TADALAFIL ACCORD

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg tadalafilu .

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda 20 mg tabletka powlekana zawiera 367,584 mg laktozy (jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz CHPL : punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w CHPL w punkcie 6.1.

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil nasila działanie hipotensyjne azotanów. Uważa się, że jest to wynikiem skojarzonego działania azotanów i tadalafilu na szlak tlenku azotu/ cGMP . Dlatego stosowanie produktu leczniczego Tadalafil Accord jest przeciwwskazane u pacjentów stosuj ących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci (patrz CHPL : punkt 4.5).

Nie wolno stosować produktu leczniczego Tadalafil Accord u mężczyzn z chorobami serca, u których nie jest wskazana aktywność seksualna. Lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zaburzeń serca związanych z aktywnością seksualną u pacjentów z istniej ącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Następuj ące grupy pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową nie zostały włączone do badań klinicznych, toteż stosowanie tadalafilu jest u nich przeciwwskazane:

- pacjenci, którzy w ciągu ostatnich 90 dni przebyli zawał mięśnia sercowego,

- pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub z dławicą występującą podczas stosunku płciowego,

- pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy występowała niewydolność serca co najmniej 2 stopnia według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association),

- pacjenci z niekontrolowanymi arytmiami, niedociśnieniem (< 90/50 mm Hg) lub niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym,

- pacjenci, którzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy przebyli udar.

Produkt leczniczy Tadalafil Accord jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy utracili wzrok w jednym oku w wyniku nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego ( NAION ) niezależnie od tego, czy miało to związek, czy nie miało związku z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PDE5 (patrz CHPL : punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu , ze stymulatorami cyklazy guanylanowej , takimi jak riocyguat jest przeciwwskazane, ponieważ może doprowadzić do objawowego niedociśnienia tętniczego (patrz CHPL : punkt 4.5).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane u pacjentów stosuj ących tadalafil w leczeniu zaburzeń erekcji lub łagodnego rozrostu gruczołu krokowego to: bóle głowy, niestrawność, bóle pleców i bóle mięśni. Częstość występowania tych działań niepożądanych zwiększała się wraz ze zwiększeniem dawki tadalafilu . Zgłaszane działania niepożądane były przemijaj ące i zwykle miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Większość zgłoszonych przypadków bólu głowy podczas stosowania tadalafilu w schemacie raz na dobę wystąpiła w ciągu pierwszych 10 do 30 dni od rozpoczęcia leczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodz ące ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane w czasie badań klinicznych kontrolowanych placebo (łącznie 8022 pacjentów przyjmowało tadalafil , a 4422 pacjentów otrzymywało placebo) z zastosowaniem produktu leczniczego w razie potrzeby oraz w schemacie raz na dobę w leczeniu zaburzeń erekcji oraz w schemacie raz na dobę w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

Ocena częstości: bardzo często (> 1/10), często (1/100 i < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 i < 1/100), rzadko (> 1/10 000 i < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być okreslona na podstawie dostępnych danych).

1

 Większość pacjentów była obciążona czynnikami ryzyka chorób układu układu krążenia (patrz CHPL : punkt 4.4). "

2

 Działania niepożądane zgłaszane po dopuszczeniu produktu do obrotu, nie obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo.

3  Częściej zgłaszane po podaniu tadalafilu pacjentom stosującym leki hipotensyjne.

Opis wybranych działań niepożądanych

Częstość występowania nieprawidłowości w zapisie EKG, głównie bradykardii zatokowej, była nieznacznie większa u pacjentów stosuj ących tadalafil raz na dobę w porównaniu z grupą placebo. Większość nieprawidłowości w zapisie EKG nie była związana z występowaniem działań niepożądanych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Dane dotycz ące stosowania tadalafilu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat bior ących udział w badaniach klinicznych dotycz ących leczenia zaburzeń erekcji lub łagodnego rozrostu gruczołu krokowego są ograniczone. W badaniach klinicznych, w których stosowano tadalafil przyjmowany w razie potrzeby w leczeniu zaburzeń erekcji, biegunkę zgłaszano częściej u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. W badaniach klinicznych, w których stosowano tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, zawroty głowy oraz biegunkę zgłaszano częściej u pacjentów w wieku powyżej 75 lat.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa tadalafilu w leczeniu nadciśnienia płucnego

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występuj ącymi u > 10% pacjentów leczonych tadalafilem w dawce 40 mg, były: bóle głowy, nudności, bóle pleców, niestrawność, zaczerwienienie twarzy, bóle mięśniowe, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła oraz bóle kończyn. Zgłaszane działania niepożądane były przemijaj ące i zwykle łagodne lub umiarkowane. Dane dotycz ące działań niepożądanych są ograniczone u pacjentów powyżej 75 roku życia.

W kluczowym badaniu kontrolowanym placebo z użyciem tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, łącznie 323 pacjentów leczono tadalafilem w dawkach od 2,5 mg do 40 mg raz na dobę, 82 pacjentów otrzymywało placebo. Czas trwania leczenia wynosił 16 tygodni. Ogólna częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była niska ( tadalafil 11%, placebo 16%). Trzystu pięćdziesięciu siedmiu (357) pacjentów, którzy ukończyli badanie, włączono do przedłużonych badań długoterminowych. Badane były dawki 20 mg i 40 mg raz na dobę.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane podczas kontrolowanego placebo badania klinicznego u pacjentów z nadciśnieniem płucnym, którzy byli leczeni tadalafilem . W tabeli znajdują się również działania niepożądane, które zgłaszano w badaniach klinicznych i(lub) po wprowadzeniu produktu do obrotu podczas leczenia tadalafilem zaburzeń erekcji u mężczyzn. Działania te zostały przypisane do kategorii "częstość nieznana", ponieważ częstotliwość u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie może być określona na podstawie dostępnych danych lub przypisana do kategorii częstotliwości w oparciu o kliniczne dane uzyskane w kluczowym, kontrolowanym placebo badaniu nad tadalafilem .

Ocena częstości: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 i < 1/100), rzadko (> 1/10 000 i < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

(1) Zdarzenia nie były zgłaszane w badaniach rejestracyjnych i nie można ich oszacować na podstawie dostępnych danych. Działania niepożądane podane w tabeli, uzyskane w badaniach po

wprowadzeniu do obrotu lub w badaniu klinicznym z wykorzystaniem tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji.

(2) Większość pacjentów, u których zgłaszano te działania, była obciążona czynnikami ryzyka chorób układu krążenia.

(3) Rzeczywista terminologia MedDRA obejmowała uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból brzucha, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu i dolegliwości żołądkowe.

(4) Kliniczna terminologia (nie wg MedDRA ) zawarta w raportach o nieprawidłowych/nadmiernych krwawieniach miesiączkowych, np. krwotok miesiączkowy, krwotok maciczny, nieregularne, obfite krwawienia miesięczne lub krwawienie z pochwy.

(5) Działania niepożądane zostały ujęte w tabeli w oparciu o dane z badań po wprowadzeniu do obrotu lub dane z badań klinicznych dotycz ących stosowania tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji; ponadto, szacunkowa częstotliwość opiera się na danych od 1 lub 2 pacjentów, u których wystąpiło to działanie niepożądane podczas kluczowego, kontrolowanego placebo badania nad tadalafilem .

(6) Ból głowy był najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym. Ból głowy może występować na początku leczenia i zmniejsza się z upływem czasu, nawet jeśli leczenie jest kontynuowane.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dawkowanie

Zaburzenia erekcji u dorosłych mężczyzn

Zazwyczaj zalecana dawka to 10 mg. Dawka przyjmowana jest przed planowaną aktywnością seksualną, z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

U pacjentów, u których dawka 10 mg nie wywołuje odpowiedniego efektu, można zastosować dawkę 20 mg. Produkt leczniczy należy przyjmować co najmniej 30 minut przed planowaną aktywnością seksualną.

Maksymalna częstość przyjmowania produktu leczniczego wynosi raz na dobę.

Tadalafil 10 mg i 20 mg jest przeznaczony do stosowania przed planowaną aktywnością seksualną i nie jest zalecany do ciągłego codziennego użytku.

Tętnicze nadciśnienie płucne

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu TNP .

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 40 mg (2 x 20 mg) raz na dobę, z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek

Dorośli mężczyźni z zaburzeniami erekcji: U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg w razie potrzeby.

Nie zaleca się stosowania tadalafilu w schemacie raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Nadciśnienie płucne: U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, zalecana dawka początkowa wynosi 20 mg raz na dobę. Dawka może zostać zwiększona do 40 mg raz na dobę w oparciu o indywidualną skuteczność i tolerancj ę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się stosowania tadalafilu (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Dorośli mężczyźni z zaburzeniami erekcji: W doraźnym leczeniu zaburzeń erekcji, zalecana dawka produktu leczniczego Tadalafil Accord to 10 mg, przyjmowane przed planowaną aktywnością seksualną, z pokarmem lub niezależnie od posiłków. Istnieją ograniczone dane kliniczne dotycz ące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), a lekarz przepisuj ący produkt leczniczy powinien dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Nie ma dostępnych danych dotycz ących stosowania tadalafilu w dawkach większych niż 10 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Nie przeprowadzono badań dotycz ących stosowania tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji w schemacie raz na dobę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego lekarz przepisuj ący produkt leczniczy powinien dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Tętnicze nadciśnienie płucne: Ze względu na ograniczone doświadczenia kliniczne u pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (klasa A i B w skali Childa-Pugha), po podaniu pojedynczych dawek 10 mg, może być brana pod uwagę dawka początkowa 20 mg raz na dobę. Lekarz przepisuj ący tadalafil powinien dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Nie badano pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), toteż nie zaleca się u nich stosowania tadalafilu (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.2).

Mężczyźni choruj ący na cukrzycę

Dorośli mężczyźni z zaburzeniami erekcji: Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z cukrzycą.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Tadalafil Accord nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tadalafilu nie zostały ustalone u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane opisano w CHPL w punkcie 5.1.

Sposób podawania

Tabletki do stosowania doustnego.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tadalafil Accord

Przed rozważeniem podjęcia leczenia farmakologicznego należy przeprowadzić wywiad chorobowy i wykonać badania fizykalne w celu rozpoznania u pacjenta zaburzeń erekcji i określenia potencjalnych przyczyn.

Przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia zaburzeń erekcji, lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta, ponieważ istnieje pewien stopień ryzyka wystąpienia zaburzeń serca związanych z aktywnością seksualną. Tadalafil ma właściwości rozszerzaj ące naczynia krwionośne i powoduje łagodne, przemijaj ące obniżenie ciśnienia krwi (patrz CHPL : punkt 5.1), nasilając działanie hipotensyjne azotanów (patrz CHPL : punkt 4.3).

Ocena zaburzeń erekcji powinna obejmować określenie ich potencjalnych przyczyn, a po dokładnej ocenie lekarskie, ustalenie odpowiedniego leczenia. Nie wiadomo, czy tadalafil jest skuteczny u pacjentów po przebytych zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy lub po radykalnej prostatektomii bez oszczędzania nerwów.

Układ sercowo-naczyniowy

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i (lub) w badaniach klinicznych zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, takie jak: zawał mięśnia sercowego, nagła śmierć sercowa, niestabilna dusznica bolesna, komorowe zaburzenia rytmu serca, udar, przemijaj ące napady niedokrwienne, bóle w klatce piersiowej, kołatanie serca i częstoskurcz. Większość pacjentów, u których wystąpiły te działania, była obciążona czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Nie jest jednak możliwe ustalenie w sposób jednoznaczny, czy zgłaszane działania były związane bezpośrednio z tymi czynnikami ryzyka, tadalafilem , aktywnością seksualną lub połączeniem tych i innych czynników.

Następuj ące grupy pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową nie zostały ujęte w badaniach klinicznych nad TNP :

- pacjenci z klinicznie istotną wadą zastawki mitralnej i aortalnej

- pacjenci z zaciskającym zapaleniem osierdzia

- pacjenci z kardiomiopatią restrykcyjną lub zastoinową

- pacjenci z istotną dysfunkcją lewej komory

- pacjenci z zagrażaj ącymi życiu zaburzeniami rytmu serca

- pacjenci z objawową chorobą wieńcową

- pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym

W związku z tym, że nie ma danych klinicznych dotycz ących bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u tych pacjentów, stosowanie tadalafilu nie jest zalecane.

Leki rozszerzaj ące naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych ( PVOD ). W związku z tym, że nie ma danych klinicznych dotycz ących stosowania tadalafilu u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych, podawanie tadalafilu u tych pacjentów nie jest zalecane. W razie pojawienia się objawów obrzęku płuc podczas stosowania tadalafilu , należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych (ang. veno-occlusive disease , PVOD ).

Tadalafil ma właściwości rozszerzaj ące naczynia, co może spowodować przemijaj ące obniżenie ciśnienia tętniczego. Lekarz powinien starannie rozważyć, czy pacjenci z pewnymi schorzeniami, takimi jak ciężkie zwężenie drogi odpływu lewej komory, z odwodnieniem, z niedociśnieniem wywołanym nieprawidłową funkcją układu autonomicznego lub pacjenci ze spoczynkowym niedociśnieniem, mogą odczuwać negatywne skutki działania rozszerzaj ącego naczynia.

U pacjentów przyjmuj ących leki blokuj ące receptory alfa1-adrenergiczne, jednoczesne podanie tadalafilu może u niektórych z nich prowadzić do niedociśnienia tętniczego (patrz CHPL : punkt 4.5). Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tadalafilu i doksazosyny .

Wzrok

W związku z przyjmowaniem tadalafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano zaburzenia widzenia i przypadki nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego ( NAION ). Analizy danych obserwacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko NAION u mężczyzn z zaburzeniami erekcji po ekspozycji na tadalafil lub inne inhibitory PDE5. Ponieważ może to mieć znaczenie dla wszystkich pacjentów wystawionych na działanie tadalafilu , pacjentowi należy zalecić, aby w przypadku

wystąpienia nagłych zaburzeń widzenia przerwał przyjmowanie produktu leczniczego Tadalafil Accord i niezwłocznie skonsultował się z lekarzem (patrz CHPL : punkt 4.3).

Pogorszenie lub nagła utrata słuchu

Po zastosowaniu tadalafilu zgłaszano przypadki nagłej utraty słuchu. Mimo że niektóre przypadki obciążone były innymi czynnikami ryzyka (np. wiek, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze i utrata słuchu w wywiadzie), pacjentom należy zalecić, aby w razie nagłego pogorszenia lub utraty słuchu przerwali przyjmowanie tadalafilu i natychmiast skorzystali z pomocy medycznej.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Ze względu na zwiększoną ekspozycję na tadalafil ( AUC ), ograniczone doświadczenia kliniczne i brak możliwości wpływania na klirens poprzez dializę, nie zaleca się stosowania produktu Tadalafil Accord w schemacie raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Istnieją ograniczone dane kliniczne dotycz ące bezpieczeństwa stosowania pojedynczych dawek tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). W przypadku stosowaniu produktu leczniczego Tadalafil Accord, lekarz przepisuj ący ten produkt powinien starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Priapizm i anatomiczne zniekształcenia członka

Należy poinformować pacjentów, że należy natychmiast zwrócić się po pomoc lekarską w przypadku, gdy erekcja utrzymuje się przez 4 godziny lub dłużej. W przypadku braku natychmiastowego leczenia priapizmu, może dojść do uszkodzenia tkanek członka i trwałej utraty potencji.

Produkt leczniczy Tadalafil Accord należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi zniekształceniami członka (np. wygięcie, zwłóknienie ciał jamistych lub choroba Peyroniego ), lub u pacjentów ze schorzeniami mog ącymi predysponować do wystąpienia priapizmu (np. niedokrwistość sierpowatokrwinkowa , szpiczak mnogi, białaczka).

Stosowanie z inhibitorami lub induktorami CYP3A4

Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Tadalafil Accord pacjentom stosującym silne inhibitory CYP3A4 ( rytonawir , sakwinawir , ketokonazol , itrakonazol i erytromycyna), ponieważ podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych obserwowano zwiększoną ekspozycję ( AUC ) na tadalafil (patrz CHPL : punkt 4.5).

Tadalafil Accord i inne metody leczenia zaburzeń erekcji

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania tadalafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji. Pacjentów należy poinformować, aby nie stosowali produktu leczniczego Tadalafil Accord w takich połączeniach.

Prostacyklina i jej analogi

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tadalafilu podawanego jednocześnie z prostacykliną lub jej analogami nie były oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Dlatego zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.

Bozentan

Skuteczność tadalafilu u pacjentów leczonych bozentanem nie została jednoznacznie wykazana (patrz CHPL : punkty 4.5 i 5.1).

Laktoza

Produkt leczniczy Tadalafil Accord zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tadalafil Accord

Przed rozważeniem podjęcia leczenia farmakologicznego należy przeprowadzić wywiad chorobowy i wykonać badania fizykalne w celu rozpoznania u pacjenta zaburzeń erekcji i określenia potencjalnych przyczyn.

Przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia zaburzeń erekcji, lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta, ponieważ istnieje pewien stopień ryzyka wystąpienia zaburzeń serca związanych z aktywnością seksualną. Tadalafil ma właściwości rozszerzaj ące naczynia krwionośne i powoduje łagodne, przemijaj ące obniżenie ciśnienia krwi (patrz CHPL : punkt 5.1), nasilając działanie hipotensyjne azotanów (patrz CHPL : punkt 4.3).

Ocena zaburzeń erekcji powinna obejmować określenie ich potencjalnych przyczyn, a po dokładnej ocenie lekarskie, ustalenie odpowiedniego leczenia. Nie wiadomo, czy tadalafil jest skuteczny u pacjentów po przebytych zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy lub po radykalnej prostatektomii bez oszczędzania nerwów.

Układ sercowo-naczyniowy

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i (lub) w badaniach klinicznych zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, takie jak: zawał mięśnia sercowego, nagła śmierć sercowa, niestabilna dusznica bolesna, komorowe zaburzenia rytmu serca, udar, przemijaj ące napady niedokrwienne, bóle w klatce piersiowej, kołatanie serca i częstoskurcz. Większość pacjentów, u których wystąpiły te działania, była obciążona czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Nie jest jednak możliwe ustalenie w sposób jednoznaczny, czy zgłaszane działania były związane bezpośrednio z tymi czynnikami ryzyka, tadalafilem , aktywnością seksualną lub połączeniem tych i innych czynników.

Następuj ące grupy pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową nie zostały ujęte w badaniach klinicznych nad TNP :

- pacjenci z klinicznie istotną wadą zastawki mitralnej i aortalnej

- pacjenci z zaciskającym zapaleniem osierdzia

- pacjenci z kardiomiopatią restrykcyjną lub zastoinową

- pacjenci z istotną dysfunkcją lewej komory

- pacjenci z zagrażaj ącymi życiu zaburzeniami rytmu serca

- pacjenci z objawową chorobą wieńcową

- pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym

W związku z tym, że nie ma danych klinicznych dotycz ących bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u tych pacjentów, stosowanie tadalafilu nie jest zalecane.

Leki rozszerzaj ące naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych ( PVOD ). W związku z tym, że nie ma danych klinicznych dotycz ących stosowania tadalafilu u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych, podawanie tadalafilu u tych pacjentów nie jest zalecane. W razie pojawienia się objawów obrzęku płuc podczas stosowania tadalafilu , należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych (ang. veno-occlusive disease , PVOD ).

Tadalafil ma właściwości rozszerzaj ące naczynia, co może spowodować przemijaj ące obniżenie ciśnienia tętniczego. Lekarz powinien starannie rozważyć, czy pacjenci z pewnymi schorzeniami, takimi jak ciężkie zwężenie drogi odpływu lewej komory, z odwodnieniem, z niedociśnieniem wywołanym nieprawidłową funkcją układu autonomicznego lub pacjenci ze spoczynkowym niedociśnieniem, mogą odczuwać negatywne skutki działania rozszerzaj ącego naczynia.

U pacjentów przyjmuj ących leki blokuj ące receptory alfa1-adrenergiczne, jednoczesne podanie tadalafilu może u niektórych z nich prowadzić do niedociśnienia tętniczego (patrz CHPL : punkt 4.5). Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tadalafilu i doksazosyny .

Wzrok

W związku z przyjmowaniem tadalafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano zaburzenia widzenia i przypadki nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego ( NAION ). Analizy danych obserwacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko NAION u mężczyzn z zaburzeniami erekcji po ekspozycji na tadalafil lub inne inhibitory PDE5. Ponieważ może to mieć znaczenie dla wszystkich pacjentów wystawionych na działanie tadalafilu , pacjentowi należy zalecić, aby w przypadku

wystąpienia nagłych zaburzeń widzenia przerwał przyjmowanie produktu leczniczego Tadalafil Accord i niezwłocznie skonsultował się z lekarzem (patrz CHPL : punkt 4.3).

Pogorszenie lub nagła utrata słuchu

Po zastosowaniu tadalafilu zgłaszano przypadki nagłej utraty słuchu. Mimo że niektóre przypadki obciążone były innymi czynnikami ryzyka (np. wiek, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze i utrata słuchu w wywiadzie), pacjentom należy zalecić, aby w razie nagłego pogorszenia lub utraty słuchu przerwali przyjmowanie tadalafilu i natychmiast skorzystali z pomocy medycznej.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Ze względu na zwiększoną ekspozycję na tadalafil ( AUC ), ograniczone doświadczenia kliniczne i brak możliwości wpływania na klirens poprzez dializę, nie zaleca się stosowania produktu Tadalafil Accord w schemacie raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Istnieją ograniczone dane kliniczne dotycz ące bezpieczeństwa stosowania pojedynczych dawek tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). W przypadku stosowaniu produktu leczniczego Tadalafil Accord, lekarz przepisuj ący ten produkt powinien starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Priapizm i anatomiczne zniekształcenia członka

Należy poinformować pacjentów, że należy natychmiast zwrócić się po pomoc lekarską w przypadku, gdy erekcja utrzymuje się przez 4 godziny lub dłużej. W przypadku braku natychmiastowego leczenia priapizmu, może dojść do uszkodzenia tkanek członka i trwałej utraty potencji.

Produkt leczniczy Tadalafil Accord należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi zniekształceniami członka (np. wygięcie, zwłóknienie ciał jamistych lub choroba Peyroniego ), lub u pacjentów ze schorzeniami mog ącymi predysponować do wystąpienia priapizmu (np. niedokrwistość sierpowatokrwinkowa , szpiczak mnogi, białaczka).

Stosowanie z inhibitorami lub induktorami CYP3A4

Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Tadalafil Accord pacjentom stosującym silne inhibitory CYP3A4 ( rytonawir , sakwinawir , ketokonazol , itrakonazol i erytromycyna), ponieważ podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych obserwowano zwiększoną ekspozycję ( AUC ) na tadalafil (patrz CHPL : punkt 4.5).

Tadalafil Accord i inne metody leczenia zaburzeń erekcji

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania tadalafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji. Pacjentów należy poinformować, aby nie stosowali produktu leczniczego Tadalafil Accord w takich połączeniach.

Prostacyklina i jej analogi

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tadalafilu podawanego jednocześnie z prostacykliną lub jej analogami nie były oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Dlatego zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.

Bozentan

Skuteczność tadalafilu u pacjentów leczonych bozentanem nie została jednoznacznie wykazana (patrz CHPL : punkty 4.5 i 5.1).

Laktoza

Produkt leczniczy Tadalafil Accord zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Jak opisano poniżej, przeprowadzono badania interakcji z użyciem dawki 10 mg i (lub) 20 mg tadalafilu . Biorąc pod uwagę fakt, że w niektórych badaniach stosowano jedynie dawkę 10 mg, nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji w przypadku stosowania większych dawek tadalafilu .

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektywny inhibitor izoenzymu CYP3A4 ketokonazol (200 mg na dobę) zwiększał ekspozycję ( AUC ) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax tadalafilu o 15% w porównaniu z wartością AUC i Cmax po podaniu samego tadalafilu . Ketokonazol (400 mg na dobę) zwiększał ekspozycję ( AUC ) na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a C _max o 22%.

Inhibitor proteazy - rytonawir (200 mg dwa razy na dobę), który jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję ( AUC ) na tadalafil (20 mg) i nie powodował zmiany C _max . Rytonawir (500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę) zwiększał ekspozycję na tadalafil (20 mg) w pojedynczej dawce ( AUC ) o 32% i zmniejszał C _max o 30%. Pomimo, że nie badano poszczególnych interakcji, jednak inne inhibitory proteazy, takie jak sakwinawir , oraz inne inhibitory CYP3A4, jak erytromycyna, klarytromycyna , itrakonazol i sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem , ponieważ można oczekiwać, że zwiększą stężenie tadalafilu w osoczu (patrz CHPL : punkt 4.4).

W rezultacie może się zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych, wymienionych w CHPL w punkcie 4.8.

Białka transportuj ące

Rola białek transportuj ących (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie jest znana. Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami wskutek hamowania aktywności białek transportuj ących .

Substraty glikoproteiny P (np. digoksyna)

Tadalafil (40 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny.

Induktory cytochromu P450

Induktor CYP3A4, ryfampicyna , zmniejszał AUC tadalafilu o 88 %, w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg. Można oczekiwać, że to zmniejszenie ekspozycji może spowodować zmniejszenie skuteczności tadalafilu . Stopień zmniejszenia skuteczności nie jest znany. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamezepina , mogą również spowodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu krwi.

Antagoniści receptora endoteliny-1 (np. bozentan )

Bozentan (125 mg dwa razy na dobę), będ ący substratem CYP2C9 i CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19, zmniejszał ekspozycję ogólnoustrojową na tadalafil (40 mg raz na dobę) 42% i Cmax o 27% po wielokrotnym podaniu obu leków. Skuteczność tadalafilu u pacjentów leczonych bozentanem nie została jednoznacznie wykazana (patrz CHPL : punkty 4.4 i 5.1). Tadalafil nie wpływał na ekspozycję ( AUC i Cmax ) na bozentan i jego metabolity.

Bezpieczeństwo i skuteczność skojarzonego podawania tadalafilu i innych antagonistów receptora endoteliny-1 nie zostały zbadane.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Dlatego stosowanie produktu leczniczego Tadalafil Accord jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmuj ących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci (patrz CHPL : punkt 4.3). W oparciu o wyniki badań klinicznych, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni 1 nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych badania, stwierdzono, że te interakcje utrzymywały się przez ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu . Dlatego, jeżeli ze względów medycznych w sytuacjach zagrażaj ących życiu konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin po zażyciu produktu leczniczego Tadalafil Accord w jakiejkolwiek dawce (od 2,5 mg do 20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim i monitorować czynność układu krążenia.

Leki hipotensyjne (w tym leki blokuj ące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę i w dawce 20 mg podanej jednorazowo) znacząco nasila działanie hipotensyjne tego blokera receptorów alfa-adrenergicznych. Działanie to utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków (patrz CHPL : punkt 4.4).

W badaniach dotycz ących interakcji między lekami z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników, nie obserwowano takich działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny . Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmuj ących jakiekolwiek leki blokuj ące receptory a-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać.

W klinicznych badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilenia hipotensyjnego działania leków przeciwnadciśnieniowych przez tadalafil . Badano główne grupy leków hipotensyjnych, w tym produkty lecznicze blokuj ące kanały wapniowe ( amlodypina ), inhibitory konwertazy angiotensyny ACE ( enalapril ), leki blokuj ące receptory 6-adrenergiczne ( metoprolol ), tiazydowe leki moczopędne ( bendrofluazyd ) i antagonistów receptora angiotensyny II (różne rodzaje i dawki leków stosowanych w monoterapii i w leczeniu skojarzonym z tiazydami, lekami blokuj ącymi kanały wapniowe, lekami blokuj ącymi receptory 6-adrenergiczne i (lub) lekami blokuj ącymi receptory a-adrenergiczne). Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyj ątkiem badań z zastosowaniem antagonistów receptora angiotensyny II i amlodypiny , w których podawano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z lekami z tych grup. W innym klinicznym badaniu farmakologicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) i 4 grup leków hipotensyjnych. U pacjentów przyjmuj ących kilka leków hipotensyjnych, ambulatoryjne zmiany ciśnienia tętniczego wydają się być zależne od stopnia kontroli ciśnienia. Osoby, u których ciśnienie było dobrze kontrolowane, wykazywały minimalne zmniejszenie ciśnienia, podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U osób, u których ciśnienie krwi nie było kontrolowane, obniżenie ciśnienia było większe, jednak u większości pacjentów nie występowały objawy hipotensji. U pacjentów otrzymuj ących jednocześnie leki hipotensyjne, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyj ątkiem blokerów receptorów alfa-adrenergicznych - doksazosyny , patrz CHPL : powyżej) jest niewielkie i nie jest prawdopodobne, aby miało znaczenie kliniczne. Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic odnośnie działań niepożądanych występuj ących u pacjentów przyjmuj ących tadalafil z lekami hipotensyjnymi lub bez tych leków. Jednak pacjenci powinni zostać odpowiednio poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych .

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżaj ące ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu . W badaniach klinicznych wykazano nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat . W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu , jest przeciwwskazane (patrz CHPL : punkt 4.3).

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

Podczas badania klinicznego, w którym porównywano skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Z uwagi na fakt braku badania interakcji lekowych oceniaj ącego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywny inhibitor fosfodiesterazy ), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo, że to działanie było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy o nim pamiętać w przypadku równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.

Doustne środki antykoncepcyjne,

W stanie stacjonarnym tadalafil (40 mg raz na dobę) powodował zwiększenie ekspozycji ( AUC ) na etynyloestradiol o 26% i C _max o 70%, w porównaniu z doustnym środkiem antykoncepcyjnym podawanym jednocześnie z placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu tadalafilu na lewonorgestrel , co wskazuje na to, że wpływ na etynyloestradiol wynika z zahamowania przez tadalafil procesu siarczanowania w jelicie. Kliniczne znaczenie tej obserwacji nie jest do końca wyjaśnione.

Terbutalina

Podobnego zwiększenia ekspozycji ( AUC ) i Cmax jak w przypadku etynyloestradiolu , można oczekiwać po doustnym podaniu terbutaliny . Wynika to prawdopodobnie z zahamowania przez tadalafil procesu siarczanowania w jelicie. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest do końca wyjaśnione

Alkohol 

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływało na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Ponadto, nie obserwowano zmian stężenia tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem. Spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie alkoholu na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny).

Tadalafil (20 mg) nie zwiększał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] u mężczyzny o masie ciała 80 kg), ale u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne . W przypadku podania tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością, jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, aby tadalafil mógł w klinicznie znacz ący sposób zmniejszać lub zwiększać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję ( AUC ) na S-warfarynę i R-warfarynę (substrat CYP2C9); tadalafil nie wpływał także na indukowane przez warfarynę zmiany czasu protrombinowego.

Aspiryna

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększał spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.

Tadalafil wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pomimo, że w badaniach klinicznych częstość zgłaszanych przypadków zawrotów głowy w grupie stosującej placebo i w grupie pacjentów otrzymuj ących tadalafil była podobna, pacjenci powinni poznać swoją reakcję na produkt leczniczy Tadalafil Accord, zanim przystąpią do prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.

Zdrowym ochotnikom podawano pojedyncze dawki do 500 mg, a pacjentom z zaburzeniami erekcji wielokrotne dawki do 100 mg na dobę. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych podczas stosowania mniejszych dawek.

W przypadku przedawkowania, w razie konieczności, należy zastosować standardowe postępowanie objawowe. Hemodializa w nieistotnym stopniu wpływa na eliminacj ę tadalafilu .