Jak opisano poniżej, przeprowadzono badania interakcji stosując dawkę 10 mg i (lub) 20 mg
tadalafilu
. Biorąc pod uwagę fakt, że w niektórych badaniach stosowano jedynie dawkę 10 mg, nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji w przypadku stosowania większych dawek
tadalafilu
.
Wpływ innych substancji na
tadalafil
Inhibitory cytochromu P450
Tadalafil
jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektywny inhibitor izoenzymu CYP3A4
ketokonazol
(w dawce 200 mg na dobę) zwiększał ekspozycję (
AUC
) na
tadalafil
(10 mg) dwukrotnie, a
C
max
tadalafilu
o 15% w porównaniu z wartością
AUC
i
C
max
po podaniu samego
tadalafilu
w dawce 10 mg.
Ketokonazol
(w dawce 400 mg na dobę) zwiększał ekspozycję (
AUC
) na
tadalafil
(20 mg) czterokrotnie, a
C
max
o 22%. Inhibitor proteazy -
rytonawir
(w dawce 200 mg dwa razy na dobę), który jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję (
AUC
) na
tadalafil
(20 mg) i nie powodował zmian
C
m
x
.
Rytonawir
(w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę) zwiększał ekspozycję (
AUC
) po po pojedynczej dawce na
tadalafil
(20 mg) o 32% i zmniejszał
C
max
o 30%. Pomimo, że nie badano poszczególnych interakcji, jednak inne inhibitory proteazy, takie jak
sakwinawir
, oraz inne inhibitory CYP3A4, jak erytromycyna,
klarytromycyna
,
itrakonazol
i sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z
tadalafilem
, ponieważ można oczekiwać, że zwiększą stężenie
tadalafilu
w osoczu (patrz
CHPL
: punkt 4.4). W rezultacie może się zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych, wymienionych w
CHPL
w punkcie 4.8.
Białka transportuj
ące
Znaczenie białek transportuj
ących
(np. p-glikoproteiny) w dystrybucji
tadalafilu
nie zostało poznane. Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami na skutek hamowania białek transportuj
ących
.
Induktory cytochromu P450
Induktor CYP3A4,
ryfampicyna
, zmniejsza
AUC
tadalafilu
o 88 %, w porównaniu z wartością
AUC
tadalafilu
podanego osobno w dawce 10 mg. Można oczekiwać, że to zmniejszenie ekspozycji może spowodować zmniejszenie skuteczności
tadalafilu
. Stopień zmniejszenia skuteczności nie jest znany. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital,
fenytoina
czy
karbamezepina
, mogą również spowodować zmniejszenie stężenia
tadalafilu
w osoczu krwi.
Wpływ
tadalafilu
na inne produkty lecznicze
Azotany
W badaniach klinicznych wykazano, że
tadalafil
(5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Dlatego stosowanie produktu
Tadalafil
Accord jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmuj
ących
organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci (patrz
CHPL
: punkt 4.3). W oparciu o wyniki badań klinicznych, w których 150 osób przyjmowało
tadalafil
w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę
0,4 mg
podjęzykowo
w różnych punktach czasowych badania, stwierdzono, że te interakcje utrzymywały się przez ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po 48 godzinach od podania ostatniej dawki
tadalafilu
. Dlatego, jeżeli ze względów medycznych w sytuacjach zagrażaj
ących
życiu konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin po zażyciu produktu
Tadalafil
Accord w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim i monitorować czynność układu krążenia.
Leki hipotensyjne (w tym leki blokuj
ące
kanały wapniowe)
Jednoczesne stosowanie
doksazosyny
(w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i
tadalafilu
(w dawce 5 mg na dobę i w dawce 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory a-adrenergiczne. To działanie utrzymuje się co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków (patrz
CHPL
: punkt 4.4).
W badaniach dotycz
ących
interakcji lekowych, w których wzięła udział ograniczona liczba zdrowych ochotników, nie obserwowano takich działań po zastosowaniu
alfuzosyny
lub
tamsulozyny
. Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania
tadalafilu
u pacjentów przyjmuj
ących
jakiekolwiek leki blokuj ące receptory a-adrenergiczne, a zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać.
W klinicznych badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania
przeciwnadciśnieniowych
produktów leczniczych przez
tadalafil
. Badano główne grupy
przeciwnadciśnieniowych
produktów leczniczych, w tym leki blokuj ące kanały wapniowe (amlodypina), inhibitory konwertazy angiotensyny -
ACE
(
enalapril
), leki blokuj
ące
receptory P-adrenergiczne (
metoprolol
),
tiazydowe
leki moczopędne (
bendrofluazyd
) i leki blokuj
ące
receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki leków stosowanych w
monoterapii
i w terapii skojarzonej z tiazydami, lekami blokującymi kanały wapniowe, lekami blokującymi receptory P-adrenergiczne i (lub) lekami blokującymi receptory a-adrenergiczne).
Tadalafil
(w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z zastosowaniem leków blokuj
ących
receptory angiotensyny II i
amlodypiny
, w których podawano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami leków. W innym klinicznym badaniu farmakologicznym oceniano skojarzone stosowanie
tadalafilu
(20 mg) i 4 grup leków
przeciwnadciśnieniowych
. U pacjentów przyjmuj
ących
kilka leków
przeciwnadciśnieniowych
zmiany ciśnienia tętniczego stwierdzone podczas ambulatoryjnych wizyt kontrolnych wydaj ą się być zależne od stopnia, w jakim ciśnienie było kontrolowane przez te leki. Osoby, u których ciśnienie było dobrze kontrolowane, zmniejszenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U osób, u których ciśnienie krwi nie było kontrolowane, obniżenie ciśnienia było większe, jednak u większości pacjentów nie występowały objawy hipotensji. U pacjentów otrzymuj
ących
jednocześnie
przeciwnadciśnieniowe
produkty lecznicze,
tadalafil
w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokuj
ących
receptory a-adrenergiczne np. doksazosyną - patrz
CHPL
: powyżej) jest niewielkie i nie jest prawdopodobne, aby miało znaczenie kliniczne. Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w zdarzeniach niepożądanych występuj
ących
u pacjentów przyjmuj
ących
tadalafil
z
przeciwnadciśnieniowymi
produktami leczniczymi lub bez tych produktów. Jednak pacjenci powinni zostać odpowiednio poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania
przeciwnadciśnieniowych
produktów leczniczych.
Riocyguat
Badania przedkliniczne wykazały dodatkowe działanie obniżaj
ące
ciśnienie krwi, w przypadku jednoczesnego
stoswania
inhibitorów PDE5 z
riocyguatem
. W badaniach klinicznych wykazano, że
riocyguat
nasila hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5. Brak dowodów na korzystny działanie kliniczne
stoswania
takiego skojarzenia w populacji badanej. Jednoczesne stosowanie
riocyugatu
z inhibitorami PDE5, w tym
tadalafilem
jest przeciwwskazane (patrz
CHPL
: punkt 4.3).
Inhibitory 5-alfa-reduktazy
Podczas badania klinicznego, w którym porównywano skojarzone stosowanie
tadalafilu
w dawce 5 mg z
finasterydem
w dawce 5 mg oraz placebo z
finasterydem
w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ze względu, że nie przeprowadzono badania interakcji lekowych oceniającego wpływ
tadalafilu
i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania
tadalafilu
i inhibitorów 5-alfa-reduktazy.
Substraty CYP1A2 (np. teofilina)
W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano
tadalafil
w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem
fosfodiesterazy
), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo, że to działanie było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy o nim pamiętać w przypadku równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.
Etynyloestradiol i terbutalina
Wykazano, że
tadalafil
zwiększa dostępność biologiczną
etynyloestradiolu
podanego doustnie; podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać w przypadku doustnego podania
terbutaliny
, jednak nie są określone kliniczne następstwa.
Alkohol
Jednoczesne stosowanie
tadalafilu
(10 mg lub 20 mg) nie wpływało na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Ponadto, nie obserwowano zmian w stężeniu
tadalafilu
w ciągu 3 godzin po podaniu go jednocześnie z alkoholem. Spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie alkoholu na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny).
Tadalafil
(20 mg) nie zwiększał zmniejszenia średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40 % alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), ale u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie
ortostatyczne
. W przypadku podania
tadalafilu
z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy występowały z podobną częstością, jak po spożyciu samego alkoholu.
Tadalafil
(10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.
Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450
Nie należy oczekiwać, by
tadalafil
mógł w klinicznie znacz
ący
sposób zmniejszać lub zwiększać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że
tadalafil
nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.
Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)
Tadalafil
(10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (
AUC
) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9);
tadalafil
nie wpływa także na spowodowane przez warfarynę zmiany czasu protrombinowego.
Kwas acetylosalicylowy
Tadalafil
(10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.
Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze
Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji
tadalafilu
z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.