CYRDANAX

1 ml sporządzonego roztworu do infuzji zawiera 20 mg deksrazoksanu (Dexrazoxanum) w postaci chlorowodorku.

Fiolka 250 mg zawiera 250 mg deksrazoksanu w postaci chlorowodorku do sporządzenia roztworu w 12,5 ml wody do wstrzykiwań.

Fiolka 500 mg zawiera 500 mg deksrazoksanu w postaci chlorowodorku do sporządzenia roztworu w 25 ml wody do wstrzykiwań.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

- Dzieci i młodzież poniżej 18 lat (patrz punkty 4.4 i 4.8)

- Pacjenci z nadwrażliwością na deksrazoksan

- Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

Produkt leczniczy Cyrdanax jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią opartą o antracykliny, dlatego względny udział antracyklin i produktu Cyrdanax w występowaniu działań niepożądanych może być niejasny. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są reakcje hematologiczne i gastroenterologiczne, głównie niedokrwistość, leukopenia, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej oraz osłabienie i łysienie. Działanie mielosupresyjne produktu Cyrdanax może występować dodatkowo z działaniami wywołanymi przez chemioterapię (patrz punkt 4.4). Odnotowano również występowanie zwiększonego ryzyka rozwoju wtórnych nowotworów, a w szczególności AML.

Działania niepożądane

W tabeli zamieszczono działania niepożądane zgłaszane w okresie trwania badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Ze względu na spontaniczny charakter zgłoszeń w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, częstość występowania tych zdarzeń określa się jako „nieznaną”, jeśli nie zostały one już zgłoszone podczas trwania badań klinicznych.

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania (najczęstsze działania wymieniono w pierwszej kolejności) w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 to < 1/100); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenie, posocznica.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Ostra białaczka szpikowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często Niedokrwistość, leukopenia.

Często Neutropenia, małopłytkowość, neutropenia z gorączką, granulocytopenia.

Niezbyt często Aplazja szpiku kostnego z gorączką, zwiększenie liczby eozynofilów, zwiększenie liczby neutrofilów, zwiększenie liczby płytek krwi, zwiększenie liczby białych krwinek, limfopenia, zmniejszenie liczby monocytów.

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często Brak apetytu.

Zaburzenia układu nerwowego

Często Parestezje, zawroty głowy, ból głowy, neuropatia obwodowa.

Niezbyt często Omdlenie.

Zaburzenia oka

Często Zapalenie spojówek.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy, zakażenie ucha.

Zaburzenia serca

Często Zmniejszenie frakcji wyrzutowej, tachykardia. Zaburzenia naczyniowe

Często Zapalenie żył.

Niezbyt często Zakrzepica żył, obrzęk limfatyczny.

Nieznana Zator.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszności, kaszel, zapalenie gardła.

Niezbyt często Zakażenia układu oddechowego.

Nieznana Zatorowość płucna.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej.

Często Biegunka, zaparcie, ból brzucha, niestrawność.

Niezbyt często Zapalenie dziąseł, kandydoza jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często Zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wypadanie włosów.

Często Zaburzenia paznokci, rumień.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Osłabienie.

Często Zapalenie błony śluzowej, gorączka, uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, obrzęk, uczucie pieczenia, zaczerwienienie, świąd, zakrzepica).

Niezbyt często Obrzęk, pragnienie.

Dane pochodzące z badań klinicznych

W powyższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, mające uzasadnione prawdopodobieństwo związku przyczynowo-skutkowego z produktem leczniczym Cyrdanax. Dane te pochodzą z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami złośliwymi, w których produkt leczniczy Cyrdanax stosowano w skojarzeniu z chemioterapią opartą o antracykliny, a w niektórych przypadkach badania te posiadały grupę kontrolną stosującą chemioterapię jako samodzielne leczenie.

Pacjenci otrzymujący chemioterapię w skojarzeniu z produktem Cyrdanax (n = 375):

• Z tej grupy 76% to pacjenci poddawani leczeniu raka piersi, a 24% z powodu innych zaawansowanych nowotworów.

• Leczenie produktem Cyrdanax: średnia dawka 1010 mg/m² pc.(mediana: 1000 mg/m²pc.) w skojarzeniu z doksorubicyną oraz średnia dawka 941 mg/m² pc. (mediana: 997 mg/m² pc.) w skojarzeniu z epirubicyną.

• Leczenie z zastosowaniem chemioterapii u pacjentów z rakiem piersi: 45% pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone z doksorubicyną 50 mg/m² pc. (głównie z 5-fluorouracyem i cyklofosfamidem); 17% wyłącznie z epirubicyną; 14% leczenie skojarzone z epirubicyną 60 mg/ m² pc. lub 90 mg/m² pc. (głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem).

Pacjenci otrzymujący wyłącznie chemioterapię (n = 157) • Wszystkich leczono na raka piersi.

• Zastosowana chemioterapia: 43% pacjentów otrzymywało jedynie epirubicynę 120 mg/m²pc.; 33% otrzymywało 50 mg/m²pc. doksorubicyny w skojarzeniu głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem; 24% otrzymywało 60 mg/m²pc. lub 90 mg/m²pc. epirubicyny w skojarzeniu głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem.

Wtórne nowotwory

U dzieci i młodzieży z chłoniakiem Hodgkina (chłoniakiem złośliwym) lub ostrą białaczką limfoblastyczną otrzymujących deksrazoksan w skojarzeniu z chemioterapią, obserwowano przypadki wtórnej ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute myeloid leukaemia - AML) i (lub) zespołu mielodysplastycznego (ang. Myelodysplastic syndrome - MDS) (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano niezbyt często występowanie AML u dorosłych pacjentów z rakiem piersi.

Profil bezpieczeństwa po zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki

Nie badano maksymalnej tolerowanej dawki deksrazoksanu (MTD) podawanej w monoterapii w krótkiej infuzji co trzy tygodnie w celu kardioprotekcji. W badaniach cytotoksyczności deksrazoksanu wartość MTD wykazywała zależność od dawki i schematu dawkowania i zmieniała się od 3750 mg/m²pc. podczas krótkich infuzji podawanych w podzielonych dawkach w ciągu 3 dni do 7420 mg/m²pc. podawanych raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Zahamowanie czynności szpiku i nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby stanowiły o ograniczeniu dawki. Wartość MTD jest mniejsza u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej instensywną chemioterapię oraz u pacjentów z istniejącą wcześniej obniżoną odpornością (np. pacjenci z AIDS).

Działania niepożądane, które występowały po podaniu produkt leczniczy Cyrdanax w dawce zbliżonej do MTD: neutropenia, trombocytopenia, nudności, wymioty, zwiększenie wartości parametrów czynnościowych wątroby. Inne objawy toksyczności to złe samopoczucie, niewielka gorączka, zwiększone wydalanie żelaza i cynku z moczem, anemia, zaburzenia krzepnięcia krwi, przemijające zwiększenie stężenia trójglicerydów i amylazy w surowicy, przemijające zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Cyrdanax jest podawany w krótkotrwałym wlewie dożylnym (15minut), na około 30 minut przed podaniem antracyklin, w dawce odpowiadającej 10-krotności dawki doksorubicyny lub 10-krotności dawki epirubicyny.

Zalecane jest podawanie produktu leczniczego Cyrdanax w dawce 500 mg/m²pc. podczas, gdy zwykle stosowana dawka doksorubicyny wynosi 50 mg/m²pc., lub 600 mg/m²pc w powszechnie stosowanym schemacie dawkowania epirubicyny wynoszącym 60 mg/m²pc.

Dzieci i młodzież

Cyrdanax jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 40 ml/ min) dawka deksrazoksanu powinna być zmniejszona o 50%.

Zaburzenia czynności wątroby

Należy utrzymać proporcje dawek, np. jeśli dawka antracykliny jest zmniejszona, należy odpowiednio zmniejszyć dawkę deksrazoksanu.

Sposób podawania Podanie dożylne.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Istnieją doniesienia o mielosupresyjnym działaniu produktu leczniczego Cyrdanax, które może nasilać podobne działanie wywołane przez chemioterapię (patrz punkt 4.8). Wartość nadiru liczby komórek krwi może być mniejsza u pacjentów leczonych deksrazoksanem. W związku z tym konieczne jest monitorowanie parametrów hematologicznych. Leukopenia i trombocytopenia na ogół przemijają szybko po zakończeniu leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Cyrdanax.

W przypadku wysokich dawek chemioterapii, kiedy dawka produktu leczniczego Cyrdanax przekracza 1000 mg/m² pc., działanie hamujące czynność szpiku może znacząco nasilić się. Ze względu na cytotoksyczne działanie deksrazoksanu polegające na zahamowaniu aktywności topoizomerazy II, jednoczesne przyjmowanie deksrazoksanu i chemioterapii może powodować zwiększenie ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów.

W badaniach klinicznych zgłoszono rozwój wtórnych nowotworów złośliwych, w szczególności ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute myeloid leukaemia - AML) i zespołu mielodysplastycznego (ang. Myelodysplastic syndrome - MDS), u dzieci i młodzieży z chłoniakiem Hodgkina (chłoniakiem złośliwym) i ostrą białaczką limfoblastyczną, przyjmujących chemioterapię złożoną z kilku leków o działaniu cytotoksycznym (np. etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8).

Występowanie AML zgłaszano niezbyt często u dorosłych pacjentów z rakiem piersi w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz punkt 4.8).

W niektórych badaniach zaobserwowano wyższy współczynnik śmiertelności w grupach terapii skojarzonej deksrazoksanu z chemioterapią, w porównaniu do grup leczonych samą chemioterapią. Nie można wykluczyć możliwości wpływu deksrazoksanu na zaobserwowane rożnice (patrz punkt 5.1).

Zaobserwowano znaczne zmniejszenie wskaźnika odpowiedzi guza na leczenie w jednym badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi, którym podawano doksorubicynę i deksrazoksan, w porównaniu do pacjentów, którym podawano doksorubicynę i placebo. W związku z tym, że deksrazoksan i doksorubicyna są inhibitorami topoizomerazy, istnieje prawdopodobieństwo, że deksrazoksan może wpływać na skuteczność leczenia przeciwnowotworowego doksorubicyny.

Dlatego nie zaleca się stosowania deksrazoksanu w skojarzeniu z terapią adjuwantową raka piersi lub chemioterapią podawaną z zamiarem wyleczenia.

Klirens deksrazoksanu i jego aktywnych metabolitów może być zmniejszony u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny.

Zaburzenia czynności wątroby obserwowano sporadycznie u pacjentów leczonych produktem leczniczym Cyrdanax (patrz punkt 4.8).

Należy kontynuować standardowe monitorowanie czynności serca, stosowane zwykle w związku z leczeniem doksorubicyną lub epirubicyną.

Nie ma danych pozwalających na stosowanie deksrazoksanu u pacjentów z przebytym zawałem serca w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z istniejącą wcześniej niewydolnością serca (w tym kliniczną niewydolnością serca wtórną do, lub w następstwie, leczenia antracyklinami), nieustabilizowaną dusznicą bolesną lub z objawową zastawkową wadą serca.

Deksrazoksan w skojarzeniu z chemioterapią może prowadzić do zwiększenia ryzyka powstania choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz punkt 4.8).

Ponieważ deksrazoksan jest lekiem cytotoksycznym, mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcji przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia deksrazoksanem (patrz punkt 4.6).

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Cyrdanax i antracyklinami obserwowano reakcje anafilaktyczne w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcje skórne, skurcz oskrzeli, niewydolność oddechową, niedociśnienie tętnicze i utratę świadomości (patrz punkt 4.8). Przed podaniem leków należy wziąć pod uwagę wcześniejsze występowanie reakcji alergicznych na deksrazoksan lub razoksan.

Istnieją doniesienia o mielosupresyjnym działaniu produktu leczniczego Cyrdanax, które może nasilać podobne działanie wywołane przez chemioterapię (patrz punkt 4.8). Wartość nadiru liczby komórek krwi może być mniejsza u pacjentów leczonych deksrazoksanem. W związku z tym konieczne jest monitorowanie parametrów hematologicznych. Leukopenia i trombocytopenia na ogół przemijają szybko po zakończeniu leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Cyrdanax.

W przypadku wysokich dawek chemioterapii, kiedy dawka produktu leczniczego Cyrdanax przekracza 1000 mg/m² pc., działanie hamujące czynność szpiku może znacząco nasilić się. Ze względu na cytotoksyczne działanie deksrazoksanu polegające na zahamowaniu aktywności topoizomerazy II, jednoczesne przyjmowanie deksrazoksanu i chemioterapii może powodować zwiększenie ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów.

W badaniach klinicznych zgłoszono rozwój wtórnych nowotworów złośliwych, w szczególności ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute myeloid leukaemia - AML) i zespołu mielodysplastycznego (ang. Myelodysplastic syndrome - MDS), u dzieci i młodzieży z chłoniakiem Hodgkina (chłoniakiem złośliwym) i ostrą białaczką limfoblastyczną, przyjmujących chemioterapię złożoną z kilku leków o działaniu cytotoksycznym (np. etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8).

Występowanie AML zgłaszano niezbyt często u dorosłych pacjentów z rakiem piersi w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz punkt 4.8).

W niektórych badaniach zaobserwowano wyższy współczynnik śmiertelności w grupach terapii skojarzonej deksrazoksanu z chemioterapią, w porównaniu do grup leczonych samą chemioterapią. Nie można wykluczyć możliwości wpływu deksrazoksanu na zaobserwowane rożnice (patrz punkt 5.1).

Zaobserwowano znaczne zmniejszenie wskaźnika odpowiedzi guza na leczenie w jednym badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi, którym podawano doksorubicynę i deksrazoksan, w porównaniu do pacjentów, którym podawano doksorubicynę i placebo. W związku z tym, że deksrazoksan i doksorubicyna są inhibitorami topoizomerazy, istnieje prawdopodobieństwo, że deksrazoksan może wpływać na skuteczność leczenia przeciwnowotworowego doksorubicyny.

Dlatego nie zaleca się stosowania deksrazoksanu w skojarzeniu z terapią adjuwantową raka piersi lub chemioterapią podawaną z zamiarem wyleczenia.

Klirens deksrazoksanu i jego aktywnych metabolitów może być zmniejszony u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny.

Zaburzenia czynności wątroby obserwowano sporadycznie u pacjentów leczonych produktem leczniczym Cyrdanax (patrz punkt 4.8).

Należy kontynuować standardowe monitorowanie czynności serca, stosowane zwykle w związku z leczeniem doksorubicyną lub epirubicyną.

Nie ma danych pozwalających na stosowanie deksrazoksanu u pacjentów z przebytym zawałem serca w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z istniejącą wcześniej niewydolnością serca (w tym kliniczną niewydolnością serca wtórną do, lub w następstwie, leczenia antracyklinami), nieustabilizowaną dusznicą bolesną lub z objawową zastawkową wadą serca.

Deksrazoksan w skojarzeniu z chemioterapią może prowadzić do zwiększenia ryzyka powstania choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz punkt 4.8).

Ponieważ deksrazoksan jest lekiem cytotoksycznym, mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcji przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia deksrazoksanem (patrz punkt 4.6).

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Cyrdanax i antracyklinami obserwowano reakcje anafilaktyczne w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcje skórne, skurcz oskrzeli, niewydolność oddechową, niedociśnienie tętnicze i utratę świadomości (patrz punkt 4.8). Przed podaniem leków należy wziąć pod uwagę wcześniejsze występowanie reakcji alergicznych na deksrazoksan lub razoksan.