COROTROPE

1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 mg milrynonu (Milrinonum).

1 ampułka 10 ml zawiera 10 mg milrynonu.

Substancje pomocnicze, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na milrynon lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ciężka hipowolemia

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową i częstość ich występowania jest określona przy użyciu następującej konwencji:

bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zaburzenia serca

Częstość występowania zarówno komorowych jak i nadkomorowych zaburzeń rytmu serca nie była związana z dawką produktu i stężeniem milrynonu we krwi. Zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca są często związane z pewnymi stanami, takimi jak występujące wcześniej zaburzenia rytmu serca, zaburzenia metaboliczne (np. hipokaliemia), nieprawidłowe stężenie digoksyny we krwi i założenie cewnika. Wyniki badań klinicznych wskazują na to, że zaburzenia rytmu serca związane ze stosowaniem milrynonu występują rzadziej u dzieci niż u dorosłych.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: trombocytopenia*

Częstość nieznana: zmniejszenie liczby czerwonych krwinek i (lub) hemoglobiny

* U niemowląt i dzieci, ryzyko wystąpienia trombocytopenii istotnie wzrastało wraz z czasem trwania infuzji. Dane kliniczne sugerują, że związana ze stosowaniem milrynonu trombocytopenia występuje częściej u dzieci niż u dorosłych (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu immunologicznego Odczyny w miejscu podania:

Bardzo rzadko: wstrząs anafilaktyczny

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: skurcz oskrzeli

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby

Zaburzenia układu nerwowego

Często: bóle głowy, na ogół łagodne lub o umiarkowanym nasileniu.

Niezbyt często: drżenia

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: reakcje skórne, takie jak wysypka.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: hipokaliemia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Częstość nieznana: odczyn w miejscu podania infuzji

Dzieci i młodzież

Zaburzenia układu nerwowego

Częstość nieznana: krwawienie dokomorowe (patrz punkt 4.4)

Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne

Częstość nieznana: przetrwały przewód tętniczy *** (patrz punkt 4.2, 4.4, 5.2 i 5.3)

*** Ciężkie następstwa przetrwałego przewodu tętniczego są związane z występującym jednocześnie nadmiernym przepływem krwi przez płuca, powodującym obrzęk płuc i krwotok, oraz zmniejszoną perfuzją narządów, powodującą krwawienie dokomorowe i martwicze zapalenie jelit, co, jak opisano w literaturze, może kończyć się zgonem.

Nie są jeszcze dostępne długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Corotrope u dzieci i młodzieży.

Przed podaniem należy sprawdzić, czy roztwór w ampułce jest bezbarwny i klarowny.

Leczenie milrynonem rozpoczyna się dawką nasycającą, podając następnie dawkę podtrzymującą w infuzji ciągłej według poniższego schematu:

Dawka nasycająca: 50 µg/kg mc. podane powoli dożylnie przez co najmniej 10 minut.

W poniższej tabeli przedstawiono dawkę nasycającą milrynonu (dla stężenia 1 mg/ml) w mililitrach w przeliczeniu na masę ciała pacjenta (kg).

DAWKA NASYCAJĄCA (ml)

(dla stężenia 1 mg/ml)

Dawkę nasycającą można podawać w postaci nierozcieńczonej, jednak rozcieńczenie do zaokrąglonej objętości całkowitej wynoszącej 10 ml lub 20 ml może ułatwić obserwację natężenia infuzji (w czasie 10 minut).

Do rozcieńczenia zawartości ampułki można użyć następujących roztworów: 0,45% chlorku sodu, 0,9% chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy.

Produktu Corotrope nie należy rozcieńczać wodorowęglanem sodu. Rozcieńczony roztwór należy zużyć w ciągu 24 godzin.

Dawka podtrzymująca: 0,375 do 0,75 µg/kg mc./min. Szybkość podawania należy dostosować do odpowiedzi hemodynamicznej i klinicznej.

Nie należy stosować dawki dobowej większej niż 1,13 mg/kg mc.

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek:

Dane uzyskane na podstawie badań u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek ale bez cech niewydolności krążenia wykazały, że w przypadku niewydolności nerek okres półtrwania milrynonu w surowicy ulega znacznemu wydłużeniu.

Nie ma potrzeby zmiany dawki początkowej, ale dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć zgodnie z poniższą tabelą:

Czas trwania leczenia należy dostosować do obserwowanej poprawy stanu pacjenta. Nie stosować dłużej niż przez 5 dni.

Dzieci i młodzież:

W opublikowanych badaniach dawki stosowane u niemowląt i dzieci były następujące:

• dożylna dawka nasycająca: 50 do 75 µg/kg mc. podawane w ciągu 30 do 60 minut.

• ciągła infuzja dożylna: należy rozpocząć w oparciu o odpowiedź hemodynamiczną i uwzględniając możliwy początek wystąpienia działań niepożądanych pomiędzy 0,25 do 0,75 µg/kg mc./min przez okres do 35 godzin.

W badaniach klinicznych dotyczących zespołu małego rzutu serca u niemowląt i dzieci poniżej 6 lat po operacji naprawczej wrodzonej wady serca dawka nasycająca 75 µg/kg podawana w ciągu 60 minut, a następnie dawka 0,75 µg/kg mc./min podawana w infuzji przez 35 godzin istotnie zmniejszyły ryzyko rozwoju zespołu małego rzutu serca.

Należy wziąć pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2).

Zaburzona czynność nerek:

Ze względu na brak danych, stosowanie milrynonu nie jest zalecane u dzieci z upośledzoną czynnością nerek (więcej informacji patrz punkt 4.4).

Przetrwały przewód tętniczy:

W przypadku, gdy pożądane jest zastosowanie milrynonu u wcześniaków i noworodków z przetrwałym przewodem tętniczym lub zagrożonych wystąpieniem przetrwałego przewodu tętniczego, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.2 i 5.3).

Pacjenci w podeszłym wieku:

Nie ma specjalnych zaleceń dla pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaobserwowano związku między częstością występowania objawów niepożądanych a wiekiem pacjenta. Kontrolowane badania farmakokinetyczne nie ujawniły związanych z wiekiem różnic w dystrybucji i wydalaniu milrynonu.

Specjalne ostrzeżenia

Podczas leczenia milrynonem należy dokładnie monitorować ciśnienie krwi, częstość akcji serca, stan kliniczny, EKG, równowagę płynową, elektrolity i czynność nerek (np. stężenie kreatyniny w surowicy krwi).

U pacjentów z ciężką postacią zwężenia zastawki aorty lub tętnicy płucnej oraz z przerostowym zwężeniem podzastawkowym aorty, milrynon nie może zastąpić chirurgicznego usunięcia zwężenia. Tak jak inne leki o działaniu inotropowym dodatnim i (lub) rozszerzającym naczynia krwionośne może nasilać objawy zwężenia drogi odpływu krwi u pacjentów z przerostowym zwężeniem podzastawkowym aorty.

Stosowanie leku o działaniu inotropowym dodatnim, jakim jest milrynon, w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego może prowadzić do niepożądanego zwiększenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy (MVO₂). W związku z tym u pacjentów w ostrej fazie zawału serca należy zachować dużą ostrożność w podawaniu milrynonu. Milrynon nie zwiększa MVO₂ u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Milrynon może wywołać spadek ciśnienia tętniczego krwi na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych. W związku z tym, należy zachować ostrożność stosując milrynon u pacjentów, u których przed włączeniem leczenia stwierdza się obniżone ciśnienie tętnicze krwi. U pacjentów, u których w czasie leczenia milrynonem wystąpi nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, podawanie produktu należy przerwać. Stosowanie produktu należy wznowić z mniejszą częstością infuzji, po uzyskaniu prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi.

W czasie leczenia u pacjentów z grupy dużego ryzyka obserwowano komorowe i nadkomorowe zaburzenia rytmu serca. U niektórych pacjentów milrynon zwiększał częstość komorowych skurczów dodatkowych, w tym częstoskurczu komorowego.

Ponieważ skłonność do zaburzeń rytmu spowodowana niewydolnością krążenia może być zwiększona podczas stosowania wielu produktów lub ich skojarzeń, pacjenci leczeni milrynonem powinni być w czasie podawania produktu dokładnie monitorowani.

Milrynon powoduje zwiększenie przewodnictwa przedsionkowo – komorowego. U pacjentów z trzepotaniem i migotaniem przedsionków milrynon może zwiększyć częstość rytmu komór. U tych pacjentów należy rozważyć wstępne podanie naparstnicy lub innych leków wydłużających czas przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym.

W przypadku, gdy przyczyną znacznego obniżenia ciśnienia napływu krwi do komór może być stosowane ostatnio intensywne leczenie moczopędne, milrynon należy podawać ostrożnie, kontrolując ciśnienie tętnicze, częstość rytmu serca i objawy kliniczne.

W czasie leczenia milrynonem należy kontrolować gospodarkę wodno-elektrolitową i stężenie kreatyniny w surowicy krwi. Nasilenie diurezy spowodowane zwiększeniem objętości minutowej serca może spowodować konieczność zmniejszenia dawek środków moczopędnych.

Utrata potasu związana z nasileniem diurezy może predysponować pacjentów, szczególnie - leczonych glikozydami naparstnicy do zaburzeń rytmu serca. Dlatego, hipokaliemię należy wyrównywać przed i w trakcie leczenia milrynonem.

U pacjentów z niewydolnością serca często obserwuje się obniżony poziom hemoglobiny, również niedokrwistość. W związku z ryzykiem wystąpienia trombocytopenii lub niedokrwistości, należy ściśle monitorować odpowiednie wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z obniżonym poziomem płytek krwi lub poziomem hemoglobiny.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy dostosować dawkowanie produktu (patrz punkt

4.2.).

Brak jest danych z badań klinicznych dotyczących stosowania milrynonu w infuzji przez okres dłuższy niż 48 godzin.

Obserwowano przypadki odczynów w miejscu podania (patrz pkt. 4.8). Dlatego należy starannie obserwować miejsce podania, aby unikać podania pozanaczyniowego.

Nie ma specjalnych zaleceń dla pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaobserwowano związku między częstością występowania objawów niepożądanych a wiekiem pacjenta. Kontrolowane badania farmakokinetyczne nie ujawniły związanych z wiekiem różnic w dystrybucji i wydalaniu milrynonu.

Dzieci i młodzież

Następujące ostrzeżenia i środki ostrożności należy wziąć pod uwagę dodatkowo, oprócz tych opisanych u dorosłych:

U noworodków po operacjach na otwartym sercu w czasie leczenia produktem leczniczym Corotrope, monitorowanie powinno obejmować ocenę tętna i rytmu serca, ciśnienia tętniczego w krążeniu ogólnym poprzez cewnik w tętnicy pępowinowej lub cewnik obwodowy, centralnego ciśnienia żylnego, wskaźnika sercowego, rzutu serca, oporu naczyniowego w krążeniu ogólnym, ciśnienia w tętnicy płucnej oraz ciśnienia w przedsionkach serca. Należy wykonać następujące badania laboratoryjne: liczba płytek krwi, stężenie potasu w surowicy, badania czynnościowe wątroby i nerek. Częstotliwość oceny zależy od wartości wyjściowych; konieczna jest ocena reakcji noworodka na zmiany w terapii.

W literaturze fachowej opisano, że u dzieci i młodzieży z upośledzoną czynnością nerek klirens milrynononu był w istotny sposób zmniejszony i występowały klinicznie istotne działania niepożądane, jednakże nie została określona konkretna wartość klirensu kreatyniny, przy której należy dokonać modyfikacji dawkowania u tych pacjentów. W związku z tym stosowanie milrynonu w tej populacji nie jest zalecane (patrz punkt 4.2).

U dzieci i młodzieży należy rozpocząć stosowanie milrynonu tylko wtedy, gdy pacjent jest stabilny hemodynamicznie.

Należy zachować ostrożność u noworodków z czynnikami ryzyka krwawienia dokomorowego (tj. u wcześniaków, noworodków o niskiej masie urodzeniowej), ponieważ milrynon może powodować trombocytopenię. W badaniach klinicznych w populacji dzieci i młodzieży, ryzyko trombocytopenii istotnie wzrastało wraz z czasem trwania infuzji. Dane kliniczne sugerują, że trombocytopenia związana ze stosowaniem milrynonu występuje częściej u dzieci niż u dorosłych (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych milrynon wydawał się zwalniać zamykanie przewodu tętniczego w populacji dzieci. Dlatego w przypadkach, gdy pożądane jest zastosowanie milrynonu u wcześniaków i noworodków z przetrwałym przewodem tętniczym lub zagrożonych wystąpieniem przetrwałego przewodu tętniczego, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka wynikające z zastosowania produktu Corotrope (patrz punkt 4.2, 4.8, 5.2 i 5.3).

Specjalne ostrzeżenia

Podczas leczenia milrynonem należy dokładnie monitorować ciśnienie krwi, częstość akcji serca, stan kliniczny, EKG, równowagę płynową, elektrolity i czynność nerek (np. stężenie kreatyniny w surowicy krwi).

U pacjentów z ciężką postacią zwężenia zastawki aorty lub tętnicy płucnej oraz z przerostowym zwężeniem podzastawkowym aorty, milrynon nie może zastąpić chirurgicznego usunięcia zwężenia. Tak jak inne leki o działaniu inotropowym dodatnim i (lub) rozszerzającym naczynia krwionośne może nasilać objawy zwężenia drogi odpływu krwi u pacjentów z przerostowym zwężeniem podzastawkowym aorty.

Stosowanie leku o działaniu inotropowym dodatnim, jakim jest milrynon, w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego może prowadzić do niepożądanego zwiększenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy (MVO₂). W związku z tym u pacjentów w ostrej fazie zawału serca należy zachować dużą ostrożność w podawaniu milrynonu. Milrynon nie zwiększa MVO₂ u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Milrynon może wywołać spadek ciśnienia tętniczego krwi na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych. W związku z tym, należy zachować ostrożność stosując milrynon u pacjentów, u których przed włączeniem leczenia stwierdza się obniżone ciśnienie tętnicze krwi. U pacjentów, u których w czasie leczenia milrynonem wystąpi nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, podawanie produktu należy przerwać. Stosowanie produktu należy wznowić z mniejszą częstością infuzji, po uzyskaniu prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi.

W czasie leczenia u pacjentów z grupy dużego ryzyka obserwowano komorowe i nadkomorowe zaburzenia rytmu serca. U niektórych pacjentów milrynon zwiększał częstość komorowych skurczów dodatkowych, w tym częstoskurczu komorowego.

Ponieważ skłonność do zaburzeń rytmu spowodowana niewydolnością krążenia może być zwiększona podczas stosowania wielu produktów lub ich skojarzeń, pacjenci leczeni milrynonem powinni być w czasie podawania produktu dokładnie monitorowani.

Milrynon powoduje zwiększenie przewodnictwa przedsionkowo – komorowego. U pacjentów z trzepotaniem i migotaniem przedsionków milrynon może zwiększyć częstość rytmu komór. U tych pacjentów należy rozważyć wstępne podanie naparstnicy lub innych leków wydłużających czas przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym.

W przypadku, gdy przyczyną znacznego obniżenia ciśnienia napływu krwi do komór może być stosowane ostatnio intensywne leczenie moczopędne, milrynon należy podawać ostrożnie, kontrolując ciśnienie tętnicze, częstość rytmu serca i objawy kliniczne.

W czasie leczenia milrynonem należy kontrolować gospodarkę wodno-elektrolitową i stężenie kreatyniny w surowicy krwi. Nasilenie diurezy spowodowane zwiększeniem objętości minutowej serca może spowodować konieczność zmniejszenia dawek środków moczopędnych.

Utrata potasu związana z nasileniem diurezy może predysponować pacjentów, szczególnie - leczonych glikozydami naparstnicy do zaburzeń rytmu serca. Dlatego, hipokaliemię należy wyrównywać przed i w trakcie leczenia milrynonem.

U pacjentów z niewydolnością serca często obserwuje się obniżony poziom hemoglobiny, również niedokrwistość. W związku z ryzykiem wystąpienia trombocytopenii lub niedokrwistości, należy ściśle monitorować odpowiednie wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z obniżonym poziomem płytek krwi lub poziomem hemoglobiny.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy dostosować dawkowanie produktu (patrz punkt

4.2.).

Brak jest danych z badań klinicznych dotyczących stosowania milrynonu w infuzji przez okres dłuższy niż 48 godzin.

Obserwowano przypadki odczynów w miejscu podania (patrz pkt. 4.8). Dlatego należy starannie obserwować miejsce podania, aby unikać podania pozanaczyniowego.

Nie ma specjalnych zaleceń dla pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaobserwowano związku między częstością występowania objawów niepożądanych a wiekiem pacjenta. Kontrolowane badania farmakokinetyczne nie ujawniły związanych z wiekiem różnic w dystrybucji i wydalaniu milrynonu.

Dzieci i młodzież

Następujące ostrzeżenia i środki ostrożności należy wziąć pod uwagę dodatkowo, oprócz tych opisanych u dorosłych:

U noworodków po operacjach na otwartym sercu w czasie leczenia produktem leczniczym Corotrope, monitorowanie powinno obejmować ocenę tętna i rytmu serca, ciśnienia tętniczego w krążeniu ogólnym poprzez cewnik w tętnicy pępowinowej lub cewnik obwodowy, centralnego ciśnienia żylnego, wskaźnika sercowego, rzutu serca, oporu naczyniowego w krążeniu ogólnym, ciśnienia w tętnicy płucnej oraz ciśnienia w przedsionkach serca. Należy wykonać następujące badania laboratoryjne: liczba płytek krwi, stężenie potasu w surowicy, badania czynnościowe wątroby i nerek. Częstotliwość oceny zależy od wartości wyjściowych; konieczna jest ocena reakcji noworodka na zmiany w terapii.

W literaturze fachowej opisano, że u dzieci i młodzieży z upośledzoną czynnością nerek klirens milrynononu był w istotny sposób zmniejszony i występowały klinicznie istotne działania niepożądane, jednakże nie została określona konkretna wartość klirensu kreatyniny, przy której należy dokonać modyfikacji dawkowania u tych pacjentów. W związku z tym stosowanie milrynonu w tej populacji nie jest zalecane (patrz punkt 4.2).

U dzieci i młodzieży należy rozpocząć stosowanie milrynonu tylko wtedy, gdy pacjent jest stabilny hemodynamicznie.

Należy zachować ostrożność u noworodków z czynnikami ryzyka krwawienia dokomorowego (tj. u wcześniaków, noworodków o niskiej masie urodzeniowej), ponieważ milrynon może powodować trombocytopenię. W badaniach klinicznych w populacji dzieci i młodzieży, ryzyko trombocytopenii istotnie wzrastało wraz z czasem trwania infuzji. Dane kliniczne sugerują, że trombocytopenia związana ze stosowaniem milrynonu występuje częściej u dzieci niż u dorosłych (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych milrynon wydawał się zwalniać zamykanie przewodu tętniczego w populacji dzieci. Dlatego w przypadkach, gdy pożądane jest zastosowanie milrynonu u wcześniaków i noworodków z przetrwałym przewodem tętniczym lub zagrożonych wystąpieniem przetrwałego przewodu tętniczego, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka wynikające z zastosowania produktu Corotrope (patrz punkt 4.2, 4.8, 5.2 i 5.3).