LEVOFOLIC

Jeden ml roztworu zawiera 54,65 mg l- folinianu disodu odpowiadającego 50 mg kwasu l-folinowego.

Jedna fiolka o pojemności 1 ml zawiera 54,65 mg l- folinianu disodu odpowiadającego 50 mg kwasu lfolinowego .

Jedna fiolka o pojemności 4 ml zawiera 218,6 mg l- folinianu disodu odpowiadającego 200 mg kwasu l-folinowego.

Jedna fiolka o pojemności 9 ml zawiera 491,85 mg l- folinianu disodu odpowiadającego 450 mg kwasu l-folinowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zdiagnozowana nadwrażliwość na l-folinian disodu lub na którąkolwiek substancję pomocnicząwymienioną w punkcie 6.1. 

L-folinian disodu nie jest odpowiedni do leczenia niedokrwistości złośliwej lub innych postaci niedokrwistości spowodowanych niedoborem witaminy B12. Pomimo możliwości remisji hematologicznej, nadal postępuje progresja objawów neurologicznych. 

L-folinian disodu w skojarzeniu z fluorouracylem nie jest wskazany w przypadku: 

•istniejących przeciwwskazań do stosowania fluorouracylu

•ciężkiej biegunki.

Leczenia l-folinianem disodu w skojarzeniu z fluorouracylem nie wolno rozpoczynać ani kontynuować u pacjentów z objawami działania toksycznego na przewód pokarmowy o jakimkolwiek nasileniu aż do zupełnego ustąpienia takich objawów. Należy szczególnie obserwować pacjentów z biegunką aż do ustąpienia biegunki, ponieważ może nastąpić gwałtowne pogorszenie stanu pacjenta prowadzące do zgonu (patrz również punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Odnośnie stosowania l- folinianu disodu z metotreksatem lub 5- fluorouracylem w okresie ciąży i karmienia piersią patrz punkt 4.6, „Ciąża i laktacja” oraz charakterystyki produktów leczniczych zawierających metotreksat i 5- fluorouracyl .

Częstości

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100)

Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000)

Bardzo rzadko (< 1/10 000)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

W leczeniu skojarzonym z 5-FU:

Zazwyczaj profil bezpieczeństwa zależy od zastosowanego schematu leczenia 5-FU w związku z nasilaniem działań toksycznych wywoływanych przez 5-FU.

Schemat miesięczny:

Brak nasilenia innych działań toksycznych wywołanych stosowaniem 5-FU (np. neurotoksyczność).

Schemat tygodniowy:

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

PL-02 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Levofolic 50 mg/ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji jest podawany dożylnie bez rozcie ń czenia we wstrzyknięciu lub w postaci infuzji po rozcie ń czeniu (instrukcję dotyczącą rozcie ń czenia podano w punkcie 6.6). L- folinianu disodu nie wolno podawać dooponowo.

L-folinian disodu w terapii skojarzonej z 5- fluorouracylem w leczeniu cytotoksycznym

Leczenie l-folinianem disodu w skojarzeniu z fluorouracylem jest zarezerwowane dla lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu skojarzonym folinianami z 5- fluorouracylem w terapii cytotoksycznej.

Stosowane są różne schematy i różne dawki, bez wskazania dawki uważanej za optymalną. Poniższe schematy stosowane u pacjentów dorosłych i w podeszłym wieku, w leczeniu postaci zaawansowanej lub z przerzutami raka jelita grubego, podano jako przykładowe. Brak jest danych na temat stosowania takich terapii skojarzonych u dzieci.

Schemat dwumiesięczny: dawka 100 mg/m² pc . kwasu l-folinowego (= 109,3 mg/m² pc . l- folinianu disodu ) we wlewie dożylnym trwającym dwie godziny, po którym następuje bolus w dawce 400 mg/m² pc . 5- fluorouracylu i trwający 22-godziny wlew 5- fluorouracylu (600 mg/m² pc .) przez 2 kolejne dni, co 2 tygodnie w dniu 1. i 2.

Schemat tygodniowy: dawka 10 mg/m² pc . kwasu l-folinowego (= 10,93 mg/m² pc . l- folinianu disodu ) w postaci dożylnego bolusa lub od 100 do 250 mg/m² pc . kwasu l-folinowego (= od 109,3 mg/m² pc . do 273,25 mg/m² pc . l- folinianu disodu ) we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny plus 500 mg/m² pc . 5- fluorouracylu w postaci bolusu dożylnego w połowie wlewu lub po zako ń czeniu wlewu l- folinianu disodu .

Schemat miesięczny : dawka 10 mg/m² pc . kwasu l-folinowego (= 10,93 mg/m² pc . l- folinianu disodu ) w postaci dożylnego bolusa lub od 100 do 250 mg/m² pc . kwasu l-folinowego (= od 109,3 mg/m² pc .

do 273,25 mg/m² pc . l- folinianu disodu ) we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny, a następnie niezwłocznie podana dawka 425 lub 370 mg/m² pc . 5- fluorouracylu w postaci bolusa dożylnego podczas 5 kolejnych dni.

W przypadku skojarzenia z 5- fluorouracylem , może okazać się konieczna modyfikacja dawkowania 5fluorouracylu i przerwy pomiędzy cyklami leczenia, zależnie od stanu pacjenta, odpowiedzi klinicznej i ograniczających dawkę objawów toksyczności, podanych w charakterystyce produktu leczniczego 5fluorouracylu. Nie jest konieczne zmniejszenie dawki l- folinianu disodu .

Liczba zastosowanych ponownych cykli zależy od decyzji lekarza.

Ochronne stosowanie l- folinianu disodu podczas leczenia metotreksatem

Ponieważ leczenie ochronne l-folinianem disodu zależy w dużym stopniu od dawkowania i drogi podania dużych i średnich dawek metotreksatu , schemat leczenia metotreksatem jest wyznacznikiem dawkowania w leczeniu ochronnym l-folinianem disodu . Dlatego też dawkowanie i drogę podania lfolinianu disodu najlepiej dostosować do zastosowanych dużych lub średnich dawek i sposobu podawaniaw schemacie leczenia metotreksatem .

Poniższe wytyczne mogą służyć za przykład schematów stosowanych u dorosłych, osób w podeszłym wieku i dzieci:

U pacjentów z zespołem złego wchłaniania lub innymi zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego, l-folinian disodu należy podawać pozajelitowo, gdyż wchłanianie jelitowe nie jest gwarantowane.

Dawki powyżej 12,5-25 mg należy podawać pozajelitowo w związku z-możliwością nasycenia wchłaniania jelitowego l- folinianu disodu .

Podawanie l- folinianu disodu jest konieczne, gdy metotreksat stosuje się w dawkach większych niż

500 mg/m² pc . Jeżeli metotreksat podaje się w dawkach 100 mg - 500 mg/m² pc ., należy rozważyć podanie l- folinianu disodu .

Dawkowanie i czas trwania leczenia ochronnego zależą od zastosowanego schematu leczenia metotreksatem , wystąpienia objawów działań toksycznych i indywidualnej zdolności do wydalania metotreksatu . Dawka początkowa kwasu l-folinowego z zasady wynosi 7,5 mg (3-6 mg/m² pc .) i podawana jest 12-24 godz. (najpóźniej 24 godziny) po rozpoczęciu wlewu metotreksatu . Taką samą dawkę powtarza się co 6 godzin w ciągu 72 godzin. Po podaniu kilkunastu dawek pozajelitowo można rozpocząć podawanie doustne. 

Oprócz podawania kwasu l-folinowego ważne jest podjęcie działań zapewniających szybkie wydalanie metotreksatu .

Takie działania obejmują:

a.Alkalizację moczu, tak aby pH było większe niż 7,0 przed wlewem metotreksatu (w celu zwiększenia rozpuszczalności metotreksatu i jego metabolitów).

b.Utrzymanie wydalania moczu na poziomie 1800-2000 cm³/m²/24 godziny za pomocą zwiększenia objętości płynów podawanych doustnie lub dożylnie w dniach 2., 3. i 4. po podaniu metotreksatu .

c.Należy mierzyć stężenie metotreksatu w osoczu,stężenia azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen , BUN) i stężenie kreatyniny w dniach 2., 3. i 4.

Takie pomiary należy kontynuować aż do osiągnięcia stężenia metotreksatu w osoczu poniżej 10 ^-7 moli (0,1  mol).

U niektórych pacjentów może wystąpić opóźnione wydalanie metotreksatu . Przyczyną tego może być kumulacja płynu w trzeciej przestrzeni (obserwowana np. w postaci puchliny brzusznej lub wysięku do opłucnej), niewydolność nerek lub niedostateczne nawodnienie pacjenta. W takich okolicznościach mogą być wskazane większe dawki kwasu l-folinowego lub wydłużone podawanie. U pacjentów, u których występuje opóźnione początkowe wydalanie metotreksatu , może wystąpić odwracalna niewydolność nerek.

Czterdzieści osiem godzin po rozpoczęciu wlewu metotreksatu należy określić stężenie resztkowe metotreksatu . Jeśli jest większe niż > 0,5 µmol/l, należy dostosować dawkowanie l- folinianu disodu w następujący sposób:

L-folinian disodu należy podawać wyłącznie dożylnie, nierozcieńczony w postaci wstrzyknięcia lub jako wlew po rozcieńczeniu. Leku nie wolno podawać dooponowo.

Dooponowe podanie kwasu l-folinowego po dooponowym przedawkowaniu metotreksatu zakończyło się zgonem pacjenta.

Informacje ogólne

L-folinian disodu należy stosować wyłącznie z metotreksatem lub 5-fluorouracylem pod bezpośrednim nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii.

Leczenie kwasem l-folinowym może maskować objawy niedokrwistości złośliwej lub innych niedokrwistości z niedoboru witaminy B₁₂. 

Wiele leków cytotoksycznych – pośrednich lub bezpośrednich inhibitorów syntezy DNA (hydroksykarbamid, cytarabina, merkaptopuryna, tioguanina) – prowadzi do makrocytozy. Takich przypadków makrocytozy nie należy leczyć kwasem l-folinowym.

Pacjenci z napadami padaczkowymi

U pacjentów z napadami padaczkowymi, leczonych fenobarbitalem, fenytoiną lub prymidonem, istnieje ryzyko zwiększenia częstości napadów w związku ze zmniejszeniemstężenia leku przeciwpadaczkowego w surowicy. Podczas podawania i po zakończeniu podawania l-folinianu disodu zaleca się obserwację kliniczną, ewentualne monitorowanie stężeń w osoczu oraz, jeśli konieczne, modyfikację dawki leku przeciwpadaczkowego (patrz punkt 4.5).

Kwas l-folinowy/5-fluorouracyl

W terapii skojarzonej z fluorouracylem toksyczność fluorouracylu może być zwiększona lub zmieniona przez l-folinian disodu. Do najczęściej występujących objawów należy leukopenia, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej i (lub) biegunka, która może ograniczać dawkę. Podczas stosowania l-folinianu disodu w terapii skojarzonej z fluorouracylem, dawkę fluorouracylu należy częściej zmniejszać w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niż w przypadku stosowania fluorouracylu w monoterapii. Objawy działania toksycznego na przewód pokarmowy są częściej obserwowane i mogą być bardziej nasilone, a nawet zagrażać życiu (szczególnie zapalenie jamy ustnej i biegunka). W ciężkich przypadkach leczenie polega na odstawieniu fluorouracylu i lfolinianu disodu i leczeniu wspomagającym lekami podawanymi dożylnie. Terapii skojarzonej 5fluorouracylem/kwasem l-folinowym nie wolno rozpoczynać ani kontynuować u pacjentów z objawami działania toksycznego na przewód pokarmowy, niezależnie od ich nasilenia, aż do całkowitego ustąpienia wszystkich takich objawów.

Biegunka może być objawem działania toksycznego na przewód pokarmowy i w związku z tym pacjenci z biegunką muszą pozostawać pod ścisłą obserwacją aż do całkowitego ustąpienia objawów, ponieważ może nastąpić gwałtowne pogorszenie stanu klinicznego prowadzące do zgonu. Jeśli pojawi się biegunka i (lub) zapalenie jamy ustnej wskazane jest zmniejszenie dawki fluorouracylu (5-FU) aż do całkowitego ustąpienia objawów. Na takie działania toksyczne są podatni szczególnie pacjenci w podeszłym wieku i w złym stanie ogólnym, związanym z chorobą. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia takich pacjentów.

Pacjentów należy pouczyć, aby niezwłocznie kontaktowali się ze swoim lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpi zapalenie jamy ustnej (łagodne lub umiarkowane wrzody) i (lub) biegunka (wodniste stolce lub wypróżnienia) dwa razy dziennie (patrz również punkt 4.2).

Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, wycieńczonych lub pacjentów, którzy byli poddani wstępnej radioterapii, ponieważ takim pacjentom może zagrażać większe ryzyko ciężkich działań toksycznych. U takich pacjentów zaleca się rozpoczęcie leczenia zmniejszoną dawką 5-fluorouracylu.

Kwas l-folinowy/metotreksat

Z wyjątkiem przypadków przedawkowania antagonistów kwasu foliowego (patrz poniżej) l-folinianu disodu nie należy podawać jednocześnie z przeciwnowotworowymi antagonistami kwasu foliowego

(np. metotreksat) w celu zmiany lub przerwania klinicznych działań toksycznych, ponieważ działanie terapeutyczne antagonistów może być zniesione. Szczegółowe informacje dotyczące zmniejszenia działania toksycznego metotreksatu podano w ChPL metotreksatu.

Przypadkowe przedawkowanie antagonistów folianów takich jak metotreksat należy niezwłocznie leczyć jako nagły przypadek wymagający udzielenia pomocy doraźnej. W miarę wydłużania czasu pomiędzy podaniem metotreksatu a ochronnym zastosowaniem l-folinianu disodu maleje skuteczność kwasu l-folinowego w zapobieganiu toksyczności metotreksatu. Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy jest istotne dla określenia optymalnej dawki i czasu trwania leczenia l-folinianem disodu. Opóźnione wydalanie metotreksatu może być powodowane przez kumulację w trzeciej przestrzeni (tj. puchlina brzuszna, wysięk do opłucnej), niewydolność nerek, niedostateczne nawodnienie pacjenta lub podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub salicylanów. W takich okolicznościach mogą być wskazane większe dawki l-folinianu disodu lub wydłużone podawanie.

L-folinian disodu nie wpływa na niehematologiczne działania toksyczne metotreksatu takie jak nefrotoksyczność, wynikająca z wytrącania się leku i (lub) metabolitu w nerkach. U pacjentów z opóźnionym początkowym wydalaniem metotreksatu, istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia odwracalnej niewydolności nerek i wszystkich działań toksycznych związanych ze stosowanierm metotreksatu (patrz informacje podane w ChPL metotreksatu). Obecność istniejącego wcześniej lub wywołanego przez metotreksat zaburzenia czynności nerek potencjalnie wiąże się z opóźnieniem wydalania metotreksatu i może zwiększać potrzebę zastosowania większych dawek lub wydłużenia podawania kwasu l-folinowego.

Należy unikać nadmiernych dawek kwasu l-folinowego, ponieważ może to pogarszać działanie przeciwnowotworowe metotreksatu, szczególnie w przypadku guzów w OUN, gdzie kwas l-folinowy gromadzi się po wielokrotnym podaniu.

Oporność na metotreksat w wyniku zmniejszenia transportu przezbłonowego oznacza również oporność na leczenie ochronne kwasem folinowym, ponieważ obydwa produkty lecznicze wykorzystują taki sam mechanizm transportu.

W przypadku wystąpienia nieprawidłowych badań laboratoryjnych lub klinicznych działań toksycznych zawsze należy brać pod uwagę możliwość stosowania przez pacjenta innych leków, które wchodzą w interakcje z metotreksatem (np. leki, które mogą zakłócać eliminację metotreksatu lub wiązanie z albuminami osocza).

L-folinian disodu należy podawać wyłącznie dożylnie, nierozcieńczony w postaci wstrzyknięcia lub jako wlew po rozcieńczeniu. Leku nie wolno podawać dooponowo.

Dooponowe podanie kwasu l-folinowego po dooponowym przedawkowaniu metotreksatu zakończyło się zgonem pacjenta.

Informacje ogólne

L-folinian disodu należy stosować wyłącznie z metotreksatem lub 5-fluorouracylem pod bezpośrednim nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii.

Leczenie kwasem l-folinowym może maskować objawy niedokrwistości złośliwej lub innych niedokrwistości z niedoboru witaminy B₁₂. 

Wiele leków cytotoksycznych – pośrednich lub bezpośrednich inhibitorów syntezy DNA (hydroksykarbamid, cytarabina, merkaptopuryna, tioguanina) – prowadzi do makrocytozy. Takich przypadków makrocytozy nie należy leczyć kwasem l-folinowym.

Pacjenci z napadami padaczkowymi

U pacjentów z napadami padaczkowymi, leczonych fenobarbitalem, fenytoiną lub prymidonem, istnieje ryzyko zwiększenia częstości napadów w związku ze zmniejszeniemstężenia leku przeciwpadaczkowego w surowicy. Podczas podawania i po zakończeniu podawania l-folinianu disodu zaleca się obserwację kliniczną, ewentualne monitorowanie stężeń w osoczu oraz, jeśli konieczne, modyfikację dawki leku przeciwpadaczkowego (patrz punkt 4.5).

Kwas l-folinowy/5-fluorouracyl

W terapii skojarzonej z fluorouracylem toksyczność fluorouracylu może być zwiększona lub zmieniona przez l-folinian disodu. Do najczęściej występujących objawów należy leukopenia, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej i (lub) biegunka, która może ograniczać dawkę. Podczas stosowania l-folinianu disodu w terapii skojarzonej z fluorouracylem, dawkę fluorouracylu należy częściej zmniejszać w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niż w przypadku stosowania fluorouracylu w monoterapii. Objawy działania toksycznego na przewód pokarmowy są częściej obserwowane i mogą być bardziej nasilone, a nawet zagrażać życiu (szczególnie zapalenie jamy ustnej i biegunka). W ciężkich przypadkach leczenie polega na odstawieniu fluorouracylu i lfolinianu disodu i leczeniu wspomagającym lekami podawanymi dożylnie. Terapii skojarzonej 5fluorouracylem/kwasem l-folinowym nie wolno rozpoczynać ani kontynuować u pacjentów z objawami działania toksycznego na przewód pokarmowy, niezależnie od ich nasilenia, aż do całkowitego ustąpienia wszystkich takich objawów.

Biegunka może być objawem działania toksycznego na przewód pokarmowy i w związku z tym pacjenci z biegunką muszą pozostawać pod ścisłą obserwacją aż do całkowitego ustąpienia objawów, ponieważ może nastąpić gwałtowne pogorszenie stanu klinicznego prowadzące do zgonu. Jeśli pojawi się biegunka i (lub) zapalenie jamy ustnej wskazane jest zmniejszenie dawki fluorouracylu (5-FU) aż do całkowitego ustąpienia objawów. Na takie działania toksyczne są podatni szczególnie pacjenci w podeszłym wieku i w złym stanie ogólnym, związanym z chorobą. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia takich pacjentów.

Pacjentów należy pouczyć, aby niezwłocznie kontaktowali się ze swoim lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpi zapalenie jamy ustnej (łagodne lub umiarkowane wrzody) i (lub) biegunka (wodniste stolce lub wypróżnienia) dwa razy dziennie (patrz również punkt 4.2).

Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, wycieńczonych lub pacjentów, którzy byli poddani wstępnej radioterapii, ponieważ takim pacjentom może zagrażać większe ryzyko ciężkich działań toksycznych. U takich pacjentów zaleca się rozpoczęcie leczenia zmniejszoną dawką 5-fluorouracylu.

Kwas l-folinowy/metotreksat

Z wyjątkiem przypadków przedawkowania antagonistów kwasu foliowego (patrz poniżej) l-folinianu disodu nie należy podawać jednocześnie z przeciwnowotworowymi antagonistami kwasu foliowego

(np. metotreksat) w celu zmiany lub przerwania klinicznych działań toksycznych, ponieważ działanie terapeutyczne antagonistów może być zniesione. Szczegółowe informacje dotyczące zmniejszenia działania toksycznego metotreksatu podano w ChPL metotreksatu.

Przypadkowe przedawkowanie antagonistów folianów takich jak metotreksat należy niezwłocznie leczyć jako nagły przypadek wymagający udzielenia pomocy doraźnej. W miarę wydłużania czasu pomiędzy podaniem metotreksatu a ochronnym zastosowaniem l-folinianu disodu maleje skuteczność kwasu l-folinowego w zapobieganiu toksyczności metotreksatu. Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy jest istotne dla określenia optymalnej dawki i czasu trwania leczenia l-folinianem disodu. Opóźnione wydalanie metotreksatu może być powodowane przez kumulację w trzeciej przestrzeni (tj. puchlina brzuszna, wysięk do opłucnej), niewydolność nerek, niedostateczne nawodnienie pacjenta lub podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub salicylanów. W takich okolicznościach mogą być wskazane większe dawki l-folinianu disodu lub wydłużone podawanie.

L-folinian disodu nie wpływa na niehematologiczne działania toksyczne metotreksatu takie jak nefrotoksyczność, wynikająca z wytrącania się leku i (lub) metabolitu w nerkach. U pacjentów z opóźnionym początkowym wydalaniem metotreksatu, istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia odwracalnej niewydolności nerek i wszystkich działań toksycznych związanych ze stosowanierm metotreksatu (patrz informacje podane w ChPL metotreksatu). Obecność istniejącego wcześniej lub wywołanego przez metotreksat zaburzenia czynności nerek potencjalnie wiąże się z opóźnieniem wydalania metotreksatu i może zwiększać potrzebę zastosowania większych dawek lub wydłużenia podawania kwasu l-folinowego.

Należy unikać nadmiernych dawek kwasu l-folinowego, ponieważ może to pogarszać działanie przeciwnowotworowe metotreksatu, szczególnie w przypadku guzów w OUN, gdzie kwas l-folinowy gromadzi się po wielokrotnym podaniu.

Oporność na metotreksat w wyniku zmniejszenia transportu przezbłonowego oznacza również oporność na leczenie ochronne kwasem folinowym, ponieważ obydwa produkty lecznicze wykorzystują taki sam mechanizm transportu.

W przypadku wystąpienia nieprawidłowych badań laboratoryjnych lub klinicznych działań toksycznych zawsze należy brać pod uwagę możliwość stosowania przez pacjenta innych leków, które wchodzą w interakcje z metotreksatem (np. leki, które mogą zakłócać eliminację metotreksatu lub wiązanie z albuminami osocza).