TOPOTECAN KABI

Każdy ml koncentratu zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku).

Każda fiolka z 1 ml koncentratu zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka z 4 ml koncentratu zawiera 4 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Topotekan jest przeciwwskazany u:

- pacjentów z ciężką nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

- pacjentek karmiących piersią (patrz punkt 4.6),

- pacjentów z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestującym się wyjściową liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 109/l i (lub) liczbą płytek krwi < 100 x 109/l.

W badaniach określających wielkość dawki przeprowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika i 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii jest toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej.

Profil działań niepożądanych topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach klinicznych dotyczących leczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem działań niepożądanych topotekanu stosowanego w monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna u pacjentów leczonych topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną jest mniejsza niż podczas monoterapii topotekanem, lecz większa niż podczas stosowania samej cisplatyny.

Podczas stosowania topotekanu z cisplatyną stwierdzano dodatkowe działania niepożądane, które jednak obserwowano podczas monoterapii cisplatyną; działania te nie wiążą się ze stosowaniem topotekanu. Pełna lista działań niepożądanych cisplatyny znajduje się w informacji o produkcie leczniczym, z którą należy się zapoznać.

Zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii są przedstawione poniżej.

Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane w zależności od układu narządów i bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (> = 1/10); często (> = 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> = 1/1 000 do < 1/100); rzadko (> = 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często: gorączka neutropeniczna, neutropenia (patrz: Zaburzenia żołądka i jelit), małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia. Często: pancytopenia.

Częstość nieznana: ciężkie krwawienie (związane z małopłytkowością).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem).

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności, wymioty i biegunka (z których wszystkie mogą być ciężkie), zaparcia, ból brzucha1, zapalenie śluzówek.

1Zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: łysienie. Często: świąd.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: jadłowstręt (który może być ciężki).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często: zakażenie. Często: posocznica2.

2U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: gorączka, osłabienie, zmęczenie. Często: złe samopoczucie. Bardzo rzadko: wynaczynienie3.

3Wynaczynienie było zgłaszane bardzo rzadko, miało łagodny przebieg i nie wymagało zazwyczaj specyficznego leczenia.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje nadwrażliwości, włącznie z wysypką.

Rzadko: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: hiperbilirubinemia.

Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych, uznanych za związane i (lub) prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu.

Hematologiczne

Neutropenia: Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 109/l) podczas pierwszego kursu obserwowano u 55% pacjentów, a trwającą > = siedem dni u 20% pacjentów, ogółem u 77% pacjentów (39% kursów). Gorączka lub zakażenie towarzyszące ciężkiej neutropenii występowały u 16% pacjentów podczas pierwszego kursu, a ogólnie u 23% pacjentów (6% kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej neutropenii wyniósł dziewięć dni, a średni czas trwania siedem dni. Ciężką neutropenię trwającą więcej niż siedem dni obserwowano w 11% wszystkich kursów. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych (uwzględniając tych z ciężką neutropenią, jak i tych, u których ona nie wystąpiła) u 11% (4% kursów) wystąpiła gorączka, a w 26% (9% kursów) wystąpiło zakażenie. Ponadto, u 5% wszystkich leczonych pacjentów (1% kursów) wystąpiła posocznicza (patrz punkt 4.4).

Małopłytkowość: Ciężką małopłytkowość (liczba płytek krwi mniejsza niż 25 x 109/l) stwierdzono u 25% pacjentów (8% kursów); umiarkowaną (liczba płytek krwi pomiędzy 25,0 a 50,0 x 109/l) stwierdzono u 25% pacjentów (15% kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosił 15 dni, średni czas trwania pięć dni. Masa płytkowa podana była w 4% kursów. Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw związanych z małopłytkowością, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były niezbyt częste.

Niedokrwistość: Umiarkowaną niedokrwistość do ciężkiej (Hb < = 8 g/dl) obserwowano u 37% pacjentów (14% kursów). Masę erytrocytarną otrzymało 52% pacjentów (21% kursów).

Niehematologiczne

Często występującymi, niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności (52%), wymioty (32%), biegunka (18%), zaparcie (9%) i zapalenie śluzówek (14%). Częstość występowania ciężkich (3 lub 4 stopień) nudności, wymiotów, biegunki i zapalenia śluzówek wyniosła odpowiednio 4, 3, 2, i 1%.

Lekki ból brzucha odnotowano u 4% pacjentów.

Zmęczenie obserwowano u około 25% pacjentów, a osłabienie u 16% pacjentów otrzymujących topotekan. Częstość występowania ciężkiego (3 lub 4 stopień) zmęczenia i osłabienia wyniosła odpowiednio 3% i 3%.

Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30% pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15% pacjentów.

Inne ciężkie działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów, opisywane jako związane lub prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem, to jadłowstręt (12%), złe samopoczucie (3%) i hiperbilirubinemia (1%).

Reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne opisywane były rzadko. W badaniach klinicznych wysypka była opisywana u 4% pacjentów, a świąd u 1,5% pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych;{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu}; e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

Sposób podawania

Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii (patrz punkt 6.6).

Topotekan musi być rozcieńczony przed zastosowaniem (patrz punkt 6.6).

Rozcieńczony roztwór powinien być przejrzysty, bezbarwny do jasnożółtego, bez widocznych cząstek. Dawkowanie

W przypadku stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie.

Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić > = 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi musi wynosić > = 100 x 109/l i stężenie hemoglobiny musi wynosić > = 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca

Dawka początkowa

Zalecaną dawką topotekanu jest 1,5 mg/m2 pc./dobę podane w 30-minutowej infuzji dożylnej, codziennie, przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie, licząc od pierwszego dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Kolejne dawki

Nie należy ponownie podawać topotekanu do czasu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości > = 1 x 109/l, liczba płytek krwi > = 100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny > = 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podanie topotekanu z innymi produktami leczniczymi (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 109/l) trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 0,25 mg/m2 pc./dobę do dawki 1,25 mg/m2 pc./dobę (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1,0 mg/m2 pc./dobę).

Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeżeli liczba płytek krwi zmniejsza się poniżej 25 x 109/l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy zmniejszono dawkę do 1,0 mg/m2 pc. i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu występowania działań niepożądanych.

Rak szyjki macicy

Dawka początkowa

Zalecaną dawką topotekanu jest 0,75 mg/m2 pc./dobę podane w 30-minutowej infuzji dożylnej, codziennie w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się w infuzji dożylnej w dniu 1. w dawce 50 mg/m2 pc./dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez sześć kursów lub do wystąpienia postępu choroby.

Kolejne dawki

Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości > = 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi > = 100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny > = 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podanie topotekanu z innymi produktami leczniczymi (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych mniejsza niż 0,5 x 109/l), trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 20% do 0,60 mg/m2 pc./dobę podczas kolejnych kursów terapii (lub jeżeli zachodzi taka konieczność, zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m2 pc./dobę).

Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 25 x 109/l.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca)

Brak wystarczających danych, pozwalających na określenie zasad doboru dawki topotekanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 20 ml/min. Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 20 a 39 ml/min. wynosi 0,75 mg/m2 pc./dobę przez pięć kolejnych dni.

Terapia skojarzona (rak szyjki macicy)

Podczas badań klinicznych, w których terapię topotekanem z cisplatyną stosowano u pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło < = 1,5 mg/dl. Jeśli podczas terapii topotekanem z cisplatyną stężenie kreatyniny w surowicy przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki i (lub) kontynuacji terapii. Po zaprzestaniu podawania cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych, dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone, dlatego nie jest możliwe określenie zaleceń odnośnie stosowania produktu leczniczego Topotecan Kabi u dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i 5.2.).

Hematologiczne objawy toksyczne

Hematologiczne objawy toksyczne są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2).

Mielosupresja

Tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki występowania mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8).

Neutropenia

Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony na skutek zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii.

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease - ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie leków pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego, wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (ILD) (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie), a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem.

Małopłytkowość

Leczenie topotekanem w monoterapii i topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy to uwzględnić przepisując topotekan, np. gdy rozważa się rozpoczęcie leczenia u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

Zgodnie z przewidywaniami, pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, zakażenie i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena ogólnego stanu pacjenta w celu potwierdzenia, czy nie pogorszył się on do stanu PS=3.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Doświadczenia dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wywołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy > = 10 mg/dl) są niewystarczające. Nie zaleca się stosowania topotekanu w tej grupie pacjentów.

W małej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie w dawce 1,5 mg/m2 pc., podawanej przez pięć dni, co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów.

Hematologiczne objawy toksyczne

Hematologiczne objawy toksyczne są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2).

Mielosupresja

Tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki występowania mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8).

Neutropenia

Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony na skutek zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii.

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease - ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie leków pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego, wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (ILD) (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie), a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem.

Małopłytkowość

Leczenie topotekanem w monoterapii i topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy to uwzględnić przepisując topotekan, np. gdy rozważa się rozpoczęcie leczenia u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

Zgodnie z przewidywaniami, pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, zakażenie i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena ogólnego stanu pacjenta w celu potwierdzenia, czy nie pogorszył się on do stanu PS=3.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Doświadczenia dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wywołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy > = 10 mg/dl) są niewystarczające. Nie zaleca się stosowania topotekanu w tej grupie pacjentów.

W małej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie w dawce 1,5 mg/m2 pc., podawanej przez pięć dni, co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów.