Oxaliplatinum Accord koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji | 5 mg/ml | 1 fiol. po 20 ml

Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 5 mg oksaliplatyny.

10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 50 mg oksaliplatyny.

20 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 100 mg oksaliplatyny. 40 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 200 mg oksaliplatyny

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Oksaliplatyna jest przeciwwskazana:

^• u pacjentów z nadwrażliwością na oksaliplatynę lub substancję pomocniczą

^• w okresie karmienia piersią

^• u pacjentów, u których przed pierwszym cyklem leczenia wystąpiły objawy zahamowania czynności szpiku kostnego; liczba neutrofilów wynosi < 2x10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 100x10⁹l

^• u pacjentów z obwodową neuropatią czuciową z zaburzeniem czynnościowym przed pierwszym cyklem leczenia

^• u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas podawania oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5-FU/FA) były zaburzenia żołądka i jelit (biegunka, nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych), zaburzenia krwi i układu krwiotwórczego (neutropenia, małopłytkowość) oraz zaburzenia układu nerwowego (ostra i nasilająca się podczas podawania kolejnych dawek produktu leczniczego obwodowa neuropatia czuciowa). Ogólnie te działania niepożądane występowały częściej i z większym nasileniem podczas podawania oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-FU/FA niż podczas stosowania 5-FU/FA w monoterapii.

Dane dotyczące częstości występowania działań niepożądanych przedstawione w tabeli poniżej pochodzą z badań klinicznych z udziałem pacjentów leczonych na raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami oraz pacjentów poddanych leczeniu uzupełniającemu raka okrężnicy (w tym 416 pacjentów oraz 1108 pacjentów, odpowiednio w grupach otrzymujących oksaliplatynę + 5-FU/FA) oraz z doniesień zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Częstość występowania działań niepożądanych przedstawione w tabeli opisano według następujących zasad: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Szczegółowe dane przedstawiono pod tabelą.

* Patrz opis szczegółowy poniżej

** Patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” + Bardzo częste alergie/reakcje alergiczne występujące głównie w trakcie infuzji, czasami śmiertelne. Częste reakcje alergiczne takie jak wysypka skórna (w szczególności pokrzywka), zapalenie spojówek, zapalenie błony śluzowej nosa. Częste reakcje anafilaktyczne, w tym skurcz oskrzeli, uczucie bólu w klatce piersiowej, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie i wstrząs anafilaktyczny.

++ Bardzo często gorączka, dreszcze (drżenia), będące wynikiem zakażenia (z neutropenią lub bez) lub ewentualnie mechanizmu odpornościowego.

+++ Zgłaszano reakcje w miejscu podania, w tym bólu miejscowego, zaczerwienienia, obrzęku i zakrzepicy. Wynaczynienie może również prowadzić do miejscowego bólu i zapalenia, które może być ciężkie i prowadzić do powikłań, w tym martwicy, szczególnie po podaniu oksaliplatyny w postaci wlewu dożylnego do żyły obwodowej (patrz punkt 4.4).

Działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy:

Cz_ęsto_ść wyst_ępowania (% pacjentów) według stopnia nasilenia

Reakcje alergiczne:

Cz_ęsto_ść wyst_ępowania (% pacjentów) według stopnia nasilenia

Układ nerwowy:

Działanie toksyczne oksaliplatyny na układ nerwowy jest czynnikiem ograniczającym możliwą do zastosowania dawkę tego produktu leczniczego. Działanie toksyczne oksaliplatyny na układ nerwowy obejmuje czuciową neuropatię obwodową, która charakteryzuje się zaburzeniami czucia i (lub) parestezją kończyn z występowaniem skurczów mięśni lub bez, często wywoływanymi przez zimno. Powyższe objawy występują u nie więcej niż 95% leczonych pacjentów. Czas trwania tych objawów, które zazwyczaj ustępują pomiędzy cyklami leczenia, wydłuża się wraz ze wzrostem liczby cykli leczenia.

Wystąpienie bólu i (lub) zaburzeń czynnościowych, w zależności od czasu trwania tych objawów, wskazują na potrzebę zmodyfikowania dawki produktu leczniczego lub nawet przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynnościowe obejmują trudności przy wykonywaniu precyzyjnych ruchów i są ewentualnym następstwem upośledzenia czucia. Ryzyko wystąpienia utrzymujących się objawów po podaniu dawki skumulowanej 850 mg/m² pc. (10 cykli leczenia) wynosi około 10%, a po podaniu dawki skumulowanej 1020 mg/m² pc. (12 cykli leczenia) wynosi 20%.

W większości przypadków, po przerwaniu leczenia neurologiczne objawy podmiotowe i przedmiotowe ulegają poprawie. Po sześciu miesiącach po zakończeniu leczenia u 87% pacjentów, u których zastosowano leczenie uzupełniające raka okrężnicy nie stwierdzono objawów lub miały one charakter łagodny. Nawet do trzech lat po zaprzestaniu leczenia, u około 3% pacjentów występowały utrzymujące się miejscowe parestezje o umiarkowanym nasileniu (2,3%) lub parestezje, które mogą zakłócać wykonywanie codziennych czynności (0,5%).

Zgłaszano przypadki występowania ostrych objawów zaburzeń czucia (patrz punkt 5.3). Pojawiają się one w okresie kilku godzin od podania produktu leczniczego i często występują, gdy pacjent jest narażony na zimno. Mają one zwykle postać przemijających parestezji, zaburzeń czucia i niedoczulicy. Ostry zespół zaburzeń czucia w gardle i krtani występował u 1% do 2% pacjentów i charakteryzuje go subiektywne uczucie zaburzeń połykania lub duszności, bez obiektywnych cech zaburzeń oddychania (sinicy lub hipoksji), skurczu krtani lub skurczu oskrzeli (świstu krtaniowego lub sapania). Pomimo podawania pacjentom w takich wypadkach leków przeciwhistaminowych i leków rozszerzających oskrzela, objawy były szybko odwracalne nawet bez stosowania tego typu leczenia. Wydłużenie podawania wlewu dożylnego zmniejsza częstość występowania tych objawów (patrz punkt 4.4). Sporadycznie obserwowano inne objawy, w tym skurcze szczęki, skurcze mięśni – mimowolne skurcze mięśni, drżenie mięśni, nieprawidłową koordynację i chód, bezład, zaburzenia równowagi, ucisk, ból i dyskomfort w gardle i w klatce piersiowej. Dodatkowo, w połączeniu z opisanymi wyżej zaburzeniami lub osobno mogą wystąpić zaburzenia nerwu czaszkowego, takie jak opadanie powieki, podwójne widzenie, utrata głosu, dysfonia, ochrypnięcie, czasami opisywane jako porażenie strun głosowych, nieprawidłowe czucie ze strony języka lub dyzartria, czasami opisywane jako afazja, neuralgia nerwu trójdzielnego, ból twarzy, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku, zaburzenia pola widzenia.

Podczas leczenia oksaliplatyną zgłaszano także inne objawy neurologiczne, takie jak dyzartria, brak odruchu ze ścięgna głębokiego oraz objaw Lhermitte. Zgłaszano pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego.

Działania niepo_żądane odnotowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Drgawki

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy:

Cz_ęsto_ść wyst_ępowania (% pacjentów) według stopnia nasilenia

Wskazane jest podawanie profilaktyczne i (lub) terapeutyczne silnie działających leków przeciwwymiotnych.

Ciężka biegunka lub wymioty, w szczególności, gdy oksaliplatyna podawana jest w skojarzeniu z 5fluorouracylem mogą być przyczyną odwodnienia, porażennej niedrożności jelit, innego rodzaju niedrożności jelit, niedoboru potasu we krwi, kwasicy metabolicznej i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia w_ątroby i dróg _żółciowych

Bardzo często (> 1/10):

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Bardzo rzadko(< 1/10 000):

Zespół niedrożności zatok wątrobowych, znany także jako choroba zarostowa żył wątrobowych lub objawy patologiczne związane z tym rodzajem zaburzeń czynności, w tym plamica wątroby, regeneracyjny przerost guzkowy i okołozatokowe zwłóknienie. Objawy kliniczne mogą przejawiać się w formie nadciśnienia wrotnego i (lub) zwiększonej aktywności aminotransferaz we krwi.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo rzadko (< 1/10 000):

Ostra nefropatia cewkowo-śródmiąższowa, prowadząca do ostrej niewydolności nerek.

Dawkowanie

DO STOSOWANIA WYŁ_ĄCZNIE U DOROSŁYCH

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy wynosi 85 mg/m² pc., podawana dożylnie co dwa tygodnie, przez 12 cykli (6 miesięcy).

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami wynosi 85 mg/m² pc., podawana dożylnie co dwa tygodnie.

Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta (patrz punkt 4.4).

Oksaliplatyn_ę nale_ży zawsze podawa_ć przed pochodnymi fluoropirymidynowymi, np. 5fluorouracylem (5 FU).

Oksaliplatynę podaje się w trwającym od 2 do 6 godzin wlewie dożylnym. Roztwór do wlewu dożylnego przygotowuje się w 250 ml do 500 ml roztworu 5% (50 mg/ml) glukozy, w celu uzyskania stężenia w granicach od 0,2 mg/ml do 0,7 mg/ml; stężenie 0,7 mg/ml jest największym stężeniem w praktyce klinicznej przy stosowaniu dawki oksaliplatyny wynoszącej 85 mg/m² pc.

Oksaliplatynę stosowano głównie w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, podawanym w ciągłym wlewie. Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, w schemacie dawkowania co dwa tygodnie, stosowano zarówno w bolusie, jak i w ciągłym wlewie dożylnym.

Szczególne grupy pacjentów

- Zaburzenia czynności nerek:

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie przeprowadzono badań z zastosowaniem oksaliplatyny (patrz punkt 4.3).

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek można rozpocząć leczenie z zastosowaniem zwykle zalecanej dawki (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek zmiana dawkowania nie jest konieczna.

- Zaburzenia czynności wątroby:

W badaniu I fazy, z udziałem pacjentów z różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby, okazało się, że stopień ciężkości i częstość występowania zaburzeń wątroby i dróg żółciowych były związane z progresją choroby i stopniem pogorszenia wyników testów czynnościowych wątroby na początku leczenia. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby nie zmieniano dawki leku.

- Pacjenci w podeszłym wieku:

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat, u których zastosowano oksaliplatynę w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z 5-fluorouracylem nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania ciężkiego działania toksycznego. Oznacza to, że nie ma potrzeby szczególnego dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Dzieci: Nie ma właściwego wskazania do stosowania oksaliplatyny u dzieci. Nie określono skuteczności stosowania oksaliplatyny w monoterapii u dzieci z guzami litymi (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Oksaliplatynę podaje się w postaci wlewu dożylnego.

Nie ma konieczności nadmiernego nawadniania pacjenta przed podaniem oksaliplatyny.

Rozcieńczony w 250 ml do 500 ml roztworu 5% (50 mg/ml) glukozy, do uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml, oksaliplatynę należy podawać w trwającym od 2 do 6 godzin wlewie dożylnym, do żyły głównej lub obwodowej. Wlew oksaliplatyny należy wykonywać zawsze przed podaniem 5-fluorouracylu.

W przypadku wystąpienia wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego.

Instrukcja stosowania:

Przed użyciem produkt leczniczy Oxaliplatinum Accord należy odtworzyć i dodatkowo rozcieńczyć. Do odtworzenia, a następnie rozcieńczenia liofilizowanego produktu leczniczego stosuje się wyłącznie roztwór 5% (50 mg/ml) glukozy (patrz punkt 6.6).

Oksaliplatynę należy stosować wyłącznie w wyspecjalizowanych oddziałach onkologicznych i powinna być podawana pod nadzorem doświadczonego lekarza onkologa.

Ze względu na ograniczone informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, podawanie produktu leczniczego należy rozważyć wyłącznie po odpowiedniej ocenie korzyści i ryzyka u danego pacjenta.

W takich przypadkach należy uważnie kontrolować czynność nerek i dostosować dawkę leku w zależności od objawów toksyczności.

Pacjentów, u których wywiad wskazuje na reakcję alergiczną na związki platyny należy obserwować w kierunku pojawienia się objawów alergii. Jeśli po podaniu oksaliplatyny wystąpi reakcja przypominająca anafilaksję, należy natychmiast przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Ponowne podanie oksaliplatyny jest przeciwwskazane.

W razie wynaczynienia roztworu oksaliplatyny należy natychmiast przerwać wykonywanie wlewu i rozpocząć zazwyczaj stosowane miejscowe leczenie objawowe.

Należy uważnie obserwować pacjenta w kierunku neurotoksycznego działania oksaliplatyny. Dotyczy to w szczególności pacjentów, którym równolegle podaje się inne produkty lecznicze, wykazujące swoiste działanie toksyczne na układ nerwowy. Należy przeprowadzić badanie neurologiczne zawsze przed podaniem kolejnej dawki leku oraz okresowo po jego podaniu.

Pacjentom, u których w trakcie lub kilka godzin po wykonaniu wlewu trwającego 2 godziny, wystąpiły ostre zaburzenia czucia w gardle i krtani (patrz punkt 4.8) kolejną dawkę oksaliplatyny należy podać we wlewie trwającym ponad 6 godzin.

W razie wystąpienia objawów ze strony układu nerwowego (parestezja, zaburzenia czucia), należy dostosować dawkę oksaliplatyny, z uwzględnieniem czasu trwania i nasilenia tych objawów:

^• Jeśli objawy utrzymują się dłużej niż siedem dni i są uciążliwe, należy zmniejszyć kolejną dawkę oksaliplatyny z 85 do 65 mg/m² pc. (w leczeniu raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami) lub podać dawkę wynoszącą 75 mg/m² pc. (w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy).

^• W przypadku, gdy parestezja bez zaburzenia czynnościowego utrzymuje się do następnego cyklu leczenia, kolejną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m² pc. (w leczeniu raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami) lub podać dawkę wynoszącą 75 mg/m² pc. (w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy).

^• W przypadku, gdy parestezja z zaburzeniem czynnościowym utrzymuje się do następnego cyklu leczenia, należy przerwać podawanie oksaliplatyny.

^• Jeśli po przerwaniu leczenia oksaliplatyną objawy te ustąpią, można rozważyć ponowne podawanie leku.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia nieprzemijających objawów obwodowej neuropatii czuciowej po zakończeniu leczenia. Miejscowe umiarkowane parestezje lub parestezje, które mogą wpływać na czynności funkcjonalne mogą utrzymywać się nawet do trzech lat po zaprzestaniu leczenia uzupełniającego raka okrężnicy.

Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RLPS)

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu tylnej odwracalnej leukoencefalopatii (ang. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RLPS), zwanej także jako zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Ensephalopathy Syndrome, PRES) u pacjentów otrzymujących oksaliplatynę w chemioterapii skojarzonej. RLPS jest rzadkim, odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może objawiać się napadami drgawkowymi, nadciśnieniem, bólem głowy, uczuciem splątania, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia oraz zaburzeniami neurologicznymi (patrz punkt 4.8). Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI).

Działanie toksyczne na układ żołądkowo-jelitowy, objawiające się nudnościami i wymiotami, wymaga profilaktycznego i (lub) terapeutycznego podawania leków przeciwwymiotnych (patrz punkt

4.8.).

Ciężka biegunka lub wymioty, w szczególności, gdy oksaliplatyna podawana jest w skojarzeniu z 5fluorouracylem mogą być przyczyną odwodnienia, porażennej niedrożności jelit, innego rodzaju niedrożności jelit, niedoboru potasu we krwi, kwasicy metabolicznej i zaburzenia czynności nerek.

Jeżeli wystąpią objawy toksycznego działania na krew i układ krwiotwórczy (liczba neutrofilów < 1,5x10⁹/l lub liczba płytek krwi < 50x10⁹/l), należy opóźnić zastosowanie kolejnego cyklu leczenia do czasu, gdy parametry hematologiczne powrócą do wartości, dopuszczalnych. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego oraz przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy wykonać pełne badanie morfologii krwi z rozmazem.

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia biegunki i (lub) wymiotów, zapalenia błon śluzowych i (lub) zapalenia jamy ustnej oraz neutropenii po podaniu oksaliplatyny w skojarzeniu z 5fluorouracylem tak, aby mogli oni natychmiast zgłosić się do lekarza prowadzącego w celu otrzymania właściwego leczenia.

W przypadku wystąpienia zapalenia błon śluzowych i (lub) zapalenia jamy ustnej z neutropenią lub bez, należy opóźnić podanie kolejnego cyklu leczenia, do częściowego ustąpienia objawów zapalenia błon śluzowych i (lub) zapalenia jamy ustnej do stopnia 1 lub mniej i (lub) do czasu, gdy liczba neutrofilów wyniesie ≥1,5 x 10⁹/l.

Podawanie oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (z kwasem folinowym lub bez), należy przestrzegać zasad modyfikowania dawek w zależności od pojawienia się objawów działania toksycznego 5-fluorouracylu.

W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 4., neutropenii stopnia 3. do 4. (liczba neutrofilów < 1x10⁹/l) lub małopłytkowości stopnia 3. do 4. (liczba płytek krwi < 50x10⁹/l), należy zmniejszyć dawkę oksaliplatyny z 85 do 65 mg/m² pc. (w leczeniu raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami) lub zastosować dawkę 75 mg/m² pc. (w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy), dodatkowo należy zmniejszyć dawkę 5-fluorouracylu.

W przypadku wystąpienia niewyjaśnionych objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel bez wydzieliny, duszności, trzeszczenia lub nacieków płucnych w badaniu radiologicznym, należy przerwać podawanie oksaliplatyny do czasu przeprowadzenia dalszych badań płuc, które wykluczą obecność choroby śródmiąższowej lub zwłóknienia płuc (patrz punkt 4.8).

W razie nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby lub nadciśnienia wrotnego, które ewidentnie nie jest zależne od przerzutów w wątrobie, należy rozważyć bardzo rzadko występujące zaburzenia naczyń wątrobowych wywołane produktem leczniczym.

Stosowanie u kobiet w ciąży, patrz punkt 4.6.

W badaniach nieklinicznych z oksaliplatyną zaobserwowano działanie genotoksyczne. Dlatego zaleca się, aby mężczyźni leczeni oksaliplatyną nie planowali dzieci podczas i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Powinni też rozważyć możliwość zasięgnięcia porady dotyczącej przechowywania nasienia przed leczeniem, z uwagi na to, że oksaliplatyna może wpływać na płodność w sposób nieodwracalny.

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia oksaliplatyną i powinny stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.6).

Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja.

W badaniach nieklinicznych zaobserwowano działanie genotoksyczne. Należy stosować u mężczyzn odpowiednie metody zapobiegania ciąży podczas leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczne działanie na reprodukcję. Bazując na badaniach na zwierzętach oraz działaniu farmakologicznym substancji czynnej, przeciwwskazane jest stosowanie oksaliplatyny w czasie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze. Można rozważyć leczenie oksaliplatyną po przedstawieniu pacjentowi związanego z terapią ryzyka dla płodu i za zgodą pacjenta.

Laktacja

Nie przeprowadzono badań dotyczących wydzielania oksaliplatyny do mleka kobiecego. W okresie podawania oksaliplatyny należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

U psów, którym podawano dawki niższe w stosunku do powierzchni ciała, niż ma to miejsce u ludzi, zaobserwowano uszkodzenia jąder.

W oparciu o działanie farmakologiczne substancji czynnej, oksaliplatyna może powodować bezpłodność. Mężczyźni powinni skonsultować się w kwestii przechowania nasienia.