Targretin kapsułki elastyczne | 75 mg | 100 kaps. | butelka

Każda kapsułka zawiera 75 mg beksarotenu

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Stwierdzona nadwrażliwość na beksaroten lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża i laktacja

Kobiety płodne nie stosujące skutecznych metod zapobiegania ciąży

Przebyte zapalenie trzustki

Nieleczona hipercholesterolemia

Nieleczona hipertrójglicerydemia

Hiperwitaminoza A

Nieleczona choroba tarczycy

Niewydolność wątroby

Zakażenie ogólnoustrojowe

Bezpieczeństwo stosowania beksarotenu sprawdzano w badaniach klinicznych u 193 pacjentów z CTCL otrzymujących beksaroten przez okres do 118 tygodni oraz, w innych badaniach u 420 pacjentów z chorobą nowotworową inną niż CTCL.

U 109 chorych na CTCL otrzymujących lek w zalecanej dawce początkowej 300 mg/m2pc./dobę najczęstsze działania niepożądane były następujące: hiperlipidemia ((głównie podwyższone triglicerydy) 74%) niedoczynność tarczycy (29%), hipercholesterolemia (28%), bóle głowy (27%), leukopenia (20%), świąd (20%), astenia (19%), wysypka (16%), złuszczające zapalenie skóry (15%) oraz ból (12%).

Następujące działania niepożądane leku odnotowano w badaniu klinicznym u chorych z CTCL (N=109), otrzymujących lek w zalecanej dawce początkowej 300 mg/m2pc./dobę. Częstość działań niepożądanych sklasyfikowano jako bardzo częste (> 1/10), częste (> 1/100, < 1/10), niezbyt częste (> 1/1000, < 1/100), rzadkie (> 1/10000, < 1/1000) oraz bardzo rzadkie (< 1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

rogówki, zaburzenia wzroku1,2,3, zapalenie powiek, zapalenie spojówek3

Zaburzenia ucha i błędnika

Często: głuchota

Niezbyt często: zaburzenia słuchu

Zaburzenia serca

Niezbyt często: częstoskurcz

Zaburzenia naczyniowe

Często: obrzęki obwodowe

Niezbyt często: krwotok, nadciśnienie, obrzęk3, rozszerzenie naczyń1,2,3, żylaki

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: wymioty, biegunka1,3, nudności3, anoreksja1, nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, zapalenie warg2, suchość ust2,3, zaparcia, wzdęcia Niezbyt często: zapalenie trzustki1,3, niewydolność wątroby, zaburzenia żołądkowo-jelitowe1

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

skóry3, zaburzenia włosów1, zaburzenia paznokci1,3

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni

Niezbyt często: miastenia1

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: albuminuria1,3, zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: ból, ból głowy, osłabienie,

Często: odczyny alergiczne, zakażenie, dreszcze1, ból brzucha, zaburzenia stężenia hormonów1

Niezbyt często: nowotwór, gorączka1,2,3, cellulitis, zarażenie pasożytami, zaburzenia błon śluzowych3, bóle pleców1,2,3, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

1: odnotowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych w przypadku podawania beksarotenu w dawce > 300 mg/ m2/ dzień

2: odnotowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych w przypadku podawania beksarotenu w dawce 300 mg/ m2/ dzień u pacjentów z chorobą nowotworową inną niż CTCL

3: odnotowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych w przypadku podawania beksarotenu w dawce > 300 mg/ m2/ dzień (w porównaniu do podawania leku w dawce 300 mg/ m2/ dzień u pacjentów z u pacjentów z CTCL) u pacjentów z chorobą nowotworową inną niż CTCL

Dodatkowe działania niepożądane obserwowane podczas stosowania w dawkach i wskazaniach innych niż zalecane (tzn. zastosowanie w CTCL dawki początkowej > 300 mg/m 2 /dobę, lub inne niż CTCL wskazania w raku ):

Ostatnio zaobserwowane działania niepożądane : siniaki, wybroczyny, nieprawidłowe białe krwinki, zmniejszenie aktywności tomboplastyny, nieprawidłowe erytrocyty, odwodnienie, zwiększenie stężenia gonadotropowego hormonu luteinizującego, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie aktywności lipazy, hiperkalcemia, migrena, zapalenie nerwów obwodowych, parestezja, nadciśnienie, dezorientacja, lęk, chwiejność emocjonalna, senność, zmniejszone libido, nerwowość, kurza ślepota, oczopląs, zaburzenia łzawienia, szumy uszne, zaburzenia smaku, bóle klatki piersiowej, arytmia, zaburzenia naczyń obwodowych, uogólniony obrzęk, krwioplucie, duszności, nasilony kaszel, zapalenie zatok, zapalenie gardła, dysfagia, owrzodzenie ust, kandydoza jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, pragnienie, anomalie stolca, odbijanie się, wysypka pęcherzykowa, wysypka grudkowo-plamkowa, skurcze nóg, krwiomocz, zespół grypowy, ból miednicy, oraz przykry zapach ciała.

Odnotowano również następujące pojedyncze przypadki: zahamowanie czynności szpiku kostnego, zmniejszenie stężenia protrombiny, zmniejszenie stężenia gonadotropowego hormonu luteinizującego, zwiększenie aktywności amylazy, hiponatremia, hipokaliemia, hiperuricemia, hipocholesterolemia, hipolipemii, hipomagnezemia, zaburzenia chodu, osłupienie, parestezja okołoustna, zaburzenia myślenia, ból oczu, hipowolemia, krwiak podtwardówkowy, zastoinowa niewydolność serca, uczucie bicia serca, krwawienia z nosa, anomalia naczyń, zaburzenie naczyń, bladość, zapalenie płuc, zaburzenie oddychania, zaburzenie płuc, zaburzenie opłucnej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, uszkodzenie wątroby, żółtaczka, żółtaczka zastoinowa, smołowate stolce, wymioty, kurcz krtani, bolesne parcie na mocz, nieżyt nosa, zwiększony apetyt, zapalenie dziąseł, półpasiec, łuszczyca, czyraczność, kontaktowe zapalenie skóry, łojotok, liszajowate zapalenie skóry, zapalenie stawów, zaburzenie stawu, zatrzymanie moczu, utrudnione oddawanie moczu, wielomocz, moczenie nocne, impotencja, anomalia moczu, powiększenie piersi, rak, nadwrażliwość na światło, obrzęk twarzy, złe samopoczucie, infekcja wirusowa, powiększenia brzucha.

Większość działań niepożądanych odnotowano ze zwiększoną częstością przy dawkach większych niż 300 mg/m2pc./dobę. Na ogół ustępowały one bez następstw po obniżeniu dawki lub odstawieniu leku. Jednak wśród wszystkich badanych 810 chorych, włączając pacjentów bez choroby nowotworowej leczonych beksarotenem, wystąpiły trzy poważne działania niepożądane z zejściem śmiertelnym (ostre zapalenie trzustki, krwiak podtwardówkowy i niewydolność wątroby). Wśród tych przypadków jedynie niewydolność wątroby, uznana później za niezwiązaną ze stosowaniem beksarotenu, wystąpiła u pacjenta z CTCL.

Niedoczynność tarczycy zazwyczaj pojawia się po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Może być bezobjawowa i reagować na leczenie tyroksyną, oraz ustępować po odstawieniu leku.

Beksaroten ma odmienny zakres działań niepożądanych niż inne doustne lekami retynoidowe, nie działające selektywnie przez receptor retynoidowy (ang. RXR). Z powodu wiązania się głównie z receptorem RXR, mniej prawdopodobna jest toksyczność beksarotenu w stosunku do błon śluzowych i skóry, włosów i paznokci oraz bóle stawów i mięśni, które są często opisywane w przypadku środków wiążących się z receptorem kwasu retynowego (ang. RAR).

Leczenie beksarotenem powinien rozpocząć i prowadzić wyłącznie lekarz specjalista z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z CTCL. Zalecana dawka początkowa to 300 mg/m2pc./dobę. Kapsułki Targretin należy przyjmować doustnie, w jednej dawce dobowej, do posiłku (patrz 4.5). Obliczenie dawki początkowej zgodnie z polem powierzchni ciała wykonuje się następująco:

Wytyczne odnośnie dostosowania dawkowania: w przypadku wystąpienia objawów toksyczności preparatu dawkę 300 mg/m 2 pc./dobę można zmniejszyć do 200 mg/m 2 pc./dobę, a następnie do 100 mg/m 2 pc./dobę, lub przejściowo zaprzestać podawania leku. Jeśli nie występują objawy toksyczności, można z powrotem ostrożnie zwiększyć dawkę. Przy właściwej kontroli klinicznej u pojedynczych pacjentów mogą być korzystne dawki powyżej 300 mg/m 2 pc./dobę. Dla dawek powyżej 650 mg/m 2 pc./dobę nie prowadzono badań u pacjentów z CTCL. W badaniach klinicznych pacjentom z CTCL podawano beksaroten przez okres do 118 tygodni. Należy kontynuować terapię, dopóki to przynosi korzyść pacjentowi.

Stosowanie u dzieci i młodzieży: brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz skuteczności stosowania beksarotenu u dzieci (w wieku poniżej 18 lat). Do czasu uzyskania dalszych danych ten produkt nie powinien być stosowany w populacji pediatrycznej.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku: w grupie pacjentów z CTCL uczestniczących w badaniach klinicznych 61% stanowiły osoby w wieku 60 lat i powyżej, a 30% stanowili pacjenci w wieku 70 lat i powyżej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie pomiędzy pacjentami w wieku 70 lat i więcej, a młodszymi, jednak nie wyklucza się większej wrażliwości na działanie beksarotenu u niektórych osób starszych. U osób w podeszłym wieku zaleca się stosowanie standardowych dawek.

Niewydolność nerek: Nie przeprowadzono formalnych badań w grupie pacjentów z niewydolnością nerek. Kliniczne dane farmakokinetyczne wykazały, że wydalanie w moczu beksarotenu i jego metabolitów jest poboczną drogą eliminacji beksarotenu. Wartość klirensu nerkowego beksarotenu oznaczonego u wszystkich badanych chorych była mniejsza niż 1 ml/min. W świetle powyższych danych pacjenci z niewydolnością nerek leczeni beksarotenem powinni znajdować się pod staranną obserwacją.

Ogólne: u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na retynoidy kapsułki Targretin należy stosować z zachowaniem ostrożności. Nie odnotowano klinicznych przypadków reakcji krzyżowych. Pacjenci przyjmujący beksaroten nie powinni oddawać krwi do przetaczania. Składnikiem leku Targretin jest butylohydroksyanizol ? substancja drażniąca błony śluzowe, dlatego kapsułek nie wolno przegryzać, lecz należy je połykać w całości.

Lipidy: w badaniach klinicznych udokumentowano hiperlipidemię jako objaw połączony ze stosowaniem beksarotenu. Oznaczenia lipidów w surowicy krwi pobranej na czczo (cholesterol i trójglicerydy) powinny być wykonywane bezpośrednio przed rozpoczęciem terapii beksarotenem i w tygodniowych odstępach czasu aż do ustalenia wpływu beksarotenu na stężenia lipidów, co zazwyczaj zachodzi w ciągu dwóch do czterech tygodni, a następnie w odstępach czasu nie krótszych niż jeden miesiąc. Przed rozpoczęciem leczenia beksarotenem stężenie triglicerydów mierzone na czczo powinno być prawidłowe, bądź zostać znormalizowane poprzez odpowiednie leczenie. Należy wykorzystać wszystkie metody aby utrzymać stężenia trójglicerydów poniżej 4,52 mmol/l, w celu zmniejszenia ryzyka następstw klinicznych . Jeśli stężenie trójglicerydów mierzone na czczo jest podwyższone lub zwiększy się w trakcie leczenia, należy wprowadzić leczenie hipolipemizujące i w razie konieczności obniżyć dzienną dawkę beksarotenu z 300 mg/m 2 pc./dobę do 200 mg/m 2 pc./dobę, a nawet do 100 mg/m 2 pc./dobę, względnie przerwać terapię. Badania kliniczne wykazały brak wpływu równoczesnej terapii atorwastatyną na stężenie beksarotenu w osoczu. Jednak równoczesne podanie gemfibrozylu znacznie podwyższało stężenie beksarotenu w osoczu, i dlatego nie zaleca się równoczesnego podawania gemfibrozylu z beksarotenem (patrz 4.5). Należy również znormalizować stężenie cholesterolu w surowicy zgodnie z bieżącą praktyką medyczną.

Zapalenie trzustki: w badaniach klinicznych stwierdzono ostre zapalenie trzustki związane z podwyższonym stężeniem mierzonych na czczo trójglicerydów. Pacjenci z CTCL obciążeni czynnikami ryzyka zapalenia trzustki (np. przebyte zapalenie trzustki, nieleczona hiperlipidemia, nadmierne spożycie alkoholu, niewyrównana cukrzyca, schorzenia dróg żółciowych, stosowanie leków podwyższających stężenie trójglicerydów lub wykazujących toksyczne działanie na trzustkę) nie powinni być leczeni beksarotenem, o ile potencjalne korzyści nie przewyższają ryzyka.

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (LFT): stwierdzono podwyższenie LFT, związane ze stosowaniem beksarotenu. W oparciu o wyniki prowadzonych aktualnie badań klinicznych, podwyższenie LFT ustępowało u 80% pacjentów w przeciągu jednego miesiąca po zmniejszeniu dawki lub przerwania terapii. Należy oznaczyć początkowe wartości LFT, a następnie starannie monitorować LFT co tydzień przez pierwszy miesiąc, a później co miesiąc. Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia beksarotenem, jeśli wyniki badań SGOT/AspAT i SGPT/AlAT lub bilirubiny przekraczają trzykrotnie górną granicę wartości prawidłowych.

Nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy: u pacjentów otrzymujących beksaroten obserwowano odchylenia w wynikach badań czynności tarczycy; najczęściej opisywano odwracalne obniżenie stężeń hormonu tarczycy (całkowitej tyroksyny [ T 4 ] ) i hormonu tyreotropowego (TSH). Należy uzyskać początkowe wyniki badań czynności tarczycy i następnie kontrolować je podczas leczenia, co najmniej raz w miesiącu oraz w stanach zagrożenia, kiedy wystąpią objawy niedoczynności tarczycy. Pacjenci z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy w przebiegu terapii beksarotenem byli leczeni uzupełniająco hormonami tarczycy, co spowodowało ustąpienie objawów.

Leukopenia : w badaniach klinicznych opisano leukopenię towarzyszącą terapii beksarotenem. W większości przypadków normalizacja następowała po obniżeniu dawki leku lub zakończeniu leczenia. Należy oznaczyć początkowe wartości liczby całkowitej i wzoru odsetkowego leukocytów, następnie sprawdzać co tydzień podczas pierwszego miesiąca a później co miesiąc.

Niedokrwistość: w badaniach klinicznych opisano niedokrwistość związaną z leczeniem beksarotenem.

Należy oznaczyć początkową wartość stężenia hemoglobiny. Zmniejszone stężenie hemoglobiny należy leczyć zgodnie z bieżącą praktyką lekarską.

Zmętnienia soczewki : w przebiegu terapii beksarotenem u niektórych pacjentów zaobserwowano pojawienie się niewykrytego uprzednio zmętnienia soczewek, bądź zmiany w istniejącym uprzednio zmętnieniu soczewek, niezależne od czasu trwania leczenia ani od dawki leku. Uwzględniając wysoką chorobowość i naturalne tempo powstawania zaćmy w populacji starszych pacjentów objętej badaniami klinicznymi, nie stwierdzono oczywistego związku częstości występowania zmętnienia soczewki z podawaniem beksarotenu . Jednak nie wykluczono wpływu długotrwałej terapii beksarotenem na powstawanie zmętnienia soczewki u ludzi. Każdy pacjent poddany terapii beksarotenem, u którego występują zaburzenia wzroku, powinien zostać poddany stosownemu badaniu okulistycznemu.

Uzupełnianie witaminy A: z powodu istnienia związku między beksarotenem a witaminą A zaleca się ograniczenie uzupełniania witaminy A do ≤ 15 000 j.m./dobę, w celu uniknięcia dodatkowego zwiększenia działania toksycznego.

Pacjenci z cukrzycą : należy zachować ostrożność w stosowaniu beksarotenu u pacjentów przyjmujących insulinę, leki wzmagające wydzielanie insuliny (np. pochodne sulfonylomocznika) lub zwiększające wrażliwość na insulinę (np. tiazolidynodiony). W oparciu o poznane mechanizmy działania, beksaroten może potencjalnie wzmagać działanie tych leków, co w efekcie prowadzi do hipoglikemii. Nie stwierdzono przypadków hipoglikemii związanej ze stosowaniem beksarotenu w monoterapii.

Wrażliwość na światło: zastosowanie niektórych retynoidów było połączone z wrażliwością na światło. Pacjenci powinni być powiadomieni, że w trakcie leczenia beksarotenem należy ograniczyć do minimum ekspozycję na światło słoneczne i unikać promieniowania z lamp emitujących światło słoneczne, ponieważ dane uzyskane w warunkach in vitro wykazały, że beksaroten jest potencjalnym fotouczulaczem.

Doustne środki antykoncepcyjne: beksaroten jest potencjalnym aktywatorem enzymów metabolicznych i tym samym teoretycznie zmniejsza skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen i progesteron. Jeśli terapia beksarotenem dotyczy kobiet w okresie rozrodczym, wymagane jest stosowanie skutecznych niehormonalnych środków antykoncepcyjnych, ponieważ beksaroten należy do grupy leków cechujących się dużym ryzykiem wystąpienia wad rozwojowych u ludzi.

Ciąża: brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania beksarotenu u kobiet w ciąży. Badania wykonane na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Na podstawie porównania ekspozycji zwierząt i ludzi na beksaroten nie wykazano marginesu bezpieczeństwa dla działania teratogennego u ludzi. (patrz 5.3). Nie stosować beksarotenu u kobiet w ciąży (patrz 4.3).

Jeśli lek podano nieumyślnie w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę przyjmując ten preparat, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Kobiety w okresie rozrodczym stosujące beksaroten muszą stosować skuteczne środki zapobiegania ciąży. Test ciążowy o dużej czułości (np. wykrywanie w surowicy ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej beta-HCG) powinien mieć wynik ujemny na jeden tydzień przed rozpoczęciem terapii. Należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne od czasu uzyskania ujemnego wyniku testu ciążowego przez okres wdrażania terapii, podczas terapii i co najmniej przez jeden miesiąc po zakończeniu terapii. Zawsze, gdy wymagana jest antykoncepcja, zaleca się równoczesne stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcyjnych. Beksaroten może potencjalnie indukować enzymy metaboliczne i w ten sposób teoretycznie obniżać skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progesteron (patrz 4.5). Jeśli u pacjentki planowana jest terapia beksarotenem w okresie rozrodczym, zaleca się stosowanie skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcyjnej. Pacjenci płci męskiej, jeśli partnerka jest w ciąży lub może potencjalnie zajść w ciążę, muszą podczas stosunku stosować prezerwatywę w okresie przyjmowania beksarotenu oraz co najmniej jeden miesiąc po zażyciu ostatniej dawki.

Laktacja: brak informacji na temat przenikania beksarotenu do mleka kobiecego. Beksarotenu nie wolno stosować u matek karmiących.