INCIVO

Każda tabletka powlekana zawiera 375 mg telaprewiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 2,3 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z substancjami czynnymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych. Do tych substancji czynnych zalicza się alfuzosyna, amiodaron, beprydyl, chinidyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu (dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina i metyloergonowina), lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, syldenafil lub tadalafil (tylko, gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego) oraz podawany doustnie midazolam lub triazolam.

Jednoczesne podawanie produktu z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia lub III, z wyjątkiem lidokainy podawanej dożylnie (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie produktu INCIVO z substancjami czynnymi, które indukują w znacznym stopniu aktywność CYP3A, np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ), karbamazepina, fenytoina i fenobarbital, co może prowadzić do zmniejszenia całkowitego wpływu produktu INCIVO na organizm i utraty jego skuteczności.

Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego peginterferonu alfa oraz rybawiryny, w celu uzyskania informacji o przeciwwskazaniach, gdyż produkt INCIVO zawsze stosuje się w skojarzeniu z tymi lekami.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu INCIVO opisano na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych II i III fazy (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych), obejmujących 3441 pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu produktem INCIVO oraz zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Produkt INCIVO zawsze podaje się jednocześnie z peginterferonem alfa i rybawiryną.

Działania niepożądane związane z opisywanymi produktami leczniczymi podano w odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.

Częstość występowania działań niepożądanych o co najmniej umiarkowanym nasileniu (≥ stopnia 2) była większa w grupie otrzymującej INCIVO niż w grupie przyjmującej placebo.

Podczas fazy stosowania produktu INCIVO lub placebo najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi o nasileniu co najmniej drugiego stopnia w grupie otrzymującej INCIVO (częstość ≥ 5,0%) były: niedokrwistość, wysypka, świąd, nudności i biegunka.

Podczas fazy stosowania produktu INCIVO lub placebo najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi o nasileniu co najmniej trzeciego stopnia w grupie otrzymującej INCIVO (częstość ≥ 1,0%) były: niedokrwistość, wysypka, małopłytkowość, limfopenia, świąd i nudności.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane produktu INCIVO przedstawiono w tabeli 3.

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

a badania fazy 2 i 3 z kontrolą placebo (zbiorcze dane) obejmowały 1346 pacjentów zakażonych HCV b

częstości występowania na podstawie częstości zgłoszeń zdarzeń niepożądanych (patrz również Nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych poniżej)

W analizie dodatkowego badania C211 stwierdzono, że profil bezpieczeństwa terapii produktem INCIVO w dawce 1125 mg podawanej dwa razy na dobę był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię produktem INCIVO w dawce 750 mg co 8 godzin. Nie odnotowano żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa.

Nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych

W poniższej tabeli przedstawiono wybrane nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych o co najmniej umiarkowanym nasileniu (stopnia ≥ 2.), stanowiące pogorszenie w stosunku do wartości początkowej i uznane za działania niepożądane na podstawie zbiorczych danych z badań klinicznych II i III fazy z kontrolą placebo, zaobserwowane u pacjentów zakażonych wirusem HCV, otrzymujących produkt INCIVO w leczeniu skojarzonym.

ND = nie dotyczy, GGN= górna granica normy a

W zbiorczym zestawie danych badań laboratoryjnych zastosowano tabelę DAIDS (ang.: The Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Paediatric Adverse Events) wersja 1.0, grudzień 2004. b

Częstość występowania wyliczono na podstawie liczby pacjentów dla każdego parametru.

W okresie do 24 tygodni większość wyników badań laboratoryjnych powraca do wartości obserwowanych podczas stosowania peginterferonu alfa i rybawiryny, z wyjątkiem liczby płytek krwi, która do 48. tygodnia utrzymuje się na poziomie niższych wartości niż obserwowane podczas stosowania peginterferonu alfa i rybawiryny (patrz punkt 4.4).

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi występuje bardzo często podczas leczenia produktem INCIVO w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną. Po zakończeniu terapii INCIVO stężenia kwasu moczowego zazwyczaj zmniejszają się w ciągu następnych 8 tygodni i są porównywalne z wartościami obserwowanymi u pacjentów otrzymujących tylko peginterferon alfa i rybawirynę.

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka

Podczas skojarzonej terapii produktem INCIVO zgłaszano przypadki ciężkich, mogących zagrażać życiu i prowadzących do zgonu reakcji skórnych, m.in.: DRESS, SJS i TEN (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych z zastosowaniem placebo badaniach klinicznych II i III fazy całkowita częstość występowania i stopień ciężkości wysypki zwiększały się podczas leczenia produktem INCIVO w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną. Podczas leczenia produktem INCIVO zgłaszano przypadki wysypki (o wszystkich stopniach ciężkości) u 55% pacjentów otrzymujących produkt INCIVO w leczeniu skojarzonym oraz u 33% pacjentów przyjmujących peginterferon alfa i rybawirynę.

W ponad 90% przypadków wysypka miała nasilenie lekkie lub umiarkowane. Wysypka zgłaszana podczas leczenia skojarzonego produktem INCIVO była zazwyczaj określana jako wysypka świądowa, wypryskowa i obejmowała mniej niż 30% powierzchni ciała. W połowie przypadków wysypka zaczynała się w ciągu pierwszych 4 tygodni, ale podczas leczenia skojarzonego produktem INCIVO wysypka może pojawić się w dowolnym okresie leczenia. Jeśli nasilenie wysypki jest lekkie lub umiarkowane, przerwanie leczenia skojarzonego produktem INCIVO nie jest konieczne.

Zalecenia dotyczące kontrolowania wysypki i przerywania stosowania produktu INCIVO, rybawiryny i peginterferonu alfa - patrz punkt 4.4. Jeśli u pacjenta wystąpiła wysypka o lekkim lub umiarkowanym nasileniu, należy kontrolować, czy nie następuje progresja objawów. Jednak progresja nie występowała często (mniej niż 10%). W badaniach klinicznych większość pacjentów otrzymywała leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy stosowane miejscowo. Poprawa następuje po zakończeniu lub przerwaniu podawania produktu INCIVO, jednak może upłynąć kilka tygodni zanim objawy wysypki ustąpią.

Niedokrwistość

W badaniach klinicznych II i III fazy, kontrolowanych z zastosowaniem placebo, niedokrwistość (wszystkie stopnie ciężkości) zgłaszano u 32,1% pacjentów oraz u 14,8% pacjentów otrzymujących peginterferon alfa i rybawirynę. W celu leczenia niedokrwistości zmniejszano dawkę rybawiryny. Zmniejszenia dawki rybawiryny z powodu niedokrwistości było konieczne u 21,6% pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu produktem INCIVO, a u 9,4% pacjentów przyjmujących tylko peginterferon alfa i rybawirynę. Podawanie leków stymulujących erytropoezę

(ang. erythropoiesis-stimulating agents , ESA) na ogół nie było dopuszczalne i stosowano je tylko u 1% pacjentów w badaniach klinicznych II i III fazy. W badaniach klinicznych II i III fazy, kontrolowanych z zastosowaniem placebo, przetaczanie krwi podczas okresu podawania INCIVO (placebo) zgłaszano u 2,5% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone INCIVO i u 0,7% pacjentów otrzymujących tylko peginterferon alfa i rybawirynę. Częstości przetoczeń w całym czasie trwania badań wynosiły odpowiednio 4,6% i 1,6%. W badaniach klinicznych II i III fazy, kontrolowanych z zastosowaniem placebo, z powodu niedokrwistości u 1,9% pacjentów przerwano tylko podawanie produktu INCIVO, u 0,9% pacjentów leczenie skojarzone produktem INCIVO, a u 0,5% pacjentów podawanie peginterferonu alfa i rybawiryny (patrz punkt 4.4).

Przedmiotowe i podmiotowe objawy dotyczące odbytnicy i odbytu

W badaniach klinicznych większość tych objawów (np. żylaki odbytu, dyskomfort w okolicy odbytnicy i odbytu, świąd odbytu i pieczenie w odbytnicy) miała nasilenie lekkie lub umiarkowane. Bardzo niewiele prowadziło do przerwania leczenia i ustępowało po zakończeniu podawania produktu INCIVO.

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-1

Profil bezpieczeństwa produktu INCIVO u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HCV/HIV-1 (n = 38) zarówno niestosujących leków przeciwretrowirusowych, jak i przyjmujących efawirenz w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtricytabiną, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów tylko z zakażeniem HCV. Pacjenci otrzymujący atazanawir/rytonawir w grupie otrzymującej złożoną terapię z INCIVO oraz w grupie otrzymującej peginterferon alfa i rybawirynę doświadczali przemijającego zwiększenia stężeń niezwiązanej bilirubiny od tygodnia 2, które powracały do wartości zbliżonych do początkowych do tygodnia 12.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu INCIVO u dzieci w wieku do

18 lat.

Brak dostępnych danych.

Leczenie produktem INCIVO powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C.

Dawkowanie

Produkt INCIVO należy podawać w dawce 1125 mg (trzy powlekane tabletki 375 mg) doustnie dwa razy na dobę, razem z posiłkiem. Alternatywnie, 750 mg (dwie powlekane tabletki 375 mg) można przyjmować doustnie co 8 godzin, razem z posiłkiem. Całkowita dawka dobowa wynosi 6 tabletek, czyli 2 250 mg. Stosowanie produktu INCIVO bez posiłku lub nieprzestrzeganie zalecanych przerw w dawkowaniu, może prowadzić do zmniejszenia stężenia telaprewiru w osoczu i zmniejszenia działania terapeutycznego produktu INCIVO.

INCIVO należy podawać w skojarzeniu z rybawiryną i peginterferonem alfa-2a lub 2b. Należy zapoznać się z punktami 4.4 i 5.1 odnośnie wyboru peginterferonu alfa-2a lub 2b. W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących dawkowania peginterferonu alfa i rybawiryny należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego.

Czas trwania leczenia – dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni oraz pacjenci wcześniej leczeni z nawrotem choroby

Leczenie produktem INCIVO należy rozpocząć w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną i kontynuować przez 12 tygodni (patrz wykres 1).

-   Pacjenci z niewykrywalnym poziomem kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (RNA HCV) (cel niewykryty) w tygodniach 4. i 12., otrzymują przez dodatkowe 12 tygodni tylko peginterferon alfa i rybawirynę, łącznie leczenie trwa 24 tygodnie.

-   Pacjenci z wykrywalnym RNA HCV w 4. lub w 12. tygodniu, otrzymują przez dodatkowe 36 tygodni tylko peginterferon alfa i rybawirynę, łącznie leczenie trwa 48 tygodni.

-   Wszystkim pacjentom z marskością wątroby, niezależnie od tego, czy RNA HCV jest niewykrywalne (cel niewykryty) w tygodniach 4. lub 12., zaleca się dodatkowe 36 tygodni stosowania peginterferonu alfa i rybawiryny. Łączny zalecany czas trwania leczenia wynosi 48 tygodni (patrz punkt 5.1).

Wykres 1. Czas trwania leczenia pacjentów wcześniej nieleczonych oraz pacjentów wcześniej leczonych z nawrotem choroby

W celu określenia czasu trwania leczenia należy kontrolować poziom RNA HCV w tygodniach 4. i 12. W badaniach III fazy stosowano czuły test czasu rzeczywistego PCR z limitem ilościowym 25 j.m./ml i limitem wykrywalności 10-15 j.m./ml w celu określenia czy RNA HCV jest niewykrywalne (cel niewykryty) (patrz punkt 5.1). Wykrywalnego RNA HCV poniżej dolnego limitu ilościowego testu nie należy uznawać za „niewykrywalny” (cel niewykryty) przy podejmowaniu decyzji dotyczącej czasu trwania leczenia, gdyż może to skutkować zbyt krótkim czasem leczenia i większym odsetkiem nawrotów. W Tabeli 1 przedstawiono wytyczne dotyczące przerwania leczenia produktem INCIVO, peginterferonem alfa i rybawiryną.

Czas trwania leczenia – dorośli pacjenci wcześniej leczeni z częściową odpowiedzią lub brakiem odpowiedzi

Leczenie produktem INCIVO należy rozpocząć w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną i kontynuować przez 12 tygodni, po czym należy podawać peginterferon alfa i rybawirynę (bez produktu INCIVO), łącznie przez okres 48 tygodni (patrz wykres 2).

Wykres 2. Czas trwania leczenia pacjentów wcześniej leczonych z wcześniejszą częściową odpowiedzią lub brakiem odpowiedzi

Należy kontrolować poziom RNA HCV w tygodniach 4. i 12. W Tabeli 1 przedstawiono wytyczne dotyczące przerwania leczenia produktem INCIVO, peginterferonem alfa i rybawiryną.

Wszyscy pacjenci

Jest mało prawdopodobne, że u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią wirusologiczną nastąpi trwała odpowiedź wirusologiczna (ang. sustained virologic response , SVR) i dlatego zaleca się, aby pacjenci z RNA HCV > 1 000 j.m./ml w tygodniu 4. lub tygodniu 12. przerwali leczenie (patrz Tabela 1).

a

leczenie produktem INCIVO, peginterferonem alfa i rybawiryną. Wytyczne nie muszą być realizowane w ten sposób, jeśli leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną stosowano przed rozpoczęciem podawania INCIVO (patrz punkt 5.1).

W badaniach III fazy u żadnego z pacjentów z RNA HCV > 1 000 j.m./ml w 4. lub 12. tygodniu ciągłego leczenia peginterferonem alfa i rybawiryną nie wystąpiła trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR). Wśród wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniach III fazy, u 4 z 16 (25%) pacjentów z RNA HCV pomiędzy 100 j.m./ml a 1 000 j.m./ml w tygodniu 4. wystąpiła SVR. Wśród pacjentów z RNA HCV pomiędzy 100 j.m./ml a 1 000 j.m./ml w tygodniu 12. u 2 z 8 (25%) pacjentów wystąpiła SVR.

U pacjentów wcześniej niereagujących na leczenie należy rozważyć wykonanie dodatkowego badania RNA HCV pomiędzy tygodniami 4. i 12. Jeśli stężenie RNA HCV wyniesie > 1 000 j.m./ml, należy przerwać leczenie produktem INCIVO, peginterferonem alfa oraz rybawiryną.

U pacjentów leczonych w sumie przez 48 tygodni należy przerwać leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną, jeśli RNA HCV jest wykrywalne w 24. lub 36. tygodniu.

Produkt INCIVO należy podawać w skojarzeniu z peginterferonem alfa oraz rybawiryną, aby uniknąć niepowodzenia leczenia.

W celu uniknięcia niepowodzenia leczenia nie wolno zmniejszać dawki ani przerywać stosowania produktu INCIVO.

Jeśli leczenie produktem INCIVO zostanie przerwane z powodu działań niepożądanych lub niewystarczającej odpowiedzi wirusologicznej, nie należy wznawiać podawania produktu INCIVO.

Należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego peginterferonu alfa i rybawiryny w zakresie modyfikowania dawkowania, przerywania, odstawiania i wznawiania leczenia tymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.4).

W przypadku podawania dwa razy na dobę, pacjenta należy poinformować, że jeśli od pominięcia jednej dawki produktu INCIVO upłynęło nie więcej niż 6 godzin licząc od zwykłej pory przyjmowania leku, konieczne jest przyjęcie przepisanej dawki produktu INCIVO tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin od zwykłej pory przyjmowania produktu INCIVO, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

W przypadku podawania co 8 godzin, pacjenta należy poinformować, że jeśli od pominięcia jednej dawki produktu INCIVO upłynęło nie więcej niż 4 godziny licząc od zwykłej pory przyjmowania leku, konieczne jest przyjęcie przepisanej dawki produktu INCIVO z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe. Jeśli upłynęły więcej niż 4 godziny od zwykłej pory przyjmowania produktu INCIVO, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu INCIVO u pacjentów z HCV i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) (patrz punkt 4.4). U pacjentów bez HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie stwierdzono klinicznie istotnej zmiany całkowitego wpływu telaprewiru na organizm (patrz punkt 5.2). Dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu INCIVO u pacjentów z HCV z zaburzeniami czynności nerek.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu INCIVO u pacjentów hemodializowanych.

Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny w przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt INCIVO nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh, ≥ 7 punktów) ani u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkt 4.4). Nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu INCIVO u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh, 5-6 punktów).

Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego peginterferonu alfa i rybawiryny, które są przeciwwskazane, jeśli pacjent ma ≥ 6 punktów w skali Child-Pugh.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania produktu INCIVO u pacjentów z HCV w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego INCIVO u dzieci w wieku do 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Należy pouczyć pacjenta, że tabletki trzeba połykać w całości (tzn. pacjent nie powinien tabletki żuć, łamać ani rozpuszczać).

Ciężka wysypka

Zgłaszano przypadki ciężkich, mogących zagrażać życiu i zakończonych zgonem reakcji skórnych podczas skojarzonej terapii produktem INCIVO. Po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN), w tym jeden zgon (patrz punkt 4.8). Przypadki śmiertelne stwierdzono u pacjentów z postępującą wysypką z objawami układowymi, którzy kontynuowali skojarzone leczenie produktem INCIVO po rozpoznaniu ciężkich reakcji skórnych.

W badaniach fazy II i III kontrolowanych z zastosowaniem placebo, ciężka wysypka (głównie typu wypryskowego i świądowego, obejmująca więcej niż 50% powierzchni ciała) występowała u 4,8% pacjentów, którzy otrzymywali INCIVO w terapii skojarzonej, a u 0,4% pacjentów otrzymujących peginterferon alfa i rybawirynę. Dostępne dane wskazują, że peginterferon alfa i prawdopodobnie rybawiryna, mogą wpływać na częstość i nasilenie wysypki towarzyszącej skojarzonej terapii produktem Incivo.

5,8% pacjentów przerwało z powodu występującej wysypki stosowanie tylko produktu INCIVO, 2,6% pacjentów przerwało z powodu występującej wysypki stosowanie leczenia skojarzonego produktem INCIVO, a nikt z pacjentów otrzymujących peginterferon alfa i rybawirynę.

W badaniach II i III fazy, kontrolowanych z zastosowaniem placebo, u 0,4% pacjentów podejrzewano wystąpienie osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi - zespół DRESS (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ). U mniej niż 0,1% pacjentów stosujących INCIVO w badaniach klinicznych wystąpił zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS) . Wszystkie te reakcje ustąpiły po odstawieniu leczenia.

Objawami zespołu DRESS są osutka polekowa z eozynofilią, związane z jednym lub kilkoma z następujących objawów: gorączka, powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy oraz zajęcie narządów wewnętrznych (wątroby, nerek, płuc). Może on wystąpić w każdym czasie od rozpoczęcia leczenia, chociaż najwięcej przypadków stwierdzano między szóstym a dziesiątym tygodniem leczenia produktem INCIVO.

Lekarz zlecający leczenie powinien upewnić się, że pacjent jest szczegółowo poinformowany o ryzyku ciężkiej wysypki oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli wysypka pojawi się lub nasili. Każdą wysypkę należy obserwować, aż do czasu jej ustąpienia, czy nie następuje zaostrzenie. Wysypka może utrzymywać się do kilku tygodni. Inne produkty lecznicze związane z występowaniem ciężkich reakcji skórnych należy stosować z ostrożnością podczas leczenia skojarzonego produktem INCIVO, aby uniknąć niepewności, który z produktów leczniczych mógł przyczynić się do wywołania ciężkiej reakcji skórnej. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji skórnej należy rozważyć odstawienie innych produktów leczniczych związanych z ciężkimi reakcjami skórnymi.

Dodatkowe informacje dotyczące lekkiej lub umiarkowanie ciężkiej wysypki, patrz punkt 4.8.

W tabeli poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące kontrolowania reakcji skórnych i przerywania leczenia produktem INCIVO, rybawiryną i peginterferonem alfa:

Jeśli odstawiono produkt INCIVO z powodu reakcji skórnej, nie należy wznawiać jego stosowania. Należy również zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego peginterferonu alfa i rybawiryny, w celu uzyskania informacji o ciężkich reakcjach skórnych występujących podczas stosowania tych leków.

Niedokrwistość

W badaniach II i III fazy, kontrolowanych z zastosowaniem placebo, całkowita częstość występowania i nasilenie niedokrwistości były większe podczas skojarzonego leczenia produktem INCIVO niż podczas stosowania wyłącznie peginterferonu alfa i rybawiryny. Wartości stężenia hemoglobiny < 10 g/dl stwierdzano u 34% pacjentów, którzy otrzymywali INCIVO w leczeniu skojarzonym i u 14% pacjentów, którzy otrzymywali peginterferon alfa i rybawirynę.

Wartości stężenia hemoglobiny < 8,5 g/dl stwierdzano u 8% pacjentów, którzy otrzymywali INCIVO w leczeniu skojarzonym, a u 2% pacjentów, którzy otrzymywali peginterferon alfa i rybawirynę. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny następuje po pierwszych 4 tygodniach leczenia, a najniższe wartości występują pod koniec podawania produktu INCIVO. Stężenie hemoglobiny stopniowo zwiększa się po zakończeniu podawania INCIVO.

Należy regularnie monitorować stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem i w trakcie skojarzonego leczenia produktem INCIVO (patrz punkt 4.4, Badania laboratoryjne).

Podczas leczenia niedokrwistości należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny, w celu uzyskania informacji o zaleceniach dotyczących zmniejszania jej dawki. Jeśli trwale odstawia się rybawirynę w związku z niedokrwistością, należy również na stałe odstawić produkt INCIVO. Jeśli produkt INCIVO jest odstawiany z powodu niedokrwistości, pacjenci mogą kontynuować leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną. Leczenie rybawiryną może być wznowione zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania tego leku. Nie należy zmniejszać dawki produktu INCIVO, a także nie wznawiać leczenia produktem INCIVO po jego odstawieniu.

Ciąża i konieczna antykoncepcja

Produkt INCIVO zawsze stosuje się w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną, dlatego przeciwwskazania i środki ostrożności dotyczące tych produktów leczniczych odnoszą się do leczenia skojarzonego.

Stwierdzano występowanie poważnych wad rozwojowych i (lub) szkodliwy wpływ na płód u wszystkich gatunków zwierząt poddawanych działaniu rybawiryny, dlatego należy zachować wyjątkową ostrożność, aby zapobiec ciąży u pacjentek oraz u partnerek pacjentów.

Konieczne jest, aby zarówno pacjentki w wieku rozrodczym i ich partnerzy, jak i pacjenci i ich partnerki, stosowali dwie skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem INCIVO i później, zgodnie z zaleceniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny, jak opisano poniżej.

Hormonalne środki antykoncepcyjne można nadal stosować, lecz mogą one nie być w pełni skuteczne podczas przyjmowania INCIVO i do dwóch miesięcy od zakończenia przyjmowania INCIVO (patrz punkt 4.5). W tym okresie kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne niehormonalne metody antykoncepcji. Dwa miesiące po zakończeniu leczenia produktem INCIVO, hormonalne środki antykoncepcyjne będą znowu odpowiednie jako jedna z dwóch metod koniecznych do zapewnienia skutecznej antykoncepcji.

Dodatkowe informacje, patrz punkty 4.5 i 4.6.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Wyniki badania przeprowadzonego u zdrowych ochotników wykazały umiarkowany wpływ telaprewiru w dawce 1 875 mg podawanej co 8 godzin na odstęp QTcF z dostosowanym placebo największym średnim zwiększeniem wartości o 8,0 ms (90% CI: 5,1-10,9) (patrz punkt 5.1). Całkowity wpływ podczas podawania tej dawki był porównywalny do wpływu u pacjentów zakażonych HCV, otrzymujących produkt INCIVO w dawce 750 mg co 8 godzin w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną. Potencjalne znaczenie kliniczne tego faktu nie jest pewne.

Należy zachować ostrożność stosując produkt INCIVO jednocześnie z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ic - propafenonem i flekainidem, w tym prowadzić właściwą obserwację kliniczną i kontrolę EKG.

Zaleca się zachowanie ostrożności, jeśli produkt INCIVO przepisuje się jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT oraz będącymi substratami CYP3A, takimi jak: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol, worykonazol, ketokonazol, takrolimus, salmeterol (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego podawania produktu INCIVO i domperydonu (patrz punkt 4.5). INCIVO może zwiększać stężenie jednocześnie podawanego produktu leczniczego, co może skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych związanych z sercem. Jeżeli uzna się, że jednoczesne stosowanie takiego produktu leczniczego z produktem INCIVO jest bezwzględnie konieczne, zaleca się kontrolowanie stanu klinicznego pacjenta, w tym badanie EKG. Produkty lecznicze, które są przeciwwskazane do stosowania z produktem INCIVO wymieniono także w punkcie 4.3.

Należy unikać stosowania produktu INCIVO, jeśli u pacjenta lub u kogoś z jego rodziny stwierdzono wrodzone wydłużenie odstępu QT lub w wywiadzie rodzinnym występował nagły zgon. Jeżeli u takiego pacjenta zastosowanie produktu INCIVO jest bezwzględnie konieczne, zaleca się ścisłe kontrolowanie stanu klinicznego pacjenta, włącznie z badaniem EKG.

INCIVO należy stosować ostrożnie, jeśli u pacjenta:

-   występowało w przeszłości nabyte wydłużenie odstępu QT;

-   występuje istotna klinicznie bradykardia (utrzymujący się rytm < 50 uderzeń na minutę);

-   występowała w przeszłości niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory;

-   konieczne jest stosowanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, ale nie metabolizowanych głównie z udziałem CYP3A4 (np. metadon, patrz punkt 4.5). Pacjentów tych należy dokładnie kontrolować, włącznie z badaniem EKG.

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem INCIVO należy kontrolować, czy nie występują zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia) i w razie konieczności korygować.

Badania laboratoryjne

Należy oznaczać poziom RNA HCV w tygodniach 4. i 12. oraz jeśli to wskazane klinicznie (patrz również: zalecenia dotyczące przerywania leczenia produktem INCIVO w punkcie 4.2).

Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej produktem INCIVO należy u każdego pacjenta wykonać następujące badania laboratoryjne: morfologia krwi z rozmazem, stężenie elektrolitów, stężenie kreatyniny w surowicy, testy czynności wątroby, TSH, kwas moczowy.

Poniżej podano wartości początkowe poszczególnych parametrów, zalecane przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego produktem INCIVO:

-   stężenie hemoglobiny: ≥ 12 g/dl (kobiety); ≥ 13 g/dl (mężczyźni)

-   liczba płytek krwi ≥ 90 000/mm ³

-   całkowita liczba neutrofilów ≥ 1 500/mm ³

-   uregulowana czynność tarczycy (TSH)

-   wyliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min

-   stężenie potasu ≥ 3,5 mmol/l

Zaleca się wykonywanie badań hematologicznych (z różnicowaniem leukocytów) w tygodniach 2., 4., 8. i 12. oraz później, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.

Badania parametrów chemicznych krwi (elektrolity, kreatynina w surowicy, kwas moczowy, enzymy wątrobowe, bilirubina, TSH) zaleca się wykonywać tak często, jak badania hematologiczne lub jeśli jest to uzasadnione klinicznie (patrz punkt 4.8).

Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego peginterferonu alfa oraz rybawiryny, zawierającymi wskazówki dotyczące testów ciążowych (patrz punkt 4.6).

Stosowanie INCIVO w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b

Wszystkie badania III fazy przeprowadzano z peginterferonem alfa-2a w skojarzeniu z INCIVO i rybawiryną. Brak danych dotyczących zastosowania INCIVO w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b u pacjentów wcześniej leczonych, a dane dotyczące pacjentów wcześniej nieleczonych są ograniczone. Wśród wcześniej nieleczonych pacjentów, którym podawano peginterferon alfa-2a i rybawirynę (n = 80) lub peginterferon alfa-2b i rybawirynę (n = 81) w skojarzeniu z INCIVO, w otwartym badaniu odsetek SVR był podobny. Jednak u pacjentów leczonych peginterferonem alfa2b częściej występował przełom wirusologiczny i rzadziej spełniali oni kryteria konieczne do skrócenia całkowitego czasu leczenia (patrz punkt 5.1).

Ogólne

Nie stosować produktu INCIVO w monoterapii i przepisywać go wyłącznie w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną. Przed rozpoczęciem leczenia produktem INCIVO należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego peginterferonu alfa i rybawiryny.

Brak danych klinicznych dotyczących powtórnego leczenia pacjentów, u których niepowodzeniem zakończyło się leczenie polegające na podawaniu inhibitora proteazy HCV NS3-4A (patrz punkt 5.1).

Niewystarczająca odpowiedź wirusologiczna

U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią wirusologiczną należy odstawić leczenie (patrz punkty 4.2 i 4.4, Badania laboratoryjne).

Zastosowanie produktu INCIVO w leczeniu zakażeń innymi genotypami HCV

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z genotypami HCV innymi niż 1. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu INCIVO u pacjentów z genotypami HCV innymi niż genotyp 1.

Zaburzenia czynności nerek

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) ani u pacjentów hemodializowanych. Należy zapoznać się z punktem 4.4 Badania laboratoryjne. Należy również zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny odnośnie pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (patrz również punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano stosowania produktu INCIVO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh, ≥ 10 punktów) lub z cechami niewyrównania czynności wątroby i nie jest on zalecany do stosowania w tych grupach pacjentów.

Nie badano stosowania produktu INCIVO u pacjentów z zakażeniem HCV i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh, 7-9 punktów). U pacjentów bez HCV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzano zmniejszenie całkowitego wpływu telaprewiru na organizm. Nie ustalono odpowiedniej dawki produktu INCIVO u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu INCIVO u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego peginterferonu alfa i rybawiryny, gdyż produkt INCIVO zawsze stosuje się w skojarzeniu z tymi lekami.

Pacjenci poddawani przeszczepieniu narządów

Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów w okresie okołotransplantacyjnym z przeszczepami wątroby lub innych narządów, leczonych produktem INCIVO w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (patrz także punkt 4.5, Immunosupresanty).

Jednoczesne zakażenie HCV i HIV (ludzki wirus niedoboru odporności)

INCIVO w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną badano u 60 zakażonych HIV pacjentów z

HCV wcześniej nieleczonych, którzy albo nie byli leczeni przeciw wirusowi HIV, albo byli leczeni efawirenzem lub atazanawirem z rytonawirem w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtricytabiną lub lamiwudyną (patrz punkty 4.8 i 5.1). Patrz punkt 4.5 w celu zapoznania się z odpowiednimi interakcjami leków przeciw wirusowi HIV.

Jednoczesne zakażenie HCV i HBV (wirus zapalenia wątroby typu B)

Brak danych dotyczących stosowania produktu INCIVO u pacjentów zakażonych jednocześnie HCV i HBV.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INCIVO u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat, gdyż nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej populacji.

Choroby tarczycy

Podczas leczenia skojarzonego INCIVO może zwiększyć się stężenie tyreotropiny (TSH), co może wskazywać na nasilenie lub nawrót występującej wcześniej niedoczynności tarczycy lub na nowe zachorowanie na niedoczynność tarczycy (patrz punkt 4.8). Należy badać stężenie TSH przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia skojarzonego INCIVO i w razie konieczności odpowiednio leczyć, uwzględniając możliwość modyfikacji terapii uzupełniającej hormony tarczycy u pacjentów z występującą wcześniej niedoczynnością (patrz punkt 4.4, Badania laboratoryjne).

Interakcje z produktami leczniczymi

Telaprewir jest silnym inhibitorem ważnego enzymu CYP3A4 metabolizującego leki. Gdy telaprewir jest podawany jednocześnie z lekami intensywnie metabolizowanymi z udziałem tego enzymu, spodziewany jest zwiększony całkowity wpływ telaprewiru na organizm. Należy zapoznać się z punktem 4.3, w którym wymieniono produkty lecznicze przeciwwskazane do stosowania z produktem INCIVO z powodu działań niepożądanych prawdopodobnie zagrażających życiu lub możliwości utraty działania terapeutycznego produktu INCIVO. Należy zapoznać się ze zbadanymi i możliwymi istotnymi interakcjami lekowymi zawartymi w punkcie 4.5.

Ważne informacje o niektórych składnikach produktu INCIVO

Jedna tabletka produktu leczniczego zawiera 2,3 mg sodu, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Ciężka wysypka

Zgłaszano przypadki ciężkich, mogących zagrażać życiu i zakończonych zgonem reakcji skórnych podczas skojarzonej terapii produktem INCIVO. Po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN), w tym jeden zgon (patrz punkt 4.8). Przypadki śmiertelne stwierdzono u pacjentów z postępującą wysypką z objawami układowymi, którzy kontynuowali skojarzone leczenie produktem INCIVO po rozpoznaniu ciężkich reakcji skórnych.

W badaniach fazy II i III kontrolowanych z zastosowaniem placebo, ciężka wysypka (głównie typu wypryskowego i świądowego, obejmująca więcej niż 50% powierzchni ciała) występowała u 4,8% pacjentów, którzy otrzymywali INCIVO w terapii skojarzonej, a u 0,4% pacjentów otrzymujących peginterferon alfa i rybawirynę. Dostępne dane wskazują, że peginterferon alfa i prawdopodobnie rybawiryna, mogą wpływać na częstość i nasilenie wysypki towarzyszącej skojarzonej terapii produktem Incivo.

5,8% pacjentów przerwało z powodu występującej wysypki stosowanie tylko produktu INCIVO, 2,6% pacjentów przerwało z powodu występującej wysypki stosowanie leczenia skojarzonego produktem INCIVO, a nikt z pacjentów otrzymujących peginterferon alfa i rybawirynę.

W badaniach II i III fazy, kontrolowanych z zastosowaniem placebo, u 0,4% pacjentów podejrzewano wystąpienie osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi - zespół DRESS (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ). U mniej niż 0,1% pacjentów stosujących INCIVO w badaniach klinicznych wystąpił zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS) . Wszystkie te reakcje ustąpiły po odstawieniu leczenia.

Objawami zespołu DRESS są osutka polekowa z eozynofilią, związane z jednym lub kilkoma z następujących objawów: gorączka, powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy oraz zajęcie narządów wewnętrznych (wątroby, nerek, płuc). Może on wystąpić w każdym czasie od rozpoczęcia leczenia, chociaż najwięcej przypadków stwierdzano między szóstym a dziesiątym tygodniem leczenia produktem INCIVO.

Lekarz zlecający leczenie powinien upewnić się, że pacjent jest szczegółowo poinformowany o ryzyku ciężkiej wysypki oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli wysypka pojawi się lub nasili. Każdą wysypkę należy obserwować, aż do czasu jej ustąpienia, czy nie następuje zaostrzenie. Wysypka może utrzymywać się do kilku tygodni. Inne produkty lecznicze związane z występowaniem ciężkich reakcji skórnych należy stosować z ostrożnością podczas leczenia skojarzonego produktem INCIVO, aby uniknąć niepewności, który z produktów leczniczych mógł przyczynić się do wywołania ciężkiej reakcji skórnej. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji skórnej należy rozważyć odstawienie innych produktów leczniczych związanych z ciężkimi reakcjami skórnymi.

Dodatkowe informacje dotyczące lekkiej lub umiarkowanie ciężkiej wysypki, patrz punkt 4.8.

W tabeli poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące kontrolowania reakcji skórnych i przerywania leczenia produktem INCIVO, rybawiryną i peginterferonem alfa:

Jeśli odstawiono produkt INCIVO z powodu reakcji skórnej, nie należy wznawiać jego stosowania. Należy również zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego peginterferonu alfa i rybawiryny, w celu uzyskania informacji o ciężkich reakcjach skórnych występujących podczas stosowania tych leków.

Niedokrwistość

W badaniach II i III fazy, kontrolowanych z zastosowaniem placebo, całkowita częstość występowania i nasilenie niedokrwistości były większe podczas skojarzonego leczenia produktem INCIVO niż podczas stosowania wyłącznie peginterferonu alfa i rybawiryny. Wartości stężenia hemoglobiny < 10 g/dl stwierdzano u 34% pacjentów, którzy otrzymywali INCIVO w leczeniu skojarzonym i u 14% pacjentów, którzy otrzymywali peginterferon alfa i rybawirynę.

Wartości stężenia hemoglobiny < 8,5 g/dl stwierdzano u 8% pacjentów, którzy otrzymywali INCIVO w leczeniu skojarzonym, a u 2% pacjentów, którzy otrzymywali peginterferon alfa i rybawirynę. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny następuje po pierwszych 4 tygodniach leczenia, a najniższe wartości występują pod koniec podawania produktu INCIVO. Stężenie hemoglobiny stopniowo zwiększa się po zakończeniu podawania INCIVO.

Należy regularnie monitorować stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem i w trakcie skojarzonego leczenia produktem INCIVO (patrz punkt 4.4, Badania laboratoryjne).

Podczas leczenia niedokrwistości należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny, w celu uzyskania informacji o zaleceniach dotyczących zmniejszania jej dawki. Jeśli trwale odstawia się rybawirynę w związku z niedokrwistością, należy również na stałe odstawić produkt INCIVO. Jeśli produkt INCIVO jest odstawiany z powodu niedokrwistości, pacjenci mogą kontynuować leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną. Leczenie rybawiryną może być wznowione zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania tego leku. Nie należy zmniejszać dawki produktu INCIVO, a także nie wznawiać leczenia produktem INCIVO po jego odstawieniu.

Ciąża i konieczna antykoncepcja

Produkt INCIVO zawsze stosuje się w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną, dlatego przeciwwskazania i środki ostrożności dotyczące tych produktów leczniczych odnoszą się do leczenia skojarzonego.

Stwierdzano występowanie poważnych wad rozwojowych i (lub) szkodliwy wpływ na płód u wszystkich gatunków zwierząt poddawanych działaniu rybawiryny, dlatego należy zachować wyjątkową ostrożność, aby zapobiec ciąży u pacjentek oraz u partnerek pacjentów.

Konieczne jest, aby zarówno pacjentki w wieku rozrodczym i ich partnerzy, jak i pacjenci i ich partnerki, stosowali dwie skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem INCIVO i później, zgodnie z zaleceniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny, jak opisano poniżej.

Hormonalne środki antykoncepcyjne można nadal stosować, lecz mogą one nie być w pełni skuteczne podczas przyjmowania INCIVO i do dwóch miesięcy od zakończenia przyjmowania INCIVO (patrz punkt 4.5). W tym okresie kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne niehormonalne metody antykoncepcji. Dwa miesiące po zakończeniu leczenia produktem INCIVO, hormonalne środki antykoncepcyjne będą znowu odpowiednie jako jedna z dwóch metod koniecznych do zapewnienia skutecznej antykoncepcji.

Dodatkowe informacje, patrz punkty 4.5 i 4.6.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Wyniki badania przeprowadzonego u zdrowych ochotników wykazały umiarkowany wpływ telaprewiru w dawce 1 875 mg podawanej co 8 godzin na odstęp QTcF z dostosowanym placebo największym średnim zwiększeniem wartości o 8,0 ms (90% CI: 5,1-10,9) (patrz punkt 5.1). Całkowity wpływ podczas podawania tej dawki był porównywalny do wpływu u pacjentów zakażonych HCV, otrzymujących produkt INCIVO w dawce 750 mg co 8 godzin w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną. Potencjalne znaczenie kliniczne tego faktu nie jest pewne.

Należy zachować ostrożność stosując produkt INCIVO jednocześnie z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ic - propafenonem i flekainidem, w tym prowadzić właściwą obserwację kliniczną i kontrolę EKG.

Zaleca się zachowanie ostrożności, jeśli produkt INCIVO przepisuje się jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT oraz będącymi substratami CYP3A, takimi jak: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol, worykonazol, ketokonazol, takrolimus, salmeterol (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego podawania produktu INCIVO i domperydonu (patrz punkt 4.5). INCIVO może zwiększać stężenie jednocześnie podawanego produktu leczniczego, co może skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych związanych z sercem. Jeżeli uzna się, że jednoczesne stosowanie takiego produktu leczniczego z produktem INCIVO jest bezwzględnie konieczne, zaleca się kontrolowanie stanu klinicznego pacjenta, w tym badanie EKG. Produkty lecznicze, które są przeciwwskazane do stosowania z produktem INCIVO wymieniono także w punkcie 4.3.

Należy unikać stosowania produktu INCIVO, jeśli u pacjenta lub u kogoś z jego rodziny stwierdzono wrodzone wydłużenie odstępu QT lub w wywiadzie rodzinnym występował nagły zgon. Jeżeli u takiego pacjenta zastosowanie produktu INCIVO jest bezwzględnie konieczne, zaleca się ścisłe kontrolowanie stanu klinicznego pacjenta, włącznie z badaniem EKG.

INCIVO należy stosować ostrożnie, jeśli u pacjenta:

-   występowało w przeszłości nabyte wydłużenie odstępu QT;

-   występuje istotna klinicznie bradykardia (utrzymujący się rytm < 50 uderzeń na minutę);

-   występowała w przeszłości niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory;

-   konieczne jest stosowanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, ale nie metabolizowanych głównie z udziałem CYP3A4 (np. metadon, patrz punkt 4.5). Pacjentów tych należy dokładnie kontrolować, włącznie z badaniem EKG.

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem INCIVO należy kontrolować, czy nie występują zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia) i w razie konieczności korygować.

Badania laboratoryjne

Należy oznaczać poziom RNA HCV w tygodniach 4. i 12. oraz jeśli to wskazane klinicznie (patrz również: zalecenia dotyczące przerywania leczenia produktem INCIVO w punkcie 4.2).

Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej produktem INCIVO należy u każdego pacjenta wykonać następujące badania laboratoryjne: morfologia krwi z rozmazem, stężenie elektrolitów, stężenie kreatyniny w surowicy, testy czynności wątroby, TSH, kwas moczowy.

Poniżej podano wartości początkowe poszczególnych parametrów, zalecane przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego produktem INCIVO:

-   stężenie hemoglobiny: ≥ 12 g/dl (kobiety); ≥ 13 g/dl (mężczyźni)

-   liczba płytek krwi ≥ 90 000/mm ³

-   całkowita liczba neutrofilów ≥ 1 500/mm ³

-   uregulowana czynność tarczycy (TSH)

-   wyliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min

-   stężenie potasu ≥ 3,5 mmol/l

Zaleca się wykonywanie badań hematologicznych (z różnicowaniem leukocytów) w tygodniach 2., 4., 8. i 12. oraz później, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.

Badania parametrów chemicznych krwi (elektrolity, kreatynina w surowicy, kwas moczowy, enzymy wątrobowe, bilirubina, TSH) zaleca się wykonywać tak często, jak badania hematologiczne lub jeśli jest to uzasadnione klinicznie (patrz punkt 4.8).

Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego peginterferonu alfa oraz rybawiryny, zawierającymi wskazówki dotyczące testów ciążowych (patrz punkt 4.6).

Stosowanie INCIVO w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b

Wszystkie badania III fazy przeprowadzano z peginterferonem alfa-2a w skojarzeniu z INCIVO i rybawiryną. Brak danych dotyczących zastosowania INCIVO w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b u pacjentów wcześniej leczonych, a dane dotyczące pacjentów wcześniej nieleczonych są ograniczone. Wśród wcześniej nieleczonych pacjentów, którym podawano peginterferon alfa-2a i rybawirynę (n = 80) lub peginterferon alfa-2b i rybawirynę (n = 81) w skojarzeniu z INCIVO, w otwartym badaniu odsetek SVR był podobny. Jednak u pacjentów leczonych peginterferonem alfa2b częściej występował przełom wirusologiczny i rzadziej spełniali oni kryteria konieczne do skrócenia całkowitego czasu leczenia (patrz punkt 5.1).

Ogólne

Nie stosować produktu INCIVO w monoterapii i przepisywać go wyłącznie w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną. Przed rozpoczęciem leczenia produktem INCIVO należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego peginterferonu alfa i rybawiryny.

Brak danych klinicznych dotyczących powtórnego leczenia pacjentów, u których niepowodzeniem zakończyło się leczenie polegające na podawaniu inhibitora proteazy HCV NS3-4A (patrz punkt 5.1).

Niewystarczająca odpowiedź wirusologiczna

U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią wirusologiczną należy odstawić leczenie (patrz punkty 4.2 i 4.4, Badania laboratoryjne).

Zastosowanie produktu INCIVO w leczeniu zakażeń innymi genotypami HCV

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z genotypami HCV innymi niż 1. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu INCIVO u pacjentów z genotypami HCV innymi niż genotyp 1.

Zaburzenia czynności nerek

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) ani u pacjentów hemodializowanych. Należy zapoznać się z punktem 4.4 Badania laboratoryjne. Należy również zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny odnośnie pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (patrz również punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano stosowania produktu INCIVO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh, ≥ 10 punktów) lub z cechami niewyrównania czynności wątroby i nie jest on zalecany do stosowania w tych grupach pacjentów.

Nie badano stosowania produktu INCIVO u pacjentów z zakażeniem HCV i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh, 7-9 punktów). U pacjentów bez HCV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzano zmniejszenie całkowitego wpływu telaprewiru na organizm. Nie ustalono odpowiedniej dawki produktu INCIVO u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu INCIVO u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego peginterferonu alfa i rybawiryny, gdyż produkt INCIVO zawsze stosuje się w skojarzeniu z tymi lekami.

Pacjenci poddawani przeszczepieniu narządów

Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów w okresie okołotransplantacyjnym z przeszczepami wątroby lub innych narządów, leczonych produktem INCIVO w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (patrz także punkt 4.5, Immunosupresanty).

Jednoczesne zakażenie HCV i HIV (ludzki wirus niedoboru odporności)

INCIVO w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną badano u 60 zakażonych HIV pacjentów z

HCV wcześniej nieleczonych, którzy albo nie byli leczeni przeciw wirusowi HIV, albo byli leczeni efawirenzem lub atazanawirem z rytonawirem w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtricytabiną lub lamiwudyną (patrz punkty 4.8 i 5.1). Patrz punkt 4.5 w celu zapoznania się z odpowiednimi interakcjami leków przeciw wirusowi HIV.

Jednoczesne zakażenie HCV i HBV (wirus zapalenia wątroby typu B)

Brak danych dotyczących stosowania produktu INCIVO u pacjentów zakażonych jednocześnie HCV i HBV.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INCIVO u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat, gdyż nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej populacji.

Choroby tarczycy

Podczas leczenia skojarzonego INCIVO może zwiększyć się stężenie tyreotropiny (TSH), co może wskazywać na nasilenie lub nawrót występującej wcześniej niedoczynności tarczycy lub na nowe zachorowanie na niedoczynność tarczycy (patrz punkt 4.8). Należy badać stężenie TSH przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia skojarzonego INCIVO i w razie konieczności odpowiednio leczyć, uwzględniając możliwość modyfikacji terapii uzupełniającej hormony tarczycy u pacjentów z występującą wcześniej niedoczynnością (patrz punkt 4.4, Badania laboratoryjne).

Interakcje z produktami leczniczymi

Telaprewir jest silnym inhibitorem ważnego enzymu CYP3A4 metabolizującego leki. Gdy telaprewir jest podawany jednocześnie z lekami intensywnie metabolizowanymi z udziałem tego enzymu, spodziewany jest zwiększony całkowity wpływ telaprewiru na organizm. Należy zapoznać się z punktem 4.3, w którym wymieniono produkty lecznicze przeciwwskazane do stosowania z produktem INCIVO z powodu działań niepożądanych prawdopodobnie zagrażających życiu lub możliwości utraty działania terapeutycznego produktu INCIVO. Należy zapoznać się ze zbadanymi i możliwymi istotnymi interakcjami lekowymi zawartymi w punkcie 4.5.

Ważne informacje o niektórych składnikach produktu INCIVO

Jedna tabletka produktu leczniczego zawiera 2,3 mg sodu, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.