IRINOTECAN CSC

1 ml koncentratu zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu.

Fiolka 2 ml (40 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego). Fiolka 5 ml (100 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego). Fiolka 15 ml (300 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego). Fiolka 25 ml (500 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego).

Substancje pomocnicze:

Każda fiolka o objętości 2 ml zawiera 90 mg sorbitolu i 0,47 mmol sodu. Każda fiolka o objętości 5 ml zawiera 225 mg sorbitolu i 1,19 mmol sodu. Każda fiolka o objętości 15 ml zawiera 675 mg sorbitolu i 3,56 mmol sodu. Każda fiolka o objętości 25 ml zawiera 1125 mg sorbitolu i 5,94 mmol sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.

• Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelita grubego (patrz punkt 4.4).

• Ciężka nadwrażliwość na trójwodny chlorowodorek irynotekanu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, w wywiadzie.

• Karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6).

• Stężenie bilirubiny ponad 3 razy większe niż górna granica normy (patrz punkt 4.4).

• Ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego.

• Stan sprawności wg klasyfikacji WHO > 2.

• Jednoczesne stosowanie produktów z ziela dziurawca (patrz punkt 4.5).

Dodatkowe przeciwwskazania dotyczące cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny zawarte są w drukach informacyjnych tych produktów leczniczych.

Działania niepożądane opisane w tym punkcie odnoszą się do irynotekanu. Brak danych, wskazujących na to, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. W skojarzeniu irynotekanu z cetuksymabem, dodatkowo odnotowanymi działaniami niepożądanymi były takie, jakich spodziewano się podczas stosowania cetuksymabu (np. wysypka trądzikopodobna -88%).

Dane dotyczące działań niepożądanych związanych z leczeniem skojarzonym z cetuksymabem znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla cetuksymabu.

Dane dotyczące działań niepożądanych związanych z leczeniem skojarzonym z bewacyzumabem znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu.

Informacje o działaniach niepożądanych, mających możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem

irynotekanu, pochodzą z wyników badań grupy 765 pacjentów, otrzymujących lek w zalecanej dawce 350 mg/m2w monoterapii i grupy 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5-FU/kwasem folinowym, w schemacie co 2 tygodnie w zalecanej dawce 180 mg/m2.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (> 1/10), wymagającymi zmniejszenia dawki irynotekanu, są opóźnione biegunki (występujące więcej niż 24 godzin po podaniu) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość.

Często obserwowano przemijający, ostry zespół cholinergiczny. Do głównych objawów należą: wczesna biegunka, bóle brzucha, zapalenie spojówek, zapalenia błony śluzowej nosa, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, potliwość, dreszcze, złe samopoczucie, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zwężenie źrenic, łzawienie i zwiększone wydzielanie śliny występujące w trakcie lub do 24 godzin po wlewie irynotekanu w postaci roztworu do infuzji. Objawy te ustępują po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4).

W leczeniu skojarzonym:

Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia, ciężką biegunkę obserwowano w 3,9% cykli.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Neutropenia

Neutropenia była przemijająca i nie nasilała się; mediana czasu największego jej nasilenia wynosiła 8 dni, niezależnie czy stosowana była monoterapia, czy leczenie skojarzone.

W monoterapii:

Neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba neutrofili < 0,5 x 109/l) u 22,6% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 18% pacjentów liczba neutrofili wynosiła mniej niż 1,0 x 109/l, w tym u 7,6% liczba neutrofili wynosiła < 0,5 x 109/l. Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w okresie do 22 dni od podania produktu leczniczego.

U 6,2% pacjentów i w 1,7% cykli występowała gorączka z ciężką neutropenią. Zakażenia występowały u około 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli) i były związane z występowaniem ciężkiej neutropenii u około 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli), a w 2 przypadkach prowadziły do zgonu.

W leczeniu skojarzonym:

Neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba neutrofili < 0,5 x 109komórek/l) u 9,8% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 67,3% pacjentów liczba neutrofili wynosiła mniej niż 1,0 x 109komórek/l, w tym u 2,7% liczba neutrofili wynosiła < 0,5 x 109komórek/l. Całkowite jej ustąpienie obserwowano zwykle w ciągu 7-8 dni po podaniu produktu leczniczego. U 3,4% pacjentów i w 0,9% cykli występowała gorączka z ciężką neutropenią. Zakażenia występowały u około 2% pacjentów (w 0,5% cykli) i były związane z występowaniem ciężkiej neutropenii u około 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli), a w 1 przypadku prowadziły do śmierci.

Niedokrwistość

W monoterapii

U 58,7% pacjentów zgłoszono wystąpienie niedokrwistości (u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło < 80 g/l, zaś u 0,9% < 65 g/l).

W leczeniu skojarzonym

U 97,2% pacjentów zgłoszono wystąpienie niedokrwistości (u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło < 80 g/l).

Trombocytopenia

W monoterapii

Małopłytkowość (< 100 x 109komórek/l) obserwowano u 7,4% pacjentów, w 1,8% cykli, w tym u 0,9% pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 50 x 109komórek/l w 0,2% cykli. U prawie wszystkich pacjentów następowało całkowite jej ustąpienie w ciągu 22 dni od podania produktu leczniczego.

W leczeniu skojarzonym

Małopłytkowość (< 100 x 109komórek/l) obserwowano u 32,6% pacjentów, w 21,8% cykli.

Nie obserwowano ciężkiej małopłytkowości (< 50 x 109komórek/l). Po wprowadzeniu irynotekanu do obrotu opisano jeden przypadek małopłytkowości z przeciwciałami przeciwpłytkowymi.

Do stosowania wyłącznie u dorosłych. Irynotekan w postaci roztworu do infuzji należy podawać do żyły obwodowej lub głównej.

Zalecane dawkowanie:

Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych):

Zalecana dawka irynotekanu to 350 mg/m2podawana raz na trzy tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut (patrz punkt 4.4 i 6.6).

Terapia skojarzona (u pacjentów wcześniej nieleczonych):

Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA) zostały określone w następującym schemacie dawkowania (patrz punkt 5.1):

• irynotekan z 5-FU/FA w schemacie 2-tygodniowym:

Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m2podawana raz na dwa tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut, a następnie we wlewie kwas folinowy i 5-fluorouracyl.

Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania w skojarzeniu z cetuksymabem zamieszczono w drukach informacyjnych dołączonych do tego produktu leczniczego. Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnich cyklach poprzedniego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekan nie może być podawany wcześniej niż po upływie 1 godziny od zakończenia wlewu cetuksymabu.

Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu.

Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania leku w skojarzeniu z kapecytabiną zamieszczono w punkcie 5.1 oraz w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kapecytabiny.

Modyfikacje dawkowania:

Irynotekan powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) i całkowitym ustąpieniu biegunki wywołanej leczeniem.

W kolejnym kursie leczenia dawka irynotekanu oraz 5FU (o ile jest stosowany) powinna być zmniejszona w zależności od najwyższego stopnia działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni, aby mogły ustąpić działania niepożądane związane z leczeniem.

Dawkę irynotekanu i (lub) 5-FU należy zmniejszyć o 15-20% w razie wystąpienia następujących działań niepożądanych:

• toksyczności hematologicznej (neutropenia stopnia 4, neutropenia z gorączką (neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), trombocytopenia i leukopenia (stopnia 4)),

• toksyczności niehematologicznej (stopnia 3-4).

W przypadku jednoczesnego stosowania cetuksymabu z irynotekanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu zawartych w drukach informacyjnych tego produktu.

W przypadku równoczesnego stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z irynotekanem/5-fluorouracylem/kwasem folinowym należy stosować się do zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania zamieszczonych w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu.

Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego opracowaną dla kapecytabiny, podanie irynotekanu w skojarzeniu z kapecytabiną pacjentom w wieku 65 lat i starszym wymaga zmniejszenia początkowej

dawki kapecytabiny do 800 mg/m2dwa razy na dobę. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki leku podawanego w skojarzeniu zawarte są w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla kapecytabiny.

Czas trwania leczenia:

Leczenie irynotekanem należy kontynuować do momentu wystąpienia obiektywnie stwierdzonej progresji choroby lub znacznego nasilenia działań niepożądanych.

Specjalne grupy pacjentów:

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

W monoterapii: dawka początkowa irynotekanu u pacjentów ze stanem ogólnym ≤ 2 wg klasyfikacji WHO zależy do stężenia bilirubiny. U pacjentów, z hiperbilirubinemią (do 3-krotnej wartości górnej granicy normy) i czasem protrombinowym powyżej 50%, klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), dlatego też ryzyko toksyczności hematologicznej jest większe. W związku z tym, w tej grupie pacjentów należy wykonywać cotygodniowe pełne badanie krwi obwodowej z rozmazem.

• U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m2,

• U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m2,

• U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość górnej granicy normy (patrz punkty 4.3 i 4.4), nie należy stosować irynotekanu.

Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu w leczeniu skojarzonym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku: nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych irynotekanu u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak należy ostrożnie dobierać dawkę w tej grupie pacjentów, ze względu na wysoką częstość występowania zmniejszenia funkcji biologicznych. Pacjenci w podeszłym wieku wymagają bardziej intensywnego nadzoru niż pacjenci młodsi (patrz punkt 4.4).

Dzieci:

Brak danych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania irynotekanu u dzieci.

Irynotekan należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty, mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków.

Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych, irynotekan może być stosowany jedynie, gdy przewidywane korzyści leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem w niżej wymienionych przypadkach:

• u pacjentów z czynnikami ryzyka, szczególnie u tych z drugim stanem czynnościowym według klasyfikacji WHO.

• w nielicznych przypadkach, gdy uważa się, że jest mało prawdopodobne, iż pacjenci będą przestrzegać zaleceń dotyczących właściwego postępowania w przypadku działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i przedłużonego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów w napadzie opóźnionej biegunki). Zaleca się ścisły nadzór szpitalny tych pacjentów.

W monoterapii irynotekan stosuje się zwykle w schemacie dawkowania co trzy tygodnie. Jednakże u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć schemat dawkowania raz na tydzień (patrz punkt 5).

Opóźniona biegunka

Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia biegunki po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu lub w każdym czasie przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii. W monoterapii pierwszy płynny stolec występował przeciętnie w 5 dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.

Do pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii okolic brzucha lub miednicy, pacjenci z wyjściową hiperleukocytozą, pacjenci ze stanem czynnościowym ≥ 2 według klasyfikacji WHO oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza, jeśli u pacjenta jednocześnie występuje neutropenia.

Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien pić dużeilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednie leczenie biegunki. Leki przeciwbiegunkowe przepisuje oddział, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny, podający irynotekan, o wystąpieniu biegunki.

Zalecane aktualnie leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje stosowanie wysokich dawek loperamidu (dawka początkowa wynosi 4 mg, a następnie dawka 2 mg podawana co 2 godziny). Leczenie takie należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca i nie należy go modyfikować. W żadnym przypadku nie należy podawać loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez kolejnych 48 godzin z powodu ryzyka porażennej niedrożności jelit, ani też krócej niż przez 12 godzin.

Gdy biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 109/l), oprócz leczenia przeciwbiegunkowego, należy zastosować profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania.

Oprócz antybiotykoterapii zaleca się leczenie szpitalne biegunki w następujących przypadkach:

- biegunce towarzyszy gorączka,

- biegunka jest ciężka (pacjent wymaga parentaralnego nawodnienia),

- biegunka utrzymująca się ponad 48 godzin po rozpoczęciu leczenia loperamidem w dużych dawkach.

Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których wystąpiła opóźniona biegunka w czasie poprzednich cyklów leczenia.

U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).

Kontrola hematologiczna

Podczas leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie cotygodniowego badania pełnej morfologii krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii oraz o znaczeniu gorączki. Gorączka neutropeniczna (temperatura > 38°C i liczba neutrofilii ≤ 1,0 x 109/l) powinna być natychmiast leczona w warunkach szpitalnych antybiotykami o szerokim spektrum działania, stosowanymi dożylnie.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie hematologiczne działania niepożądane, zaleca się zmniejszenie dawki w następnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U tych pacjentów zaleca się przeprowadzenie pełnego badania morfologii krwi.

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym cyklem chemioterapii należy wykonać badanie parametrów czynności wątroby.

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż górna granica normy zaleca się wykonywanie cotygodniowych badań pełnej morfologii krwi ze względu na obniżony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2 Właściwości farmakokinetyczne), a w wyniku tego zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej.

Irynotekanu nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny jest ponad 3 razy większe niż górna granica normy (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Nudności i wymioty

Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zastosowanie profilaktycznego leczenia środkami przeciwwymiotnymi. Często zgłaszano przypadki nudności i wymiotów. Pacjenci, u których wystąpią wymioty jednocześnie z opóźnioną biegunką, powinni być jak najszybciej hospitalizowani.

Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (który objawia się wczesną biegunką oraz wieloma innymi objawami, takimi jak pocenie się, kolka jelitowa, łzawienie, zwężenie źrenic i ślinotok) należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg), chyba że jest to klinicznie przeciwwskazane (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z astmą. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne zastosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu.

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc przejawiająca się naciekami w płucach. Sródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Do czynników ryzyka rozwoju śródmiąższowej choroby płuc należą prawdopodobnie: stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia oraz podawanie czynników stymulujących rozwój kolonii granulocytarnych. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie monitorować, przed i w trakcie trwania leczenia irynotekanem, pod kątem objawów ze strony układu oddechowego.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie dobierać dawkę irynotekanu ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności narządów (zwłaszcza czynności wątroby) (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niedrożnością jelit

Nie należy stosować irynotekanu u tych pacjentów, do czasu ustąpienia niedrożności jelit (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności serca

Obserwowano incydenty niedokrwienia mięśnia sercowego po leczeniu irynotekanem, głównie u pacjentów ze współistniejącymi chorobami serca, innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby serca lub po przebytej chemioterapii. (patrz punkt 4.8).

Dlatego też, pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka powinni być ściśle monitorowani; należy też podjąć odpowiednie działania w celu zminimalizowania wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

Działanie immunosupresyjne, zwiększona podatność na infekcje Podawanie żywej lub żywej atenuowanej szczepionki u pacjentów z obniżoną przez chemioterapeutyki, w tym irynotekan, odpornością, może doprowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem zakażeń. Należy unikać szczepienia żywą szczepionką pacjentów otrzymujących irynotekan. Zabite lub inaktywowane szczepionki mogą być podawane, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

Inne

Ze względu na obecność sorbitolu w produkcie leczniczym, nie powinien on być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. W sporadycznych przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i/lub wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność krążenia.

Ten produkt leczniczy zawiera sód (ilość sodu w jednej fiolce jest określona w punkcie 2). Należy brać to pod uwagę u pacjentów pozostających na diecie o kontrolowanej zawartości sodu.

W czasie leczenia i co najmniej przez trzy miesiące po jego zaprzestaniu, musi być stosowana skuteczna antykoncepcja

Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu i silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol) lub jego induktora (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny), gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5).

Irynotekan należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty, mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków.

Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych, irynotekan może być stosowany jedynie, gdy przewidywane korzyści leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem w niżej wymienionych przypadkach:

• u pacjentów z czynnikami ryzyka, szczególnie u tych z drugim stanem czynnościowym według klasyfikacji WHO.

• w nielicznych przypadkach, gdy uważa się, że jest mało prawdopodobne, iż pacjenci będą przestrzegać zaleceń dotyczących właściwego postępowania w przypadku działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i przedłużonego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów w napadzie opóźnionej biegunki). Zaleca się ścisły nadzór szpitalny tych pacjentów.

W monoterapii irynotekan stosuje się zwykle w schemacie dawkowania co trzy tygodnie. Jednakże u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć schemat dawkowania raz na tydzień (patrz punkt 5).

Opóźniona biegunka

Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia biegunki po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu lub w każdym czasie przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii. W monoterapii pierwszy płynny stolec występował przeciętnie w 5 dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.

Do pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii okolic brzucha lub miednicy, pacjenci z wyjściową hiperleukocytozą, pacjenci ze stanem czynnościowym ≥ 2 według klasyfikacji WHO oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza, jeśli u pacjenta jednocześnie występuje neutropenia.

Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien pić dużeilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednie leczenie biegunki. Leki przeciwbiegunkowe przepisuje oddział, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny, podający irynotekan, o wystąpieniu biegunki.

Zalecane aktualnie leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje stosowanie wysokich dawek loperamidu (dawka początkowa wynosi 4 mg, a następnie dawka 2 mg podawana co 2 godziny). Leczenie takie należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca i nie należy go modyfikować. W żadnym przypadku nie należy podawać loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez kolejnych 48 godzin z powodu ryzyka porażennej niedrożności jelit, ani też krócej niż przez 12 godzin.

Gdy biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 109/l), oprócz leczenia przeciwbiegunkowego, należy zastosować profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania.

Oprócz antybiotykoterapii zaleca się leczenie szpitalne biegunki w następujących przypadkach:

- biegunce towarzyszy gorączka,

- biegunka jest ciężka (pacjent wymaga parentaralnego nawodnienia),

- biegunka utrzymująca się ponad 48 godzin po rozpoczęciu leczenia loperamidem w dużych dawkach.

Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których wystąpiła opóźniona biegunka w czasie poprzednich cyklów leczenia.

U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).

Kontrola hematologiczna

Podczas leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie cotygodniowego badania pełnej morfologii krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii oraz o znaczeniu gorączki. Gorączka neutropeniczna (temperatura > 38°C i liczba neutrofilii ≤ 1,0 x 109/l) powinna być natychmiast leczona w warunkach szpitalnych antybiotykami o szerokim spektrum działania, stosowanymi dożylnie.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie hematologiczne działania niepożądane, zaleca się zmniejszenie dawki w następnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U tych pacjentów zaleca się przeprowadzenie pełnego badania morfologii krwi.

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym cyklem chemioterapii należy wykonać badanie parametrów czynności wątroby.

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż górna granica normy zaleca się wykonywanie cotygodniowych badań pełnej morfologii krwi ze względu na obniżony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2 Właściwości farmakokinetyczne), a w wyniku tego zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej.

Irynotekanu nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny jest ponad 3 razy większe niż górna granica normy (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Nudności i wymioty

Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zastosowanie profilaktycznego leczenia środkami przeciwwymiotnymi. Często zgłaszano przypadki nudności i wymiotów. Pacjenci, u których wystąpią wymioty jednocześnie z opóźnioną biegunką, powinni być jak najszybciej hospitalizowani.

Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (który objawia się wczesną biegunką oraz wieloma innymi objawami, takimi jak pocenie się, kolka jelitowa, łzawienie, zwężenie źrenic i ślinotok) należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg), chyba że jest to klinicznie przeciwwskazane (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z astmą. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne zastosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu.

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc przejawiająca się naciekami w płucach. Sródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Do czynników ryzyka rozwoju śródmiąższowej choroby płuc należą prawdopodobnie: stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia oraz podawanie czynników stymulujących rozwój kolonii granulocytarnych. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie monitorować, przed i w trakcie trwania leczenia irynotekanem, pod kątem objawów ze strony układu oddechowego.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie dobierać dawkę irynotekanu ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności narządów (zwłaszcza czynności wątroby) (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niedrożnością jelit

Nie należy stosować irynotekanu u tych pacjentów, do czasu ustąpienia niedrożności jelit (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności serca

Obserwowano incydenty niedokrwienia mięśnia sercowego po leczeniu irynotekanem, głównie u pacjentów ze współistniejącymi chorobami serca, innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby serca lub po przebytej chemioterapii. (patrz punkt 4.8).

Dlatego też, pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka powinni być ściśle monitorowani; należy też podjąć odpowiednie działania w celu zminimalizowania wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

Działanie immunosupresyjne, zwiększona podatność na infekcje Podawanie żywej lub żywej atenuowanej szczepionki u pacjentów z obniżoną przez chemioterapeutyki, w tym irynotekan, odpornością, może doprowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem zakażeń. Należy unikać szczepienia żywą szczepionką pacjentów otrzymujących irynotekan. Zabite lub inaktywowane szczepionki mogą być podawane, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

Inne

Ze względu na obecność sorbitolu w produkcie leczniczym, nie powinien on być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. W sporadycznych przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i/lub wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność krążenia.

Ten produkt leczniczy zawiera sód (ilość sodu w jednej fiolce jest określona w punkcie 2). Należy brać to pod uwagę u pacjentów pozostających na diecie o kontrolowanej zawartości sodu.

W czasie leczenia i co najmniej przez trzy miesiące po jego zaprzestaniu, musi być stosowana skuteczna antykoncepcja

Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu i silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol) lub jego induktora (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny), gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5).