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach równoczesne podanie 250 mg klarytromycyny, silnego inhibitora CYP3A4, nieznacznie zwiększyło AUC repaglinidu 1,4-krotnie i Cmax 1,7-krotnie oraz zwiększyło średnie przyrostowe osoczowe AUC insuliny 1,5-krotnie i stężenie maksymalne 1,6-krotnie. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest wyjaśniony. 

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podanie repaglinidu (w pojedynczej dawce 0,25 mg) i cyklosporyny (w powtarzanej dawce 100 mg), zwiększało Cmax repaglinidu 1,8-krotnie i AUC repaglinidu 2,5-krotnie. Dopóki nie ustalono interakcji między cyklosporyną i repaglinidem w dawce większej niż 0,25 mg, jednoczesne podawanie leków powinno być zabronione. Jeżeli jednak takie połączenie jest niezbędne, należy zachować ostrożność kliniczną i kontrolować stężenie glukozy we krwi. 

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. 

Jednoczesne stosowanie repaglinidu z cymetydyną, nifedypiną, estrogenem lub simwastatyną, które są metabolizowane przez CYP3A4, nie miało istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne repaglinidu. 

Repaglinid nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, teofiliny ani warfaryny w stanie stacjonarnym podczas podawania go zdrowym ochotnikom. Na tej podstawie wydaje się, że zmiana dawkowania digoksyny, teofiliny czy warfaryny nie jest konieczna w przypadku jednoczesnego podawania repaglinidu. 

Następujące substancje mogą zmniejszać hipoglikemizujące działanie repaglinidu: 

doustne leki antykoncepcyjne, rifampicyna, barbiturany, karbamazepina, tiazydy, kortykosteroidy, danazol, hormony tarczycy oraz leki sympatykomimetyczne. 

W przypadku zastosowania lub odstawienia wymienionych leków u pacjenta otrzymującego repaglinid, należy starannie kontrolować stan pacjenta, ze względu na możliwość zmian w wyrównaniu glikemii. 

Należy rozważyć możliwe interakcje, gdy repaglinid jest podawany równocześnie z innymi lekami, które są wydzielane, tak jak repaglinid, głównie z żółcią. 

Pacjenci powinni być uprzedzeni o konieczności podjęcia odpowiednich środków ostrożności, aby uniknąć hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdu. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabe, albo nie występują lub u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy rozważyć, czy możliwe jest w ogóle prowadzenie pojazdów. 

Repaglinid był podawany w dawkach zwiększających się w odstępach tygodniowych od 4 do 20 mg cztery razy na dobę w okresie 6 tygodni. Nie zaobserwowano objawów sugerujących, że lek nie jest bezpieczny. Ponieważ w badaniu zabezpieczono uczestników przed hipoglikemią poprzez zwiększenie podaży węglowodanów, należy uznać, że względne przedawkowanie może prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia glukozy we krwi i wystąpienia objawów hipoglikemii (zawroty głowy, poty, drżenie, ból głowy itd.). W razie wystąpienia takich dolegliwości należy podjąć odpowiednie działania w celu znormalizowania niskiego poziomu glukozy (doustne podanie węglowodanów). Hipoglikemię 

o cięższym przebiegu, z drgawkami, utratą przytomności lub śpiączką, należy leczyć dożylnym podaniem roztworu glukozy.