Atorvastatinum Farmacom tabletki powlekane | 20 mg | 30 tabl. | 3 blist.po 10 szt.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ATORVASTATIN FARMACOM, 20 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci soli wapniowej).
Substancje pomocnicze: każda tabletka powlekana produktu Atorvastatin Farmacom 20 mg
zawiera 70 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane

Białe, okrągłe, dwustronnie wypukłe tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Atorvastatin Farmacom jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w
celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL,
apolipoproteiny B i triglicerydów u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną, w tym
heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub z biperlipidemią złożoną (mieszaną)
(odpowiadającą hiperlipidemii typu Ha i Ilb wg klasyfikacji Fredrickson'a) w przypadku
niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod
leczenia.

Atorvastatin Farmacom jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu
całkowitego i cholesterolu-LDL u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej
hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np.
afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Atorvastatin Farmacom pacjent powinien
stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać przez cały okres
leczenia atorwastatyną.

Dawki należy ustalać indywidualnie w zależności od założonego celu leczenia, stężenia
cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia i reakcji pacjenta na leczenie.
Leczenie rozpoczyna się zwykle od dawki 10 mg atorwastatyny raz na dobę.
Modyfikacji dawek należy dokonywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Maksymalna dawka
atorwastatyny wynosi 80 mg raz na dobę.

Dawkę dobową atorwastatyny podaje się jednorazowo o dowolnej porze, niezależnie od
posiłków.

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową lub u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem
wystąpienia epizodów niedokrwiennych celem terapii jest osiągnięcie stężenia LDL-C < 3 mmoł/l
(lub < 115 mg/dl) i cholesterolu całkowitego < 5 mmol/l (lub < 190 mg/dl).

Na podstawie artykułu „Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary
Prevention" opublikowanego w Atherosclerosis 140 (1998) 199-270.

PIERWOTNA HIPERCHOLESTEROLEMIĄ I MIESZANA HIPERLIPIDEMIA

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu Atorvastatin Farmacom

raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalne działanie

lecznicze osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ono podczas długotrwałego

leczenia.

HETEROZYGOTYCZNA HIPERCHOLESTEROLEMIĄ RODZINNA
Zalecana początkowa dawka produktu Atorvastatin Farmacom wynosi 10 mg na dobę. Dawki
należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki dokonywać co 4 tygodnie, aż do osiągnięcia dawki
40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80

mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami
wiążącymi kwasy żółciowe.

HOMOZYGOTYCZNA HIPERCHOLESTEROLEMIĄ RODZINNA
Z 64 pacjentów, u których lek stosowano ze względu na stan zdrowia, u 46 potwierdzono
diagnozę badając receptory LDL. Średnie zmniejszenie stężenia LDL-C u tych pacjentów
wyniosło około 21%.

Atorwastatyna była stosowana w dawkach do 80 mg/dobę.

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej
wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę. Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako
leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C), lub wtedy,
gdy takie sposoby leczenia są niedostępne,

DAWKOWANIE U PACJENTÓW Z NIEWYDOLNOŚCIĄ NEREK

Choroby nerek nie mają wpływu na stężenie atorwastatyny w osoczu, ani na skuteczność

produktu Atorvastatin Farmacom; zatem modyfikacja dawki nie jest konieczna.

DAWKOWANIE U OSÓB W PODESZŁYM WIEKU

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów w wieku powyżej 70
lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

STOSOWANIE U DZIECI

Stosowanie atorwastatyny u dzieci powinno być prowadzone przez lekarzy specjalistów.
Doświadczenie w tej grupie wiekowej jest ograniczone do niewielkiej grupy pacjentów (w wieku
4-17 lat) z ciężkimi dyslipidemiami, takimi jak homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinna.
Zalecana dawka początkowa w tej populacji pacjentów to 10 mg atorwastatyny na dobę. Dawka
może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku.
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów nie zostały ocenione.

4.3 Przeciwwskazania

Atorvastatin Farmacom jest przeciwwskazany do stosowania:

- u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą

- u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną akty wnością
aminotransferaz w osoczu przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN)

- u pacjentów z miopatią

- u kobiet w ciąży lub podczas karmienia piersią

- u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonać
okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci u których wystąpią objawy
przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności
wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być
monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia
aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie
dawki lub odstawienie produktu Atorvastatin Farmacom (patrz punkt 4.8).
Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Atorvastatin Farmacom pacjentom
spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich
przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni
oraz miopatię, która może prowadzić do rozpadu mięśni szkieletowych (rabdomioliza), stanu
potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności
kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do
niewydolności nerek.

Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują
czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy badać
aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

- zaburzenia czynności nerek

- niedoczynność tarczycy

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym

- wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów

- choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu

- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być
rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia
rabdomiolizy.

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem potencjalnych
korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie
należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Oznaczenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy dokonywać po forsownym wysiłku
fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność,
ponieważ właściwa interpretacja wyników jest wówczas bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego
oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać
ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

- Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów
lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.

- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność
CK. W przypadku znacznego zwiększenia (> 5 razy GGN), lek Atorvastatin Farmacom należy
odstawić.

- Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u
pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest < 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie
terapii.

- Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne
włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli
klinicznej.

- Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK
(> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania
atorwastatyny z takimi lekami jak cyklosporyna, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol,
ketokonazol, nefazodon, niacyna, gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego oraz
inhibitory proteazy wirusa HIV (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją
galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Ryzyko wystąpienia miopatii podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA
zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny, pochodnych kwasu fibrynowego,
antybiotyków makrolidowych z erytromycyną włącznie, azolowych leków przeciwgrzybiczych
lub niacyny. W sporadycznych przypadkach dochodziło wtedy do rabdomiolizy i zaburzenia
czynności nerek na skutek mioglobinurii. Z tego powodu konieczne jest rozważenie ryzyka i
korzyści ze stosowania produktu Atorvastatin Farmacom jednocześnie z którymś z wyżej
wymienionych leków (patrz punkt 4.4).

Inhibitory cytochromu P-450 3A4

Atorwastatynajest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4. Mogą zatem wystąpić
interakcje podczas jednoczesnego stosowania produktu Atorvastatin Farmacom i inhibitorów
cytochromu P-450 3A4 (np. cyklosporyny, antybiotyków makrolidowych w tym erytromycyny i
klarytromycyny, nefazodonu, leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli w tym itrakonazolu, oraz
inhibitorów proteazy HIV). Jednoczesne podawanie tych leków może prowadzić do zwiększenia
stężenia atorwastatyny w osoczu. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność w
czasie terapii atorwastatyną w skojarzeniu z tymi produktami, (patrz także punkt 4.4).

Inhibitory glikoproteiny P

Atorwastatyna oraz jej metabolity są substratami dla glikoproteiny P. Inhibitory glikoproteiny P
(np. cyklosporyna) mogą zwiększać dostępność biologiczną atorwastatyny.

Erytromycyna, klarytromycyna

Jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 10 mg raz na dobę z erytromycyną (500 mg
cztery razy na dobę) lub klarytromycyną(500 mg dwa razy na dobę), znanymi inhibitorami
cytochromu P-450 3A4, powodowało zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu.
Klarytromycyna zwiększała Cmaxi AUC atorwastatyny o odpowiednio 56% i 80%.

Itrakonazol

Jednoczesne stosowanie 40 mg atorwastatyny i 200 mg itrakonazolu na dobę prowadziło do
trzykrotnego zwiększenia wartości AUC atorwastatyny.

Inhibitory proteazy

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z inhibitorami proteazy, które są inhibitorami cytochromu
P-450 3A4, było związane ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu.

Sok grejpfrutowy

Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać w osoczu
stężenie leków metabolizowanych przez ten cytochrom. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego
powodowało zwiększenie AUC atorwastatyny o 37% i zmniejszenie AUC aktywnego
ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad
1,2 1 na dobę przez 5 dni) zwiększało AUC atorwastatyny o 2,5 razy i AUC aktywnych
inhibitorów reduktazy HMG CoA (atorwastatyny i metabolitów) o 1,3 razy. Dlatego nie zaleca
się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego podczas leczenia atorwastatyną.

Induktory cytochromu P-450 3A4

Wpływ induktorów cytochromu P-450 3A4 (np. ryfampicyny czy fenytoiny) na produkt
Atorvastatin Farmacom nie jest znany. Możliwe interakcje z innymi substratami tego
izoenzymu, choć nie są znane, należy brać pod uwagę w przypadku stosowania innych leków o
wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak leki przeciwarytmiczne klasy III, np.
amiodaron.

Inna terapia towarzysząca
Gemfibrozyl/pochodne kwasy fibrynowego

Ryzyko miopatii spowodowanej przez atorwastatynę jest większe podczas jednoczesnego
stosowania fibratów. 2 badań in yitro wynika, że gemfibrozyl hamuje szlak metaboliczny
atorwastatyny na poziomie sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może to prawdopodobnie
prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz punkt 4.4).

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny,
stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nie zmieniło się. Natomiast stężenie
digoksyny zwiększyło się o około 20% podczas stosowania 80 mg atorwastatyny na dobę.
Interakcję tę można wyjaśnić hamowaniem transportu przez białko błonowe - glikoproteinę P.
Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu Atoryastatin Farmacom i doustnych środków
antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu, co należy
uwzględnić podczas ustalania dawek doustnych środków antykoncepcyjnych.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%)
podczas jednoczesnego stosowania kolestypolu z produktem Atoryastatin Farmacom. Jednakże

wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt Atorvastatin Farmacom i kolestypol podawane były
w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek.

Leki zobojętniające kwas żołądkowy

Jednoczesne podawanie produktu Atorvastatin Farmacom z doustną zawiesiną leku
zobojętniającego kwas żołądkowy, zawierającego wodorotlenki magnezu i aluminium,
zmniejszało stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu o około 35%; jednak
nie miało to wpływu na obniżenie stężenia LDL cholesterolu.

Warfaryna

Jednoczesne podawanie produktu Atoryastatin Farmacom i warfaryny powodowało niewielkie
skrócenie czasu protrombinowego w pierwszych dniach leczenia. Czas ten powrócił do wartości
wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania produktu Atoryastatin Farmacom. Niemniej jednak należy
uważnie obserwować pacjentów przyjmujących warfarynę podczas włączania produktu
Atoryastatin Farmacom do leczenia.

Fenazon

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek produktu Atoryastatin Farmacom i fenazonu miało
niewielki lub nie wykrywalny wpływ na klirens fenazonu.

Cymetydyna

Przeprowadzone badanie interakcji cymetydyny i atorwastatyny nie wykazało występowania
jakichkolwiek interakcji pomiędzy tymi lekami.

Amlodypina

Farmakokinetyka atorwastatyny w stanie stacjonarnym nie została zmieniona podczas
jednoczesnego stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg i amlodypiny w dawce 10 mg.

Inne leki

W badaniach, w których atorwastatyna była stosowana wraz z lekami przeciwnadciśnieniowymi i
hipoglikemizującymi nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji.

4.6 Ciąża i laktacja

Podawanie produktu Atoryastatin Farmacom w czasie ciąży i karmienia piersiąjest
przeciwwskazane. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody
antykoncepcji. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w czasie ciąży i karmienia
piersią.

Badania na zwierzętach wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój
zarodka lub płodu. Rozwój potomstwa u szczurów był spowolniony i zmniejszyła się
przeżywalność pourodzeniowa potomstwa matek, którym podawano atorwastatynę w dawkach
większych niż 20 mg/kg masy ciała na dobę (ogólna ekspozycja).

U szczurów, stężenia atorwastatyny w osoczu i mleku są zbliżone. Brak danych o przenikaniu
leku lub jego metabolitów do mleka ludzkiego.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu

Atorwastatyna nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów
mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.S Działania niepożądane

Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi są objawy ze strony układu pokarmowego
takie jak zaparcia, wzdęcia, dyspepsję, bóle brzucha; objawy te zwykle ustępują w trakcie
leczenia.

Mniej niż 2% pacjentów wykluczono z badań z powodu działań niepożądanych przypisywanych
atorwastatynie.

W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu atorwastatyny

na rynek przedstawiono poniżej profil działań niepożądanych atorwastatyny. Częstość

występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą:

częste (> 1/100, < 1/10); niezbyt częste (> 1/1000, < 1/100); rzadkie (> 1/10000, < 1/1000); bardzo

rzadkie (< 1/10000).

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Częste: zaparcia, wzdęcia, dyspepsja, nudności, biegunka.

Niezbyt częste: jadłowstręt, wymioty.

Zaburzenia krwi i układu limfatycznego
Niezbyt częste: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego
Częste: reakcje alergiczne.
Bardzo rzadkie: anafilaksja.

Zaburzenia endokrynologiczne

Niezbyt częste: łysienie, hiperglikemia, hipoglikemia, zapalenie trzustki.

Zaburzenia psychiczne
Częste: bezsenność.
Niezbyt częste: amnezja.

Zaburzenia układu nerwowego

Częste: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, niedoczulica.
Niezbyt częste: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadkie: zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Częste: wysypka, świąd.
Niezbyt częste: pokrzywka.

Bardzo rzadkie: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym rumień
wielopostaciowy, zespół Steyensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka).

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt częste: szumy uszne.

Zaburzenia mieśniowo-szkieletowe. tkanki łącznej i kości

Częste: bóle mięśni, bóle stawów.

Niezbyt częste: miopatia.

Rzadkie: zapalenie mięśni, rabdomioliza.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt częste: impotencja.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Częste: osłabienie, bóle w klatce piersiowej, bóle pleców, obrzęki obwodowe.
Niezbyt częste: złe samopoczucie, przyrost masy ciała.

Badania laboratoryjne

Podobnie, jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA u pacjentów leczonych
atorwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.
Zmiany te były zazwyczaj niewielkie, przemijające i nie wymagały przerwania leczenia.
Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy
wystąpiło u 0,8% pacjentów leczonych preparatami zawierającymi atorwastatynę. Wzrost ten był
zależny od wielkości dawki leku i odwracalny u wszystkich pacjentów.
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u
2,5% pacjentów leczonych atorwastatyną. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach
klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10
razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone swoiste leczenie przedawkowania atorwastatyny.

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe a w razie konieczności
podać środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i
aktywność kinazy kreatynowej (CK). Ze względu na znaczny stopień wiązania z białkami
osocza, hemodializa nie ma znaczenia w przyspieszaniu wydalania atorwastatyny z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA.
Kod ATC C10AA05.

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymu
ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-
metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.
W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości
(VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny
niskiej gęstości (LDL), sąkatabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim
powinowactwie do LDL (receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez
hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i
prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej
hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi
do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do
korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie
zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy
zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna
zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-
50%) i triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i
apolipoproteiny Al. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną
hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz
hiperfipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B
zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-
naczyniowych.

Badania dotyczące śmiertelności i chorobowości u pacjentów przyjmujących atorwastatynę
jeszcze się nie zakończyły.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressiye Lipid-Lowering Study)
wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu
ze standardowym leczeniem bipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę
tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u
pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii. W tym randomizowanym,
wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS
wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W
grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do
wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie
leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy
skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się
statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego
leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność
przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon
wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej
wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/1 (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio
2,04 ± 0,8 mmol/I (78,9 ±30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną - z wartości wyjściowej
wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/1 (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio
2,85 ± 0,7 mmol/1 (110 ± 26 mg/dl) (p< 0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne
zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%,
p< 0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p< 0,0009) i średniego stężenia

apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p< 0,0001). Stosowanie atorwastatyny
prowadziło do zwiększenia średniego stężęnia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość
p nieznamienna statystycznie).

W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o
36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2%
(p< 0,0001).

Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze
dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

Ostry zespól wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086
pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał
mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w
fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie
atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu
końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego
niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica
piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca
hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania
najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu
dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku
żadnego z pozostałych drugo rzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu
znamienności statystycznej (łącznie - placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem
opisanym w punkcie 4.8 (Działania niepożądane).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie

Po podaniu doustnym atorwastatyna ulega szybkiemu wchłanianiu, maksymalne stężenie w
osoczu (C max) osiągane jest po 1 do 2 godzinach. Stopień wchłaniania zwiększa się
proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci
podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny
podanej w postaci roztworu.

Całkowita dostępność biologiczna atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa
aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Małą ogólnoustrojową
dostępność przypisuje się usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim
dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego
przejścia).
Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 3811. Atorwastatyna wiąże się z

białkami osocza > 98 %.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do pochodnych orto- i
parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych
szlaków metabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji.
Hamowanie in viiro reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest
równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej reduktazę
HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.
Wydalanie

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie
z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji.
Średni okres półtrwania atorwastatyny u człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania
działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ
aktywnych metabolitów.
Szczególne grupy pacjentów:

Osoby w podeszłym wieku: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest
większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie

zmniejszające stężenie lipidów we krwi jest w obu grupach porównywalne.
Dzieci: brak danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci.

Pleć: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn
(u kobiet Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, zaś AUC jest o 10% mniejsze niż
u mężczyzn). Różnice te jednak nie są klinicznie istotne w działaniu na gospodarkę lipidową u
kobiet i mężczyzn.

Niewydolność nerek: niewydolność nerek nie ma wpływu na stężenie atorwastatyny i jej
aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.
Niewydolność wątroby: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest
znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym
poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

5.3 Przed kliniczne dane o bezpieczeństwie

Atorwastatyna nie wykazała działania rakotwórczego u szczurów. Największa badana dawka
była 63-krotnie większa od największej dawki stosowanej u człowieka (80 mg na dobę) w
przeliczeniu na mg/kg masy ciała oraz 8 do 16-krotnie większa w przeliczeniu na wartości AUC
(0-24) określone na podstawie całkowitej aktywności hamującej.
W trwającym 2 lata badaniu na myszach, częstość występowania gruczolaka
wątrobowokomórkowego u samców i raka wątrobowokomórkowego u samic wzrastała podczas
podawania dawek maksymalnych. Największa stosowana dawka była 250-krotnie większa niż u
człowieka w przeliczeniu na mg/kg masy ciała, Narażenie ogólnoustrojowe było 6 do 11-krotnie
większe w przeliczeniu na AUC (o-24) •

W czterech testach przeprowadzonych in vUro z lub bez aktywacji metabolicznej, oraz w jednej
próbie in vivo, atorwastatyna nie wykazała właściwości mutagennych ani właściwości
klastogennych. W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność
zarówno samców jak i samic, w dawkach odpowiednio do 175 i 225 mg/kg masy ciała na dobę
oraz nie miała działania teratogennego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzenia:

Celuloza mikrokrystaliczna

Laktoza jednowodna

Wapnia węglan

Hydroksypropyloceluloza

Polisorbat 80

Krzemionka koloidalna bezwodna

Kroskarmeloza sodowa

Uwodorniony olej roślinny

Magnezu stearynian

Otoczki: Opadry II 31F58914 white:

Hypromeloza

Laktoza jednowodna

Tytanu dwutlenek (El71)

Makro gol 4000

Sodu cytrynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres trwałości

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Al/PVC/Al. Opakowanie zawiera 30 tabletek (3 blistry po 10 tabletek).

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Farmacom Sp. z o.o.
ul. Mogilska 80
31-546 Kraków

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 14211

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

12.11.2007 - 11.11.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

12.11.2007