ZALTRAP

Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 25 mg afliberceptu*.

Jedna fiolka zawierająca 4 ml koncentratu zawiera 100 mg afliberceptu. Jedna fiolka zawierająca 8 ml koncentratu zawiera 200 mg afliberceptu.

* Aflibercept jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach K-1 jajnika chomika chińskiego (ang. CHO , Chinese hamster ovary ).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na aflibercept lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Podawanie do oka i (lub) do ciała szklistego z uwagi na właściwości hiperosmotyczne produktu leczniczego ZALTRAP (patrz punkt 4.4).

Aby uzyskać dodatkowe informacje o przeciwwskazaniach dotyczących stosowania składowych schematu FOLFIRI (irynotekanu, 5-FU i kwasu folinowego) należy zapoznać się z odpowiednimi aktualnymi charakterystykami produktu leczniczego.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo produktu leczniczego ZALTRAP w skojarzeniu z produktami leczniczymi podawanymi według schematu FOLFIRI oceniano w badaniu prowadzonym z udziałem 1216 pacjentów, uprzednio leczonych z powodu raka jelita grubego z przerzutami wśród których 611 z tych pacjentów otrzymywało produkt leczniczy ZALTRAP w dawce 4 mg/kg mc. co dwa tygodnie (jeden cykl) oraz 605 pacjentów otrzymywało produkty lecznicze podawane według schematu placebo/FOLFIRI w badaniu fazy III. Pacjenci otrzymali średnią liczbę 9 cykli schematu ZALTRAP/FOLFIRI.

Najczęściej obserwowane działania niepożądane (wszystkich stopni ciężkości, częstość występowania ≥20%) zgłaszane z częstością o przynajmniej 2% większą dla schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do schematu placebo/FOLFIRI w kolejności malejącej częstości występowania to leukopenia, biegunka, neutropenia, białkomocz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, małopłytkowość, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), nadciśnienie tętnicze, utrata masy ciała, zmniejszenie łaknienia, krwawienia z nosa, ból brzucha, zaburzenia głosu, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz ból głowy (patrz Tabela 1).

Najczęściej zgłaszane reakcje stopnia 3.-4. (występujące z częstością ≥5%) obserwowane z częstością o przynajmniej 2% większą dla schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do schematu placebo/FOLFIRI w kolejności malejącej częstości występowania to neutropenia, biegunka, nadciśnienie tętnicze, leukopenia, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, białkomocz i osłabienie (patrz Tabela 1).

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane prowadzące do trwałego odstawienia leku u ≥1% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI to zaburzenia naczyniowe (3,8%), w tym nadciśnienie tętnicze (2,3%), zakażenia (3,4%), osłabienie/zmęczenie (1,6%; 2,1%), biegunka (2,3%), odwodnienie (1%), zapalenie jamy ustnej (1,1%), neutropenia (1,1%), białkomocz (1,5%) i zatorowość płucna (1,1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych zgłaszane u pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI przedstawiono w Tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i kategorii częstości występowania wg MedDRA. Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 1 są zdefiniowane jako każde niepożądane zdarzenie kliniczne lub zaburzenie wyników badań laboratoryjnych, które różniło się o ≥2% (odchylenia wszystkich stopni ciężkości) u pacjentów leczonych afliberceptem w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących placebo w badaniu MCRC. Włączając tych pacjentów, których wyniki nie przekroczyły tego progu, ale były zgodne z klasą anty-VEGF i były obserwowane w badaniu z afliberceptem. Natężenie działań niepożądanych przedstawiono w stopniach według klasyfikacji NCI CTC wersja 3.0 (stopień ≥3 = G≥3).

Częstości występowania oparto na wszystkich stopniach ciężkości i zdefiniowano jako: bardzo często

(≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 – Reakcje niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI z badania MCRC

W głównym badaniu prowadzonym u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami

niedokrwistość, nudności, wymioty, zaparcia, łysienie, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy występowały u ≥20% pacjentów. Były one porównywalne w obu grupach, a różnica między grupami nie przekraczała ≥2% częstości występowania dla schematu ZALTRAP/FOLFIRI.

Opis wybranych działań niepożądanych

Krwotoki

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZALTRAP występuje zwiększone ryzyko krwawień, w tym krwotoków ciężkich i czasami śmiertelnych. W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, zgłaszano częstość krwawień/krwotoków (wszystkich stopni ciężkości) wynoszącą 37,8% u pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 19,0% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Najczęściej zgłaszaną postacią krwawienia było niewielkie (stopień 1-2) krwawienie z nosa występujące u 27,7% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI. Krwawienia stopnia 3.-4., w tym krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i krwawienia po zabiegach zgłaszano u 2,9% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 1,7% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. W innych badaniach obserwowano ciężkie krwawienia wewnątrzczaszkowe i krwawienia płucne/krwioplucie, w tym zdarzenia ze skutkiem śmiertelnym u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZALTRAP (patrz punkt 4.4).

Perforacja przewodu pokarmowego

U pacjentów leczonych produktem leczniczym ZALTRAP obserwowano perforację przewodu pokarmowego, włącznie z przypadkami śmiertelnymi. W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, zgłaszano krwawienia z przewodu pokarmowego (wszystkie stopnie ciężkości) u 3 z 611 pacjentów (0,5%) leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 3 z 605 pacjentów (0,5%) leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Perforacja przewodu pokarmowego stopnia 3.-4. wystąpiła u 3 pacjentów (0,5%) leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI i u 2 pacjentów (0,3%) leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. W trzech badaniach klinicznych fazy III z grupą kontrolną z placebo (populacje z rakiem jelita grubego, trzustki i płuca), częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego (wszystkie stopnie ciężkości) wynosiła 0,8% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy

ZALTRAP oraz 0,3% pacjentów otrzymujących placebo. Perforacja przewodu pokarmowego stopnia 3.-4. wystąpiła u 0,8% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZALTRAP i u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).

Powstawanie przetoki

U pacjentów leczonych produktem leczniczym ZALTRAP obserwowano tworzenie się przetok w obrębie przewodu pokarmowego i poza nim. W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, zgłaszano występowanie przetok (odbytu, jelitowopęcherzowych, jelitowo-skórnych, jelitowo-pochwowych, jelitowych) u 9 z 611 pacjentów (1,5%) leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 3 z 605 pacjentów (0,5%) leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Tworzenie przetok stopnia 3. zaobserwowano u 2 pacjentów leczonych produktem leczniczym ZALTRAP (0,3%) i u jednego pacjenta otrzymującego placebo (0,2%). W trzech badaniach klinicznych fazy III z grupą kontrolną z placebo (populacje z rakiem jelita grubego, trzustki i płuca), częstość występowania przetoki (wszystkie stopnie ciężkości) wynosiła 1,1% u pacjentów leczonych produktem ZALTRAP oraz 0,2% u pacjentów otrzymujących placebo. Przetoka o stopniu ciężkości 3-4 występowała u 0,2% pacjentów leczonych produktem ZALTRAP oraz u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).

Nadciśnienie tętnicze

W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, nadciśnienie tętnicze (wszystkie stopnie ciężkości) obserwowano u 41,2% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI i u 10,7% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. U pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego stopnia 3.-4. (w tym nadciśnienie i jeden przypadek nadciśnienia samoistnego). Nadciśnienie stopnia 3. (wymagające korekty dotychczasowego leczenia przeciwnadciśnieniowego lub leczenia więcej niż jednym lekiem) zgłaszano u 1,5% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI oraz u 19,1% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI. Nadciśnienie stopnia 4. (przełom nadciśnieniowy) obserwowano u jednego pacjenta (0,2%) leczonego według schematu ZALTRAP/FOLFIRI. Spośród pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI, u których doszło do rozwoju nadciśnienia stopnia

3.-4., u 54% zaobserwowano wystąpienie nadciśnienia w okresie pierwszych dwóch cykli leczenia (patrz punkt 4.4).

Zdarzenia zakrzepowe i zatorowe

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym przemijające napady niedokrwienne, udary mózgu, dusznica bolesna, zakrzep wewnątrzsercowy, zawał mięśnia sercowego, zator tętniczy i niedokrwienne zapalenie jelita) obserwowano u 2,6% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI i u 1,5% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Zdarzenia stopnia 3.-4. zaobserwowano u 11 pacjentów (1,8%) leczonych według schematu

ZALTRAP/FOLFIRI i u 3 pacjentów (0,5%) leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. W trzech badaniach klinicznych fazy III z grupą kontrolną z placebo (populacje z rakiem jelita grubego, trzustki i płuca), częstość występowania tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (wszystkie stopnie ciężkości) wynosiła 2,3% u pacjentów leczonych produktem ZALTRAP oraz 1,7% u pacjentów otrzymujących placebo. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe o stopniu ciężkości 3.-4. występowały u 1,7% pacjentów leczonych produktem ZALTRAP oraz u 1,0% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Zdarzenia niepożądane sklasyfikowane jako żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (VTE) obejmują zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną. W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, obserwowano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wszystkich stopni ciężkości u 9,3% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 7,3% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe stopnia 3.-4. wystąpiły u 7,9% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI i u 6,3% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Zatorowość płucna wystąpiła u 4,6% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI i u 3,5% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. W trzech badaniach klinicznych fazy III z grupą kontrolną z placebo (populacje z rakiem jelita grubego, trzustki i płuca), częstość występowania żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (wszystkie stopnie ciężkości) wynosiła 7,1% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZALTRAP oraz 7,1% pacjentów otrzymujących placebo.

Białkomocz

W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, białkomocz (zbiorczo w danych klinicznych i laboratoryjnych) obserwowano u 62,2% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 40,7% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Białkomocz stopnia 3.-4. obserwowano u 7,9% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 1,2% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Zespół nerczycowy wystąpił u 2 pacjentów (0,5%) leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI, nie zaobserwowano go u pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. U jednego pacjenta leczonego według schematu ZALTRAP/FOLFIRI z białkomoczem i nadciśnieniem tętniczym, rozpoznano mikroangiopatię zakrzepową (TMA). W trzech badaniach klinicznych fazy III z grupą kontrolną z placebo (populacje z rakiem jelita grubego, trzustki i płuca), częstość występowania zespołu nerczycowego wynosiła 0,5% u pacjentów leczonych produktem ZALTRAP oraz u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).

Neutropenia i powikłania neutropeniczne

W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, neutropenię (wszystkie stopnie ciężkości) zaobserwowano u 67,8% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI i u 56,3% pacjentów otrzymujących schemat placebo/FOLFIRI. Neutropenię stopnia 3.-4. obserwowano u 36,7% pacjentów leczonych według schematu

ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 29,5% pacjentów otrzymujących schemat placebo/FOLFIRI. Najczęściej obserwowanym powikłaniem neutropenicznym stopnia 3.-4. było wystąpienie gorączki neutropenicznej u 4,3% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 1,7% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Zakażenia

neutropeniczne/posocznicę neutropeniczną stopnia 3.-4. zaobserwowano u 1,5% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI i u 1,2% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI (patrz punkt 4.4).

Zakażenia

Zakażenia występowały z większą częstością u pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI (46,2%, wszystkie stopnie ciężkości; 12,3%, stopień 3-4) niż u pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI (32,7%, wszystkie stopnie ciężkości; 6,9%, stopień 3-4), w tym zakażenie układu moczowego, zakażenia nosa i gardła, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia płuc, zakażenia związane z cewnikami oraz zakażenia zębów.

Biegunka i odwodnienie

W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, biegunkę (wszystkie stopnie ciężkości) zaobserwowano u 69,2% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI i u 56,5% pacjentów otrzymujących schemat placebo/FOLFIRI.

Odwodnienie (wszystkie stopnie ciężkości) obserwowano u 9,0% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI oraz u 3,0% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Biegunkę stopnia 3.-4. obserwowano u 19,3% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI i u 7,8% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI.

Odwodnienie stopnia 3.-4. obserwowano u 4,3% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 1,3% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI (patrz punkt 4.4).

Reakcje nadwrażliwości

W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, obserwowano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u 0,3% pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 0,5% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia gojenia ran

Leczenie produktem leczniczym ZALTRAP może wiązać się z występowaniem zaburzeń gojenia ran (rozejście brzegów rany, nieszczelność zespoleń jelitowych). W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, obserwowano zaburzenia gojenia ran u 3 pacjentów (0,5%) leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 5 pacjentów (0,8%) leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Zaburzenia gojenia ran stopnia 3.

obserwowano u 2 pacjentów (0,3%) leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI oraz u żadnego z pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. W trzech badaniach klinicznych fazy III z grupą kontrolną z placebo (populacje z rakiem jelita grubego, trzustki i płuca), częstość występowania zaburzeń gojenia ran (wszystkie stopnie ciężkości) wynosiła 0,5% u pacjentów leczonych produktem ZALTRAP oraz 0,4% u pacjentów otrzymujących placebo. Zaburzenia gojenia ran o stopniu ciężkości 3-4 występowały u 0,2% pacjentów leczonych produktem ZALTRAP oraz u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

Zespołu PRES nie obserwowano w głównym badaniu III fazy prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. W innych badaniach obserwowano występowanie zespołu PRES u pacjentów leczonych produktem leczniczym ZALTRAP (0,5%) w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii (patrz punkt 4.4).

Inne działania niepożądane i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych obserwowane z częstością ≥5% (wszystkie stopnie częstości) u pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do leczonych według schematu placebo/FOLFIRI

Następujące działania niepożądane i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych obserwowano z częstością ≥5% (wszystkie stopnie częstości) u pacjentów leczonych według schematu

ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do leczonych według schematu placebo/FOLFIRI (w kolejności malejącej częstości występowania): leukopenia (78,3% w porównaniu do 72,4% wszystkie stopnie ciężkości; 15,6% w porównaniu do 12,2% stopnia 3.-4.), zwiększenie aktywności AspAT w surowicy (57,5% w porównaniu do 50,2% wszystkie stopnie ciężkości; 3,1% w porównaniu do 1,7% stopnia 3.-4.), zapalenie jamy ustnej (50,1% w porównaniu do 32,9% wszystkie stopnie ciężkości; 12,8% w porównaniu do 4,6% stopnia 3.-4.), zmęczenie (47,8% w porównaniu do 39,0% wszystkie stopnie ciężkości; 12,6% w porównaniu do 7,8% stopnia 3.-4.), małopłytkowość (47,4% w porównaniu do 33,8% wszystkie stopnie ciężkości; 3,3% w porównaniu do 1,7% stopnia 3.-4.), zwiększenie aktywności AlAT w surowicy (47,3% w porównaniu do 37,1% wszystkie stopnie ciężkości; 2,7% w porównaniu do 2,2% stopnia 3.-4.), zmniejszenie łaknienia (31,9% w porównaniu do 23,8% wszystkie stopnie ciężkości; 3,4% w porównaniu do 1,8% stopnia 3.-4.), zmniejszenie masy ciała (31,9% w porównaniu do 14,4% wszystkie stopnie ciężkości; 2,6% w porównaniu do 0,8% stopnie 3.-4.), zaburzenia głosu (25,4% w porównaniu do 3,3% wszystkie stopnie ciężkości; 0,5% w porównaniu do żadnego stopnia 3.-4.), ból głowy (22,3% w porównaniu do 8,8% wszystkie stopnie ciężkości; 1,6% w porównaniu do 0,3% stopnia 3.-4.), utrata siły (18,3% w porównaniu do 13,2% wszystkie stopnie ciężkości; 5,1% w porównaniu do 3,0% stopnia 3.-4.), zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej (11,0% w porównaniu do 4,3% wszystkie stopnie ciężkości; 2,8% w porównaniu do 0,5% stopnia

3.-4.), oraz nadmierna pigmentacja skóry (8,2% w porównaniu do 2,8% wszystkie stopnie ciężkości; 0 w porównaniu do 0 stopnia 3.-4.),

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży.

Inne szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Spośród 611 pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, 172 pacjentów (28,2%) było w wieku od 65 do 75 lat, a 33 pacjentów (5,4%) w wieku ≥75 lat. U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) występuje większe prawdopodobieństwo reakcji niepożądanych na lek. Częstość występowania biegunki, zawrotów głowy, osłabienie, utraty masy ciała i odwodnienia była większa o ≥5% u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Pacjentów w podeszłym wieku należy uważnie monitorować w celu wykrycia wystąpienia biegunki i potencjalnego odwodnienia (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Spośród pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZALTRAP, reakcje niepożądane u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek w chwili rozpoczęcia badania w trzech badaniach fazy III z grupą kontrolną z placebo (N=352) były porównywalne z reakcjami obserwowanymi u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N=642). Produktem leczniczym ZALTRAP leczono niewielką liczbę pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek w chwili rozpoczęcia badania

(N=49). U pacjentów tych działania niepożądane inne niż związane z nerkami były ogólnie porównywalne dla grup pacjentów z zaburzoną czynnością nerek oraz pacjentów z prawidłową czynnością nerek poza zwiększoną o > 10% częstością odwodnienia (wszystkie stopnie ciężkości) (patrz punkt 4.4).

Immunogenność

Podobnie jak w przypadku wszystkich stosowanych leczniczo białek, dla produktu leczniczego ZALTRAP występuje potencjalna możliwość wystąpienia immunogenności.

Ogólnie we wszystkich badaniach klinicznych zaobserwowano podobną częstość odpowiedzi typu niskiego miana przeciwciał przeciwlekowych (ang. ADA, anti-drug antibody ) (po początkowym okresie badania) w teście ADA obserwowano zarówno u pacjentów otrzymujących placebo jak i otrzymujących produkt leczniczy ZALTRAP (odpowiednio 3,3% i 3,8%). U żadnego z pacjentów nie wykryto wysokiego miana przeciwciał przeciw afliberceptowi. U siedemnaściorga (17) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZALTRAP (1,6%) i dwojga (2) pacjentów otrzymujących placebo (0,2%) wystąpił także wynik dodatni w badaniu neutralizacji przeciwciał. W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, zaobserwowano dodatnie odpowiedzi w teście ADA przy wyższych stężeniach u pacjentów otrzymujących schemat placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4%)] niż u pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5%)]. Dodatnie wyniki w teście neutralizacji przeciwciał w głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów na raka jelita grubego z przerzutami były także wyższe u pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38%)] niż u pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. Nie zaobserwowano wpływu na profil farmakokinetyczny afliberceptu u pacjentów, u których wystąpiły dodatnie wyniki w badaniach immunogenności.

Biorąc pod uwagę podobne wyniki testów ADA u pacjentów otrzymujących placebo lub ZALTRAP, częstość występowania immunogenności podczas stosowania produktu leczniczego ZALTRAP oceniana na podstawie tych testów prawdopodobnie jest przeszacowana.

Dane o immunogenności są silnie zależne od czułości i swoistości testu. Poza tym na obserwowaną częstość występowania dodatnich wyników przeciwciał w teście może mieć wpływ szereg czynników takich jak obchodzenie się z próbkami, czas pobrania próbek, przyjmowane równolegle leki i choroby towarzyszące. Z tych powodów porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu ZALTRAP z częstością występowania przeciwciał przeciw innym lekom może być mylące.

Produkt leczniczy ZALTRAP należy stosować pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego ZALTRAP, podawanego w infuzji dożylnej przez 1 godzinę wynosi 4 mg/kg masy ciała, po czym stosuje się schemat FOLFIRI. Powyższy sposób podawania uważa się za jeden cykl leczenia.

W skład schematu FOLFIRI wchodzi podanie irynotekanu w dawce 180 mg/m ² pc. w infuzji dożylnej przez 90 minut i równocześnie kwasu folinowego (roztwór racemiczny) w dawce 400 mg/m² pc. w infuzji dożylnej przez 2 godziny w dniu 1. przy użyciu wenflonu dożylnego typu Y, po czym podaje się 5-fluorouracyl (5-FU) w dawce 400 mg/m² pc. w bolusie dożylnym, a następnie 5-FU w dawce 2400 mg/m² pc. w ciągłej infuzji dożylnej przez 46 godzin.

Cykl leczenia powtarza się co 2 tygodnie.

Leczenie produktem leczniczym ZALTRAP należy kontynuować do stwierdzenia progresji choroby lub do momentu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności.

Modyfikacja dawki

Leczenie produktem leczniczym ZALTRAP należy przerwać w następujących przypadkach (patrz punkt 4.4):

•   Ciężki krwotok

•   Perforacja przewodu pokarmowego

•   Powstanie przetoki

•   Nadciśnienie tętnicze niekontrolowane za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych lub wystąpienie przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej

•   Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe ( ang. ATE, arterial thromboembolic events )

•   Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe stopnia 4. (w tym zatorowość płucna)

•   Zespół nerczycowy lub mikroangiopatia zakrzepowa ( ang. TMA, thrombotic microangiopathy )

•   Ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna) (patrz punkty 4.3 i 4.4)

•   Zaburzenia gojenia ran wymagające interwencji lekarskiej

•   Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome ) (znany także jako zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome ))

Leczenie produktem leczniczym ZALTRAP należy czasowo wstrzymać na przynajmniej 4 tygodnie przed planowymi zabiegami chirurgicznymi (patrz punkt 4.4).

Aby uzyskać dodatkowe informacje o działaniach toksycznych irynotekanu, 5-FU lub kwasu folinowego, należy zapoznać się z odpowiednimi aktualnymi charakterystykami produktu leczniczego.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W głównym badaniu klinicznym u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami (MCRC), 28,2% pacjentów było w wieku ≥65 lat i < 75 lat, a 5,4% pacjentów było w wieku ≥75 lat. U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego ZALTRAP.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono dotąd badań nad produktem leczniczym ZALTRAP u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Z danych klinicznych wynika, że nie są konieczne zmiany dawki afliberceptu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania afliberceptu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono dotąd badań nad produktem leczniczym ZALTRAP u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Z danych klinicznych wynika, że nie są konieczne zmiany dawki początkowej afliberceptu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego też w leczeniu tej grupy pacjentów należy zachować ostrożność.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy ZALTRAP nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu: rak jelita grubego z przerzutami.

Sposób podawania

Produkt leczniczy ZALTRAP podaje się wyłącznie w infuzji dożylnej przez 1 godzinę. Z uwagi na hiperosmolalność (1000 mOsmol/kg) koncentratu produktu leczniczego ZALTRAP, nie wolno podawać produktu leczniczego ZALTRAP w postaci nierozcieńczonego koncentratu jako pojedynczej dawki ani w bolusie dożylnym. Produktu leczniczego ZALTRAP nie wolno wstrzykiwać do ciała szklistego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego (pojedyncza dawka) zastosowania.

Rozcieńczone roztwory produktu leczniczego ZALTRAP należy podawać przy użyciu zestawów do infuzji zawierających filtr polieterosulfonowy o wielkości porów 0,2 mikrona.

Zestawy do infuzji powinny być wykonane z jednego z następujących materiałów:

•   Polichlorek winylu (PVC) zawierający ftalan bis(2-etyloheksylu) (DEHP)

•   PVC wolny od DEHP, zawierający trioktylotrimellitat (TOTM)

•   polipropylen

•   polietylen pokryty PVC

•   poliuretan

Nie wolno używać filtrów wykonanych z polifluorku winylidenu (PVDF) lub nylonu.

Środki ostrożności dotyczące obchodzenia się z produktem lub podawaniu produktu leczniczego Aby uzyskać instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed jego podaniem, patrz punkt 6.6.

Krwotoki

U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień, w tym ciężkich i niekiedy śmiertelnych zdarzeń krwotocznych (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia z przewodu pokarmowego i innych ciężkich krwawień. Afliberceptu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi krwawieniami (patrz punkt 4.2).

U pacjentów leczonych produktami leczniczymi podawanymi w schemacie ZALTRAP/FOLFIRI obserwowano małopłytkowość. Zaleca się monitorowanie morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek przed rozpoczęciem leczenia, przed rozpoczęciem każdego z cykli podawania afliberceptu, oraz w miarę potrzeby klinicznej. Podawanie produktów leczniczych w schemacie ZALTRAP/FOLFIRI należy opóźnić do momentu, gdy liczba płytek krwi będzie wynosić  75 x 10 ⁹ /l (patrz punkt 4.2).

Perforacja przewodu pokarmowego

U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano perforację przewodu pokarmowego, włącznie z przypadkami śmiertelnymi (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów perforacji przewodu pokarmowego. Leczenia afliberceptem należy zaprzestać u pacjentów, u których wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.2).

Powstawanie przetoki

U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano powstawanie przetok w obrębie przewodu pokarmowego i poza nim (patrz punkt 4.8).

Leczenia afliberceptem należy zaprzestać u pacjentów, u których wystąpiła przetoka (patrz punkt 4.2).

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych produktami leczniczymi podawanymi w schemacie ZALTRAP/FOLFIRI obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego stopnia 3.-4. (w tym nadciśnienie i jeden przypadek nadciśnienia samoistnego) (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem leczenia afliberceptem należy zapewnić kontrolę obecnego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Jeśli nie można zapewnić kontroli nadciśnienia tętniczego, nie należy rozpoczynać leczenia afliberceptem. Zaleca się monitorowanie ciśnienia krwi co dwa tygodnie w czasie leczenia afliberceptem, w tym przed każdym podaniem produktu leczniczego lub w miarę potrzeby klinicznej. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego podczas leczenia afliberceptem, należy dążyć do odpowiedniej kontroli ciśnienia za pomocą odpowiednich leków i regularnie monitorować ciśnienie krwi. W przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego, schemat leczenia należy wstrzymać do czasu uzyskania kontroli, a dawkę afliberceptu w kolejnych cyklach zmniejszyć do 2 mg/kg mc. Aflibercept należy całkowicie odstawić, jeżeli nie jest możliwe zapewnienie kontroli nadciśnienia tętniczego przy użyciu odpowiednich produktów leczniczych obniżających ciśnienie lub w przypadku wystąpienia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej (patrz punkt 4.2).

Nadciśnienie tętnicze może nasilić objawy współistniejących chorób układu krążenia. Należy zachować ostrożność w czasie leczenia produktem leczniczym ZALTRAP pacjentów ze znamiennymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak choroba niedokrwienna serca lub zastoinowa niewydolność krążenia w wywiadzie. U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III lub IV NYHA nie należy stosować produktu leczniczego ZALTRAP .

Zdarzenia zakrzepowe i zatorowe

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (ang. ATE, arterial thromboembolic events )

U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym przemijające napady niedokrwienne, udar mózgu, dusznicę bolesną, zakrzepy wewnątrzsercowe, zawał mięśnia sercowego, zatory tętnicze oraz niedokrwienne zapalenie jelita grubego) (patrz punkt 4.8).

Leczenia afliberceptem należy zaprzestać u pacjentów, u których doszło do tętniczego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego (patrz punkt 4.2).

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (ang. VTE, venous thromboembolic events )

U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepicę żył głębokich (ang. DVT, deep vein thrombosis ) i zatorowość płucną (rzadko zakończone zgonem) (patrz punkt 4.8).

Leczenie produktem leczniczym ZALTRAP należy przerwać u pacjentów ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi zagrażającymi życiu (stopnia 4.) (w tym zatorowość płucna) (patrz punkt 4.2). U pacjentów z zakrzepicą żył głębokich stopnia 3. należy rozpocząć leczenie przeciwzakrzepowe zgodnie ze wskazaniami klinicznymi i można w tej grupie kontynuować leczenie afliberceptem. W przypadku nawrotu pomimo odpowiedniego leczenia przeciwzakrzepowego, należy przerwać leczenie afliberceptem. Pacjentów ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy uważnie monitorować.

Białkomocz

U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano białkomocz, zespół nerczycowy i mikroangiopatię zakrzepową (ang. TMA, thrombotic microangiopathy ) (patrz punkt 4.8). Obecność lub nasilenie białkomoczu należy monitorować testem paskowym moczu i badaniem stosunku białka do kreatyniny w moczu (ang. UPCR, urinary protein creatinine ratio ) przed każdym podaniem afliberceptu. U pacjentów z UPCR wynoszącym > 1 należy wykonać 24-godzinną zbiórkę moczu.

Podanie afliberceptu należy wstrzymać, gdy białkomocz wynosi ≥2 gramów/24 godziny i można je wznowić, gdy białkomocz zmniejszy się do < 2 gramów/24 godziny. W przypadku nawrotu, podawanie należy wstrzymać do momentu, gdy białkomocz zmniejszy się poniżej wartości 2 gramów/24 godziny, a dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć do 2 mg/kg mc. Leczenie afliberceptem należy przerwać u pacjentów, u których dojdzie do rozwoju zespołu nerczycowego lub TMA (patrz punkt 4.2).

Neutropenia i powikłania neutropeniczne

U pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI obserwowano zwiększoną częstość powikłań neutropenicznych (gorączka neutropeniczna i zakażenia neutropeniczne) (patrz punkt 4.8).

Zaleca się monitorowanie morfologii krwi z oznaczeniem różnicowania krwinek przed rozpoczęciem leczenia, przed rozpoczęciem każdego z cykli podawania afliberceptu. Podawanie produktów leczniczych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI należy opóźnić do momentu, gdy liczba neutrofilów będzie wynosić  1,5 x 10 ⁹ /l (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko powikłań neutropenicznych, przy pierwszym wystąpieniu neutropenii stopnia 3. lub wyższego, należy rozważyć zastosowanie lecznicze G-CSF i profilaktyki wtórnej.

Biegunka i odwodnienie

U pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI obserwowano zwiększoną częstość ciężkich biegunek (patrz punkt 4.8).

Należy zmodyfikować dawki produktów leczniczych podawanych według schematu FOLFIRI (patrz punkt 4.2), wdrożyć leki przeciwbiegunkowe i nawadnianie w miarę potrzeby.

Reakcje nadwrażliwości

W głównym badaniu klinicznym pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości u pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI (patrz punkt 4.8).

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości (w tym skurczu oskrzeli, duszności, obrzęku naczynioworuchowego i anafilaksji), należy przerwać podawanie afliberceptu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na produkt leczniczy ZALTRAP o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (w tym zaczerwienienie twarzy, wysypka, pokrzywka i świąd), należy wstrzymać podawanie afliberceptu do czasu ustąpienia reakcji. Można rozpocząć leczenie kortykosteroidami i (lub) lekami przeciwhistaminowymi zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W kolejnych cyklach należy rozważyć zastosowanie wstępnego leczenia kortykosteroidami i (lub) lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostrożność w czasie ponownego leczenia pacjentów, u których wystąpiły w przeszłości reakcje nadwrażliwości, gdyż obserwowano u niektórych pacjentów ponowne występowanie reakcji nadwrażliwości pomimo stosowania profilaktyki, w tym leków kortykosteroidowych.

Zaburzenia gojenia ran

Aflibercept wywoływał w modelach zwierzęcych zaburzenia gojenia ran (patrz punkt 5.3).

Podczas leczenia afliberceptem obserwowano możliwość zaburzenia gojenia ran (rozejście brzegów rany, nieszczelność zespoleń jelitowych) (patrz punkt 4.8).

Leczenie afliberceptem należy wstrzymać na przynajmniej 4 tygodnie przed planowymi zabiegami chirurgicznymi.

Zaleca się, aby nie rozpoczynać leczenia afliberceptem na przynajmniej 4 tygodnie przed dużymi zabiegami chirurgicznymi, do czasu całkowitego wygojenia rany operacyjnej. W przypadku mniejszych zabiegów chirurgicznych, takich jak cewnikowanie żył centralnych, biopsja czy usunięcie zęba, można rozpocząć/wznowić leczenie afliberceptem po całkowitym wygojeniu rany operacyjnej. Leczenie afliberceptem należy przerwać u pacjentów z zaburzeniami gojenia ran wymagającymi interwencji lekarskiej (parz punkt 4.2).

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

Zespołu PRES nie obserwowano w głównym badaniu III fazy prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. W innych badaniach obserwowano występowanie zespołu PRES u pacjentów leczonych afliberceptem w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii (patrz punkt 4.8).

Do objawów zespołu PRES mogą należeć zaburzenia świadomości, drgawki, nudności, wymioty, ból głowy lub zaburzenia widzenia. Rozpoznanie zespołu PRES potwierdza badanie rezonansu magnetycznego (ang. MRI, Magnetic Resonance Imaging ).

Leczenia afliberceptem należy zaprzestać u pacjentów, u których wystąpił zespół PRES (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ≥65 lat występuje zwiększone ryzyko biegunek, zawrotów głowy, osłabienia, utraty masy ciała i odwodnienia. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów w celu szybkiego wykrycia i leczenia przedmiotowych i podmiotowych objawów biegunki i odwodnienia oraz zminimalizowanie potencjalnego ryzyka (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

Dostępne są bardzo oganiczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych afliberceptem. Nie jest wymagane dostosowanie dawki afliberceptu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Ogólny stan zdrowia i choroby współistniejące

U pacjentów z wynikiem oceny ogólnego stanu zdrowia w skali sprawności ECOG wynoszącym ≥2 lub obciążonych istotnymi chorobami współistniejącymi może występować zwiększone ryzyko złego wyniku klinicznego i pacjentów tych należy uważnie monitorować w celu wczesnego wykrycia pogorszenia stanu klinicznego.

Podawanie do ciała szklistego niezgodne z zarejestrowanymi wskazaniami

Produkt leczniczy ZALTRAP jest roztworem hiperosmotycznym, a jego skład nie zapewnia zgodności ze środowiskiem wewnątrz gałki ocznej. Produktu leczniczego ZALTRAP nie wolno podawać we wstrzyknięciu do ciała szklistego (patrz punkt 4.3).

Krwotoki

U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień, w tym ciężkich i niekiedy śmiertelnych zdarzeń krwotocznych (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia z przewodu pokarmowego i innych ciężkich krwawień. Afliberceptu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi krwawieniami (patrz punkt 4.2).

U pacjentów leczonych produktami leczniczymi podawanymi w schemacie ZALTRAP/FOLFIRI obserwowano małopłytkowość. Zaleca się monitorowanie morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek przed rozpoczęciem leczenia, przed rozpoczęciem każdego z cykli podawania afliberceptu, oraz w miarę potrzeby klinicznej. Podawanie produktów leczniczych w schemacie ZALTRAP/FOLFIRI należy opóźnić do momentu, gdy liczba płytek krwi będzie wynosić  75 x 10 ⁹ /l (patrz punkt 4.2).

Perforacja przewodu pokarmowego

U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano perforację przewodu pokarmowego, włącznie z przypadkami śmiertelnymi (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów perforacji przewodu pokarmowego. Leczenia afliberceptem należy zaprzestać u pacjentów, u których wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.2).

Powstawanie przetoki

U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano powstawanie przetok w obrębie przewodu pokarmowego i poza nim (patrz punkt 4.8).

Leczenia afliberceptem należy zaprzestać u pacjentów, u których wystąpiła przetoka (patrz punkt 4.2).

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych produktami leczniczymi podawanymi w schemacie ZALTRAP/FOLFIRI obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego stopnia 3.-4. (w tym nadciśnienie i jeden przypadek nadciśnienia samoistnego) (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem leczenia afliberceptem należy zapewnić kontrolę obecnego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Jeśli nie można zapewnić kontroli nadciśnienia tętniczego, nie należy rozpoczynać leczenia afliberceptem. Zaleca się monitorowanie ciśnienia krwi co dwa tygodnie w czasie leczenia afliberceptem, w tym przed każdym podaniem produktu leczniczego lub w miarę potrzeby klinicznej. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego podczas leczenia afliberceptem, należy dążyć do odpowiedniej kontroli ciśnienia za pomocą odpowiednich leków i regularnie monitorować ciśnienie krwi. W przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego, schemat leczenia należy wstrzymać do czasu uzyskania kontroli, a dawkę afliberceptu w kolejnych cyklach zmniejszyć do 2 mg/kg mc. Aflibercept należy całkowicie odstawić, jeżeli nie jest możliwe zapewnienie kontroli nadciśnienia tętniczego przy użyciu odpowiednich produktów leczniczych obniżających ciśnienie lub w przypadku wystąpienia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej (patrz punkt 4.2).

Nadciśnienie tętnicze może nasilić objawy współistniejących chorób układu krążenia. Należy zachować ostrożność w czasie leczenia produktem leczniczym ZALTRAP pacjentów ze znamiennymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak choroba niedokrwienna serca lub zastoinowa niewydolność krążenia w wywiadzie. U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III lub IV NYHA nie należy stosować produktu leczniczego ZALTRAP .

Zdarzenia zakrzepowe i zatorowe

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (ang. ATE, arterial thromboembolic events )

U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym przemijające napady niedokrwienne, udar mózgu, dusznicę bolesną, zakrzepy wewnątrzsercowe, zawał mięśnia sercowego, zatory tętnicze oraz niedokrwienne zapalenie jelita grubego) (patrz punkt 4.8).

Leczenia afliberceptem należy zaprzestać u pacjentów, u których doszło do tętniczego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego (patrz punkt 4.2).

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (ang. VTE, venous thromboembolic events )

U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepicę żył głębokich (ang. DVT, deep vein thrombosis ) i zatorowość płucną (rzadko zakończone zgonem) (patrz punkt 4.8).

Leczenie produktem leczniczym ZALTRAP należy przerwać u pacjentów ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi zagrażającymi życiu (stopnia 4.) (w tym zatorowość płucna) (patrz punkt 4.2). U pacjentów z zakrzepicą żył głębokich stopnia 3. należy rozpocząć leczenie przeciwzakrzepowe zgodnie ze wskazaniami klinicznymi i można w tej grupie kontynuować leczenie afliberceptem. W przypadku nawrotu pomimo odpowiedniego leczenia przeciwzakrzepowego, należy przerwać leczenie afliberceptem. Pacjentów ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy uważnie monitorować.

Białkomocz

U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano białkomocz, zespół nerczycowy i mikroangiopatię zakrzepową (ang. TMA, thrombotic microangiopathy ) (patrz punkt 4.8). Obecność lub nasilenie białkomoczu należy monitorować testem paskowym moczu i badaniem stosunku białka do kreatyniny w moczu (ang. UPCR, urinary protein creatinine ratio ) przed każdym podaniem afliberceptu. U pacjentów z UPCR wynoszącym > 1 należy wykonać 24-godzinną zbiórkę moczu.

Podanie afliberceptu należy wstrzymać, gdy białkomocz wynosi ≥2 gramów/24 godziny i można je wznowić, gdy białkomocz zmniejszy się do < 2 gramów/24 godziny. W przypadku nawrotu, podawanie należy wstrzymać do momentu, gdy białkomocz zmniejszy się poniżej wartości 2 gramów/24 godziny, a dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć do 2 mg/kg mc. Leczenie afliberceptem należy przerwać u pacjentów, u których dojdzie do rozwoju zespołu nerczycowego lub TMA (patrz punkt 4.2).

Neutropenia i powikłania neutropeniczne

U pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI obserwowano zwiększoną częstość powikłań neutropenicznych (gorączka neutropeniczna i zakażenia neutropeniczne) (patrz punkt 4.8).

Zaleca się monitorowanie morfologii krwi z oznaczeniem różnicowania krwinek przed rozpoczęciem leczenia, przed rozpoczęciem każdego z cykli podawania afliberceptu. Podawanie produktów leczniczych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI należy opóźnić do momentu, gdy liczba neutrofilów będzie wynosić  1,5 x 10 ⁹ /l (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko powikłań neutropenicznych, przy pierwszym wystąpieniu neutropenii stopnia 3. lub wyższego, należy rozważyć zastosowanie lecznicze G-CSF i profilaktyki wtórnej.

Biegunka i odwodnienie

U pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI obserwowano zwiększoną częstość ciężkich biegunek (patrz punkt 4.8).

Należy zmodyfikować dawki produktów leczniczych podawanych według schematu FOLFIRI (patrz punkt 4.2), wdrożyć leki przeciwbiegunkowe i nawadnianie w miarę potrzeby.

Reakcje nadwrażliwości

W głównym badaniu klinicznym pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości u pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI (patrz punkt 4.8).

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości (w tym skurczu oskrzeli, duszności, obrzęku naczynioworuchowego i anafilaksji), należy przerwać podawanie afliberceptu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na produkt leczniczy ZALTRAP o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (w tym zaczerwienienie twarzy, wysypka, pokrzywka i świąd), należy wstrzymać podawanie afliberceptu do czasu ustąpienia reakcji. Można rozpocząć leczenie kortykosteroidami i (lub) lekami przeciwhistaminowymi zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W kolejnych cyklach należy rozważyć zastosowanie wstępnego leczenia kortykosteroidami i (lub) lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostrożność w czasie ponownego leczenia pacjentów, u których wystąpiły w przeszłości reakcje nadwrażliwości, gdyż obserwowano u niektórych pacjentów ponowne występowanie reakcji nadwrażliwości pomimo stosowania profilaktyki, w tym leków kortykosteroidowych.

Zaburzenia gojenia ran

Aflibercept wywoływał w modelach zwierzęcych zaburzenia gojenia ran (patrz punkt 5.3).

Podczas leczenia afliberceptem obserwowano możliwość zaburzenia gojenia ran (rozejście brzegów rany, nieszczelność zespoleń jelitowych) (patrz punkt 4.8).

Leczenie afliberceptem należy wstrzymać na przynajmniej 4 tygodnie przed planowymi zabiegami chirurgicznymi.

Zaleca się, aby nie rozpoczynać leczenia afliberceptem na przynajmniej 4 tygodnie przed dużymi zabiegami chirurgicznymi, do czasu całkowitego wygojenia rany operacyjnej. W przypadku mniejszych zabiegów chirurgicznych, takich jak cewnikowanie żył centralnych, biopsja czy usunięcie zęba, można rozpocząć/wznowić leczenie afliberceptem po całkowitym wygojeniu rany operacyjnej. Leczenie afliberceptem należy przerwać u pacjentów z zaburzeniami gojenia ran wymagającymi interwencji lekarskiej (parz punkt 4.2).

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

Zespołu PRES nie obserwowano w głównym badaniu III fazy prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. W innych badaniach obserwowano występowanie zespołu PRES u pacjentów leczonych afliberceptem w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii (patrz punkt 4.8).

Do objawów zespołu PRES mogą należeć zaburzenia świadomości, drgawki, nudności, wymioty, ból głowy lub zaburzenia widzenia. Rozpoznanie zespołu PRES potwierdza badanie rezonansu magnetycznego (ang. MRI, Magnetic Resonance Imaging ).

Leczenia afliberceptem należy zaprzestać u pacjentów, u których wystąpił zespół PRES (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ≥65 lat występuje zwiększone ryzyko biegunek, zawrotów głowy, osłabienia, utraty masy ciała i odwodnienia. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów w celu szybkiego wykrycia i leczenia przedmiotowych i podmiotowych objawów biegunki i odwodnienia oraz zminimalizowanie potencjalnego ryzyka (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

Dostępne są bardzo oganiczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych afliberceptem. Nie jest wymagane dostosowanie dawki afliberceptu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Ogólny stan zdrowia i choroby współistniejące

U pacjentów z wynikiem oceny ogólnego stanu zdrowia w skali sprawności ECOG wynoszącym ≥2 lub obciążonych istotnymi chorobami współistniejącymi może występować zwiększone ryzyko złego wyniku klinicznego i pacjentów tych należy uważnie monitorować w celu wczesnego wykrycia pogorszenia stanu klinicznego.

Podawanie do ciała szklistego niezgodne z zarejestrowanymi wskazaniami

Produkt leczniczy ZALTRAP jest roztworem hiperosmotycznym, a jego skład nie zapewnia zgodności ze środowiskiem wewnątrz gałki ocznej. Produktu leczniczego ZALTRAP nie wolno podawać we wstrzyknięciu do ciała szklistego (patrz punkt 4.3).