TOPOTECAN EBEWE

Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg topotekanu (Topotecanum) w postaci chlorowodorku.

Jedna fiolka 1 ml zawiera 1 mg topotekanu (1 mg/1 ml).

Jedna fiolka 3 ml zawiera 3 mg topotekanu (1 mg/1 ml).

Jedna fiolka 4 ml zawiera 4 mg topotekanu (1 mg/1 ml).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Topotekan jest przeciwwskazany u osób:

- z ciężką nadwrażliwością na topotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą w wywiadzie;

- karmiących piersią (patrz punkt 4.6)

- z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego cyklu, z liczbą neutrofilów < 1,5 x 10⁹/l i (lub) liczbą płytek krwi < 100 x 10⁹/l.

W badaniach określających wielkość dawki, przeprowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika i 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii jest toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono objawów kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej.

Profil działań niepożądanych topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach

klinicznych dotyczących leczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem działań niepożądanych tego leku stosowanego w monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna u pacjentów leczonych

topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną jest mniejsza niż podczas monoterapii topotekanem, lecz

większa niż podczas stosowania samej cisplatyny.

Podczas podawania topotekanu w skojarzeniu z cisplatyną stwierdzano dodatkowe działania

niepożądane, które jednak obserwowano podczas monoterapii cisplatyną; działania te nie wiążą się ze stosowaniem topotekanu. Należy zapoznać się z informacją o leku w celu poznania pełnej listy działań niepożądanych cisplatyny.

Niżej przedstawiono zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii.

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością (wszystkie zgłoszone zdarzenia).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Bardzo często: gorączka neutropeniczna, neutropenia (patrz „Zaburzenia żołądka i jelit”), małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia

Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc

Bardzo często: nudności, wymioty i biegunka (wszystkie mogą być ciężkie), zaparcie, ból brzucha* i zapalenie błon śluzowych

* jako powikłanie neutropenii wywołanej przez topotekan notowano neutropeniczne zapalenie jelita grubego, w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

Bardzo często: łysienie

Często: świąd

Bardzo często: jadłowstręt (może być ciężki)

Bardzo często: zakażenie

Często: posocznica

Bardzo często: gorączka, osłabienie, zmęczenie

Często: złe samopoczucie

Bardzo rzadko: wynaczynienie*

*  wynaczynienie notowano bardzo rzadko; reakcje były lekkie i na ogół nie wymagały szczególnego leczenia.

Często: reakcja nadwrażliwości, w tym wysypka

Rzadko: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka

Często: hiperbilirubinemia

Częstość zdarzeń niepożądanych wymienionych wyżej może być większa u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4).

Częstości hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych niżej określono na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych, uznanych za związane i (lub) prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu.

Neutropenia: Ciężką neutropenię (liczba neutrofilów < 0,5 x 10⁹/l) podczas pierwszego cyklu terapii obserwowano u 55% pacjentów, a trwającą > =7 dni u 20% pacjentów, ogółem u 77% pacjentów (39% cykli). Gorączka lub zakażenie towarzyszące ciężkiej neutropenii występowały u 16% pacjentów podczas pierwszego cyklu, a ogólnie u 23% pacjentów (6% cykli). Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej neutropenii wynosiła 9 dni, a mediana czasu jej trwania 7 dni. Ciężka neutropenia trwała dłużej niż 7 dni w 11% wszystkich cykli leczenia. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych (zarówno tych, u których wystąpiła ciężka neutropenia, jak i tych, u których ona nie wystąpiła) u 11% pacjentów (4% cykli) wystąpiła gorączka, a u 26% (9% cykli) wystąpiło zakażenie. Ponadto u 5% wszystkich leczonych pacjentów (1% cykli) rozwinęła się posocznica (patrz punkt 4.4).

Małopłytkowość: Ciężką małopłytkowość (liczba płytek mniejsza niż 25 x 10⁹/l) stwierdzono u 25% pacjentów (8% cykli), umiarkowaną (liczba płytek 25 do 50 x 10⁹/l) u 25% pacjentów (15% cykli). Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wyniosła 15 dni, a mediana czasu jej trwania 5 dni. Przetoczenia płytek zastosowano w 4% cykli. Niezbyt często zgłaszano znaczące następstwa małopłytkowości, w tym zgony z powodu krwawienia związanego z obecnością guza.

Niedokrwistość: Umiarkowaną do ciężkiej (Hb < =8,0 g/dl) obserwowano u 37% pacjentów (14% cykli). Masę erytrocytarną otrzymało 52% pacjentów (21% cykli).

Działania niehematologiczne

Często zgłaszanymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności (52%), wymioty (32%) i biegunka (18%), zaparcie (9%) i zapalenie błon śluzowych (15%). Częstość ciężkich (3. lub 4. stopnia) nudności, wymiotów, biegunki i zapalenia błon śluzowych wyniosła odpowiednio 4, 3, 2, i 1%.

Lekkie bóle brzucha notowano u 4% pacjentów.

Zmęczenie obserwowano u około 25% pacjentów, zaś osłabienie u 16% pacjentów otrzymujących topotekan. Częstość ciężkiego (3. lub 4. stopnia) zmęczenia i osłabienia wyniosła odpowiednio 3% i 3%.

Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30% pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15% pacjentów.

Innymi ciężkimi objawami niepożądanymi występującymi u pacjentów, opisywanymi jako związane lub prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem, były anoreksja (12%), złe samopoczucie (3%) i hiperbilirubinemia (1%).

Rzadko opisywano reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. W badaniach klinicznych wysypkę opisywano u 4% pacjentów, a świąd u 1,5% pacjentów.

Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6).

Jeśli stosowana jest terapia skojarzona z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie.

Przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia topotekanem liczba neutrofilów (granulocytów obojętnochłonnych) musi wynosić > =1,5 x 10⁹/l, liczba płytek krwi musi wynosić > =100 x 10⁹/l, a stężenie hemoglobiny > 9 g/dl (po przetoczeniu krwi, jeśli to konieczne).

Produkt Topotekan-Ebewe musi być rozcieńczony przed użyciem (patrz punkt 6.6).

Zalecaną dawką topotekanu jest 1,5 mg/m² pc./dobę podawane codziennie w 30-minutowej infuzji dożylnej przez pięć kolejnych dni co 3 tygodnie, licząc od pierwszego dnia cyklu. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane, można je kontynuować do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Topotekanu nie należy ponownie podawać do momentu, gdy liczba neutrofilów nie osiągnie wartości > =1 x 10⁹/l, liczba płytek > =100 x 10⁹/l, a stężenie hemoglobiny > =9 g/dl (po przetoczeniu krwi, jeśli jest konieczne).

Standardową praktyką w onkologii w leczeniu neutropenii jest albo podawanie topotekanu z innymi produktami leczniczymi (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki w celu utrzymania liczby neutrofilów.

Jeśli wybrano zmniejszenie dawki w leczeniu pacjentów z ciężką neutropenią (liczba neutrofilów

< 0,5 x 10⁹/l) trwającą 7 dni lub dłużej, lub z ciężką neutropenią z gorączką lub zakażeniem, bądź pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkę należy zmniejszyć o 0,25 mg/m² pc./dobę do 1,25 mg/m² pc./dobę (lub, jeśli to konieczne, zmniejszyć kolejną dawkę do 1,0 mg/m² pc./dobę).

Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek zmniejsza się poniżej 25 x 10⁹/l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu przerywano, jeśli dawka została zmniejszona do 1,0 mg/m² pc. i konieczne było dalsze jej zmniejszanie z powodu działań niepożądanych.

Zalecana dawka topotekanu wynosi 0,75 mg/m² pc./dobę, podawana codziennie w 30-minutowej infuzji dożylnej w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę w dawce 50 mg/m² pc./dobę podaje się w infuzji dożylnej w dniu 1., po podaniu topotekanu. Ten schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez 6 cykli lub do wystąpienia postępu choroby.

Topotekanu nie należy podawać ponownie do momentu, gdy liczba neutrofilów nie wyniesie

> =1,5 x 10⁹/l, liczba płytek > =100 x 10⁹/l a stężenie hemoglobiny > =9 g/dl (po przetoczeniu krwi, jeśli jest konieczne).

Standardową praktyką w onkologii w leczeniu neutropenii jest albo podawanie topotekanu z innymi produktami leczniczymi (np. G-CSF), albo zmniejszeniu dawki w celu utrzymania liczby neutrofilów.

Jeśli wybrano zmniejszenie dawki w leczeniu pacjentów z ciężką neutropenią (liczba neutrofilów

< 0,5 x 10⁹/l) trwającą 7 dni lub dłużej, lub z ciężką neutropenią z gorączką lub zakażeniem, bądź pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkę w następnych cyklach należy zmniejszyć o 20%, do 0,60 mg/m² pc./dobę (lub, jeśli to konieczne, zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m² pc./dobę).

Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek zmniejszy się poniżej 25 x 10⁹/l.

Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca)

Brak wystarczających danych pozwalających na określenie zasad doboru dawki topotekanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 20 ml/min. Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek dawkę topotekanu należy zmniejszyć. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny od 20 do 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m² pc./dobę przez 5 kolejnych dni.

Leczenie skojarzone (rak szyjki macicy)

Podczas badań klinicznych, w których terapię skojarzoną topotekanem i cisplatyną stosowano u pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło < =1,5 mg/dl. Jeśli podczas leczenia skojarzonego topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny w odniesieniu do zmniejszenia dawki i (lub) kontynuacji terapii.

Brak wystarczających danych dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy po przerwaniu podawania cisplatyny.

Ze względu na ograniczone doświadczenie nie można sformułować zaleceń dotyczących stosowania topotekanu u dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy zależy od dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2).

Tak, jak inne produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym, topotekan może powodować ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego. U pacjentów leczonych topotekanem notowano zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące do posocznicy i spowodowanych nią zgonów (patrz punkt 4.8).

Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może spowodować zapalenie jelita grubego. W badaniach klinicznych topotekanu zgłaszano zgony na skutek zapalenia jelita w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość neutropenicznego zapalenia jelita grubego.

W związku ze stosowaniem topotekanu notowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka należą śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, zwłóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące i stosowanie leków o działaniu toksycznym na płuca i (lub) czynników pobudzających wzrost kolonii makrofagów. Należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich objawy wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc (tj. kaszel, gorączka, duszność i (lub) hipoksja). W razie potwierdzenia nowego rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc podawanie topotekanu należy przerwać.

Leczenie topotekanem i topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy to uwzględnić, np. gdy rozważa się rozpoczęcie leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

Zgodnie z przewidywaniami, pacjenci w złym stanie ogólnym (PS> 1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość powikłań, takich jak gorączka, zakażenie i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu upewnienia się, że nie pogorszył się on do PS=3.

Brak wystarczającego doświadczenia dotyczącego stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wywołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy krwi > =10 mg/dl). Nie zaleca się stosowania topotekanu w tych grupach pacjentów.

Małej liczbie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy od 1,5 do 10 mg/dl) podawano topotekan w dawce 1,5 mg/m² pc. przez 5 dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów.

Działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy zależy od dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2).

Tak, jak inne produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym, topotekan może powodować ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego. U pacjentów leczonych topotekanem notowano zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące do posocznicy i spowodowanych nią zgonów (patrz punkt 4.8).

Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może spowodować zapalenie jelita grubego. W badaniach klinicznych topotekanu zgłaszano zgony na skutek zapalenia jelita w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość neutropenicznego zapalenia jelita grubego.

W związku ze stosowaniem topotekanu notowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka należą śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, zwłóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące i stosowanie leków o działaniu toksycznym na płuca i (lub) czynników pobudzających wzrost kolonii makrofagów. Należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich objawy wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc (tj. kaszel, gorączka, duszność i (lub) hipoksja). W razie potwierdzenia nowego rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc podawanie topotekanu należy przerwać.

Leczenie topotekanem i topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy to uwzględnić, np. gdy rozważa się rozpoczęcie leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

Zgodnie z przewidywaniami, pacjenci w złym stanie ogólnym (PS> 1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość powikłań, takich jak gorączka, zakażenie i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu upewnienia się, że nie pogorszył się on do PS=3.

Brak wystarczającego doświadczenia dotyczącego stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wywołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy krwi > =10 mg/dl). Nie zaleca się stosowania topotekanu w tych grupach pacjentów.

Małej liczbie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy od 1,5 do 10 mg/dl) podawano topotekan w dawce 1,5 mg/m² pc. przez 5 dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów.