Jak opisano poniżej, przeprowadzono badania interakcji z użyciem dawki 10 mg i (lub) 20 mg
tadalafilu
. Biorąc pod uwagę fakt, że w niektórych badaniach stosowano jedynie dawkę 10 mg, nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji w przypadku stosowania większych dawek
tadalafilu
.
Wpływ innych substancji na
tadalafil
Inhibitory cytochromu P450
Tadalafil
jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektywny inhibitor izoenzymu CYP3A4
ketokonazol
(200 mg na dobę) zwiększał ekspozycję (
AUC
) na
tadalafil
(10 mg) dwukrotnie, a
Cmax
tadalafilu
o 15% w porównaniu z wartością
AUC
i
Cmax
po podaniu samego
tadalafilu
.
Ketokonazol
(400 mg na dobę) zwiększał ekspozycję (
AUC
) na
tadalafil
(20 mg) czterokrotnie, a
C
max
o 22%.
Inhibitor proteazy -
rytonawir
(200 mg dwa razy na dobę), który jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję (
AUC
) na
tadalafil
(20 mg) i nie powodował zmiany
C
max
.
Rytonawir
(500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę) zwiększał ekspozycję na
tadalafil
(20 mg) w pojedynczej dawce (
AUC
) o 32% i zmniejszał
C
max
o 30%. Pomimo, że nie badano poszczególnych interakcji, jednak inne inhibitory proteazy, takie jak
sakwinawir
, oraz inne inhibitory CYP3A4, jak erytromycyna,
klarytromycyna
,
itrakonazol
i sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z
tadalafilem
, ponieważ można oczekiwać, że zwiększą stężenie
tadalafilu
w osoczu (patrz
CHPL
: punkt 4.4).
W rezultacie może się zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych, wymienionych w
CHPL
w punkcie 4.8.
Białka transportuj
ące
Rola białek transportuj
ących
(np. p-glikoproteiny) w dystrybucji
tadalafilu
nie jest znana. Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami wskutek hamowania aktywności białek transportuj
ących
.
Substraty glikoproteiny P (np. digoksyna)
Tadalafil
(40 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny.
Induktory cytochromu P450
Induktor CYP3A4,
ryfampicyna
, zmniejszał
AUC
tadalafilu
o 88 %, w porównaniu z wartością
AUC
tadalafilu
podanego osobno w dawce 10 mg. Można oczekiwać, że to zmniejszenie ekspozycji może spowodować zmniejszenie skuteczności
tadalafilu
. Stopień zmniejszenia skuteczności nie jest znany. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital,
fenytoina
czy
karbamezepina
, mogą również spowodować zmniejszenie stężenia
tadalafilu
w osoczu krwi.
Antagoniści receptora endoteliny-1 (np.
bozentan
)
Bozentan
(125 mg dwa razy na dobę), będ
ący
substratem CYP2C9 i CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19, zmniejszał ekspozycję ogólnoustrojową na
tadalafil
(40 mg raz na dobę) 42% i
Cmax
o 27% po wielokrotnym podaniu obu leków. Skuteczność
tadalafilu
u pacjentów leczonych
bozentanem
nie została jednoznacznie wykazana (patrz
CHPL
: punkty 4.4 i 5.1).
Tadalafil
nie wpływał na ekspozycję (
AUC
i
Cmax
) na
bozentan
i jego metabolity.
Bezpieczeństwo i skuteczność skojarzonego podawania
tadalafilu
i innych antagonistów receptora endoteliny-1 nie zostały zbadane.
Wpływ
tadalafilu
na inne produkty lecznicze
Azotany
W badaniach klinicznych wykazano, że
tadalafil
(5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Dlatego stosowanie produktu leczniczego
Tadalafil
Accord jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmuj
ących
organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci (patrz
CHPL
: punkt 4.3). W oparciu o wyniki badań klinicznych, w których 150 osób przyjmowało
tadalafil
w dawce 20 mg przez 7 dni 1 nitroglicerynę 0,4 mg
podjęzykowo
w różnych punktach czasowych badania, stwierdzono, że te interakcje utrzymywały się przez ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po 48 godzinach od podania ostatniej dawki
tadalafilu
. Dlatego, jeżeli ze względów medycznych w sytuacjach zagrażaj
ących
życiu konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin po zażyciu produktu leczniczego
Tadalafil
Accord w jakiejkolwiek dawce (od 2,5 mg do 20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim i monitorować czynność układu krążenia.
Leki hipotensyjne (w tym leki blokuj
ące
kanały wapniowe)
Jednoczesne stosowanie
doksazosyny
(w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i
tadalafilu
(w dawce 5 mg na dobę i w dawce 20 mg podanej jednorazowo) znacząco nasila działanie hipotensyjne tego blokera receptorów alfa-adrenergicznych. Działanie to utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków (patrz
CHPL
: punkt 4.4).
W badaniach dotycz
ących
interakcji między lekami z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników, nie obserwowano takich działań po zastosowaniu
alfuzosyny
lub
tamsulozyny
. Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania
tadalafilu
u pacjentów przyjmuj
ących
jakiekolwiek leki blokuj
ące
receptory a-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać.
W klinicznych badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilenia hipotensyjnego działania leków
przeciwnadciśnieniowych
przez
tadalafil
. Badano główne grupy leków hipotensyjnych, w tym produkty lecznicze blokuj
ące
kanały wapniowe (
amlodypina
), inhibitory konwertazy angiotensyny
ACE
(
enalapril
), leki blokuj
ące
receptory 6-adrenergiczne (
metoprolol
),
tiazydowe
leki moczopędne (
bendrofluazyd
) i antagonistów receptora angiotensyny II (różne rodzaje i dawki leków stosowanych w
monoterapii
i w leczeniu skojarzonym z tiazydami, lekami blokuj ącymi kanały wapniowe, lekami blokuj
ącymi
receptory 6-adrenergiczne i (lub) lekami blokuj
ącymi
receptory a-adrenergiczne).
Tadalafil
(w dawce 10 mg, z wyj ątkiem badań z zastosowaniem antagonistów receptora angiotensyny II i
amlodypiny
, w których podawano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z lekami z tych grup. W innym klinicznym badaniu farmakologicznym oceniano skojarzone stosowanie
tadalafilu
(20 mg) i 4 grup leków hipotensyjnych. U pacjentów przyjmuj
ących
kilka leków hipotensyjnych, ambulatoryjne zmiany ciśnienia tętniczego wydają się być zależne od stopnia kontroli ciśnienia. Osoby, u których ciśnienie było dobrze kontrolowane, wykazywały minimalne zmniejszenie ciśnienia, podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U osób, u których ciśnienie krwi nie było kontrolowane, obniżenie ciśnienia było większe, jednak u większości pacjentów nie występowały objawy hipotensji. U pacjentów otrzymuj
ących
jednocześnie leki hipotensyjne,
tadalafil
w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyj
ątkiem
blokerów receptorów alfa-adrenergicznych -
doksazosyny
, patrz
CHPL
: powyżej) jest niewielkie i nie jest prawdopodobne, aby miało znaczenie kliniczne. Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic odnośnie działań niepożądanych występuj ących u pacjentów przyjmuj ących
tadalafil
z lekami hipotensyjnymi lub bez tych leków. Jednak pacjenci powinni zostać odpowiednio poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania leków
przeciwnadciśnieniowych
.
Riocyguat
Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżaj
ące
ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i
riocyguatu
. W badaniach klinicznych wykazano nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez
riocyguat
. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie
riocyguatu
i inhibitorów PDE5, w tym
tadalafilu
, jest przeciwwskazane (patrz
CHPL
: punkt 4.3).
Inhibitory 5-alfa-reduktazy
Podczas badania klinicznego, w którym porównywano skojarzone stosowanie
tadalafilu
w dawce 5 mg z
finasterydem
w dawce 5 mg oraz placebo z
finasterydem
w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Z uwagi na fakt braku badania interakcji lekowych oceniaj ącego wpływ
tadalafilu
i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania
tadalafilu
i inhibitorów 5-alfa-reduktazy.
Substraty CYP1A2 (np. teofilina)
W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano
tadalafil
w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywny inhibitor
fosfodiesterazy
), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo, że to działanie było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy o nim pamiętać w przypadku równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.
Doustne środki antykoncepcyjne,
W stanie stacjonarnym
tadalafil
(40 mg raz na dobę) powodował zwiększenie ekspozycji (
AUC
) na
etynyloestradiol
o 26% i
C
max
o 70%, w porównaniu z doustnym środkiem antykoncepcyjnym podawanym jednocześnie z placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu
tadalafilu
na
lewonorgestrel
, co wskazuje na to, że wpływ na
etynyloestradiol
wynika z zahamowania przez
tadalafil
procesu
siarczanowania
w jelicie. Kliniczne znaczenie tej obserwacji nie jest do końca wyjaśnione.
Terbutalina
Podobnego zwiększenia ekspozycji (
AUC
) i
Cmax
jak w przypadku
etynyloestradiolu
, można oczekiwać po doustnym podaniu
terbutaliny
. Wynika to prawdopodobnie z zahamowania przez
tadalafil
procesu
siarczanowania
w jelicie. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest do końca wyjaśnione
Alkohol
Jednoczesne stosowanie
tadalafilu
(10 mg lub 20 mg) nie wpływało na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Ponadto, nie obserwowano zmian stężenia
tadalafilu
w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem. Spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie alkoholu na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny).
Tadalafil
(20 mg) nie zwiększał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] u mężczyzny o masie ciała 80 kg), ale u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie
ortostatyczne
. W przypadku podania
tadalafilu
z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością, jak po spożyciu samego alkoholu.
Tadalafil
(10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.
Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450
Nie należy oczekiwać, aby
tadalafil
mógł w klinicznie znacz
ący
sposób zmniejszać lub zwiększać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że
tadalafil
nie powoduje hamowania ani indukcji izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.
Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)
Tadalafil
(10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (
AUC
) na S-warfarynę i R-warfarynę (substrat CYP2C9);
tadalafil
nie wpływał także na indukowane przez warfarynę zmiany czasu protrombinowego.
Aspiryna
Tadalafil
(10 mg i 20 mg) nie zwiększał spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.
Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze
Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji
tadalafilu
z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.