DIFLUCAN

1 ml roztworu zawiera 2 mg flukonazolu (Fluconazolum).

Substancje pomocnicze biologicznie czynne: sodu chlorek; 100 ml roztworu zawiera 15 mmoli jonów sodowych i chlorkowych.

Flukonazolu nie należy stosować u osób ze znaną nadwrażliwością na lek, którąkolwiek substancję pomocniczą lub pokrewne związki azolowe.

Wyniki badania interakcji dawek wielokrotnych wykazują, że jednoczesne podawanie terfenadyny u pacjentów otrzymujących flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg lub więcej, jest przeciwwskazane.

Przeciwwskazane jest stosowanie flukonazolu wraz z lekami, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, takimi jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd i chinidyna.

U niektórych pacjentów, zwłaszcza tych z ciężkimi chorobami podstawowymi, takimi jak AIDS lub nowotwór, obserwowano zmiany w parametrach czynności nerek, parametrach hematologicznych i zaburzenia czynności wątroby podczas leczenia flukonazolem i lekami porównawczymi, ale ich znaczenie kliniczne i związek przyczynowy z leczeniem są niejasne.

Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano następujące działania niepożądane z częstotliwością ich występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane u dzieci

Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.

Dobową dawkę flukonazolu należy dostosować do rodzaju oraz nasilenia zakażenia grzybiczego. Jeśli w zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długa terapia może być przyczyną nawrotów czynnego zakażenia. U pacjentów z AIDS i z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych lub nawrotową postacią drożdżakowego zakażenia błon śluzowych jamy ustnej i gardła, konieczne jest zazwyczaj stałe leczenie, które zapobiega nawrotom choroby.

Dawkowanie u dorosłych

· W kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych lub zakażeniu kryptokokowym o innej lokalizacji początkowa dawka dobowa wynosi zazwyczaj 400 mg, a następnie podaje się 200 do 400 mg raz na dobę. Długość leczenia w zakażeniach kryptokokowych zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej, zazwyczaj jednak w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych trwa co najmniej 6 do 8 tygodni.

W zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u chorych z AIDS, po okresie terapii początkowej pełną dawką, pacjent może otrzymywać 200 mg flukonazolu na dobę przez długi czas.

· W zakażeniu drożdżakowym krwi, w rozsianej kandydozie czy innych postaciach inwazyjnego zakażenia drożdżakami, pierwszego dnia dawka wynosi zazwyczaj 400 mg, a następnie 200 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększać do 400 mg na dobę. Długość terapii zależy od reakcji klinicznej.

· W kandydozie jamy ustnej i gardła dawka wynosi zazwyczaj 50 do 100 mg raz na dobę przez okres 7 do 14 dni. W razie konieczności, u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego, leczenie można wydłużyć. W drożdżakowym, zanikowym zakażeniu jamy ustnej, związanym z noszeniem protez zębowych, dawka leku wynosi zazwyczaj 50 mg na dobę przez 14 dni i należy ją podawać z miejscowym środkiem antyseptycznym.

W leczeniu innych zakażeń błon śluzowych (z wyjątkiem zakażeń narządów płciowych - patrz niżej), takich jak zapalenie przełyku, nieinwazyjne zakażenie dolnych dróg oddechowych, występowanie drożdżaków w moczu, zakażenia śluzówkowo-skórne itd. skuteczna dawka wynosi zazwyczaj od 50 do 100 mg na dobę, a okres leczenia 14 do 30 dni.

U pacjentów z AIDS, w zapobieganiu nawrotom zakażenia jamy ustnej i gardła, po okresie początkowej terapii pełną dawką, pacjent może otrzymywać 150 mg leku raz na tydzień.

· W zapobieganiu zakażeniom drożdżakowym zalecaną dawką jest od 50 mg do 400 mg leku na dobę w zależności od ryzyka rozwoju zakażenia grzybiczego u danego pacjenta. U pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju zakażenia układowego, np. u pacjentów z ciężką lub długotrwałą neutropenią, zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg. Leczenie flukonazolem należy rozpoczynać na kilka dni przed przewidywanym początkiem wystąpienia neutropenii i kontynuować przez 7 dni od chwili powrotu liczby neutrofili do wartości powyżej 1000 w milimetrze sześciennym.

Dawkowanie u dzieci w wieku powyżej 4 tygodni

Tak jak u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. U dzieci nie należy przekraczać maksymalnych dawek dobowych zalecanych u dorosłych. Flukonazol podaje się w pojedynczej dawce dobowej.

Zalecana dawka flukonazolu w kandydozie błon śluzowych wynosi 3 mg/kg mc./dobę. Dawkę nasycającą 6 mg /kg mc. można zastosować pierwszego dnia terapii w celu szybszego osiągnięcia stężenia stacjonarnego.

W układowych kandydozach i zakażeniach kryptokokowych zalecana dawka, w zależności od ciężkości choroby, wynosi od 6 do12 mg/kg mc. na dobę.

W zapobieganiu zakażeniom grzybiczym u dzieci z osłabioną odpowiedzią immunologiczną, ze zwiększonym ryzykiem neutropenii po leczeniu cytotoksycznym lub stosowanej radioterapii, zalecana dawka wynosi od 3 do 12 mg/kg mc. na dobę w zależności od stopnia i długości trwania neutropenii.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Dzieci w czwartym tygodniu życia i młodsze

Noworodki wolniej wydalają flukonazol. W pierwszych dwóch tygodniach życia należy stosować tę samą dawkę w mg/kg mc., co u starszych dzieci, ale podawaną co 72 godziny. W 3. i 4. tygodniu życia tę samą dawkę należy podawać co 48 godzin. Istnieje niewiele danych farmakokinetycznych dotyczących dawkowania u donoszonych noworodków.

U dzieci w pierwszych dwóch tygodniach życia nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny. U dzieci w 3. i 4. tygodniu życia nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin.

Nie oceniano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci w tej grupie wiekowej z zaburzoną czynnością nerek.

Dawkowanie u osób w podeszłym wieku

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek należy stosować zwykle zalecane dawki leku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) należy zastosować poniżej przedstawiony schemat dawkowania.

Dawkowanie u osób z zaburzeniami czynności nerek

Flukonazol jest wydalany głównie przez nerki w postaci niezmienionej. W przypadku jednorazowego podania nie jest konieczna modyfikacja dawki. U pacjentów (w tym dzieci) z zaburzeniami czynności nerek, na początku terapii dawkami wielokrotnymi należy podać dawkę nasycającą od 50 do 400 mg. Po dawce nasycającej, codzienne dawkowanie (zgodnie ze wskazaniami) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli:

Podawanie

Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej z szybkością około 5 do 10 ml/minutę; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania nie jest konieczna zmiana dawkowania.

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle przemijało po zaprzestaniu terapii.

Podczas leczenia flukonazolem należy obserwować czy u pacjentów, u których wystąpiły biochemiczne zaburzenia czynności wątroby, nie wystąpią cięższe choroby tego narządu. Leczenie flukonazolem należy przerwać, jeśli wystąpią zaburzenia czynności wątroby, związane ze stosowaniem leku.

Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na występowanie ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu.

Należy dokładnie monitorować pacjentów przymujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę.

Podobnie jak w trakcie stosowania innych azoli, rzadko opisywano występowanie reakcji anafilaktycznej.

Stosowania niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu mięśnia sercowego.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu mięśnia sercowego.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4.

Produkt Diflucan, 2 mg/ml, roztwór do infuzji, zawiera flukonazol w 0,9% roztworze chlorku sodu Dawka 200 mg flukonazolu (100 ml roztworu do infuzji) odpowiada 15 mmolom jonów sodowych i chlorkowych. Dawkę sodu należy uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle przemijało po zaprzestaniu terapii.

Podczas leczenia flukonazolem należy obserwować czy u pacjentów, u których wystąpiły biochemiczne zaburzenia czynności wątroby, nie wystąpią cięższe choroby tego narządu. Leczenie flukonazolem należy przerwać, jeśli wystąpią zaburzenia czynności wątroby, związane ze stosowaniem leku.

Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na występowanie ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu.

Należy dokładnie monitorować pacjentów przymujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę.

Podobnie jak w trakcie stosowania innych azoli, rzadko opisywano występowanie reakcji anafilaktycznej.

Stosowania niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu mięśnia sercowego.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu mięśnia sercowego.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4.

Produkt Diflucan, 2 mg/ml, roztwór do infuzji, zawiera flukonazol w 0,9% roztworze chlorku sodu Dawka 200 mg flukonazolu (100 ml roztworu do infuzji) odpowiada 15 mmolom jonów sodowych i chlorkowych. Dawkę sodu należy uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Cyzapryd. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT. Równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane.

Terfenadyna. W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QT (QTc), u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę, przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobę flukonazolu nie wpływała na odstęp QT. W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia w surowicy przyjmowanej jednocześnie terfenadyny. Skojarzone stosowanie z terfenadyną flukonazolu w dawkach 400 mg lub większych jest przeciwwskazane. Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie z terfenadyną flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane.

Pimozyd. Chociaż brak badań in vitro lub in vivo, jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu. Zwiększone w wyniku tego stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane.

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest niezalecane

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków.

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki

Wpływ innych leków na flukonazol

Hydrochlorotiazyd. W badaniach interakcji farmakokinetycznych jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu w dawkach wielokrotnych zdrowym ochotnikom przyjmującym flukonazol, zwiększało stężenia flukonazolu o 40%. Działanie o takim nasileniu nie powoduje raczej konieczności modyfikacji dawek flukonazolu u pacjentów przyjmujących diuretyki, jednak należy wziąć pod uwagę występowanie takiego działania.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t_½) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.

Wpływ flukonazolu na inne leki

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Oprócz zaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi okres półtrwania.

Alfentanyl. W badaniu zaobserwowano zmniejszenie klirensu oraz objętości dystrybucji, jak również wydłużenie okresu półtrwania alfentanylu w wyniku jednoczesnego stosowania z flukonazolem. Prawdopodobnym mechanizmem działania jest hamowanie CYP3A4 przez flukonazol. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.

Amitryptylina, nortryptylina. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5‑nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwzakrzepowe. W badaniu nad interakcjami u zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużał się (o 12%). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. U osób przyjmujących pochodne kumaryny należy monitorować czas protrombinowy. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie warfaryny.

Azytromycyna: W otwartym, randomizowanym potrójnie krzyżowym badaniu (ang. three way cross-over) z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji farmakokinetycznej pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.

Benzodiazepiny (krótko działające). Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Działanie to wydawało się bardziej widoczne po podaniu doustnym flukonazolu niż po podaniu dożylnym. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe monitorowanie pacjenta.

Flukonazol zwiększa AUC triazolamu (w pojedynczej dawce) o około 50%, C_max o 20 do 32% oraz wydłuża okres półtrwania o 25 do 50 % z powodu hamowania metabolizmu triazolamu. Konieczna może być modyfikacja dawkowania triazolamu.

Karbamazepina. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku.

Antagoniści wapnia. Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów kanału wapniowego, pochodne dihydropirydyny (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.

Celekoksyb. Podczas skojarzonego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) C_max i AUC celekoksybu zwiększają się odpowiednio o 68% i 134%. W przypadku skojarzonego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklosporyna. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Cyklofosfamid. Leczenie skojarzone cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.

Fentanyl. Zanotowano jeden przypadek śmiertelny,.prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Osoba zgłaszająca oceniła, że pacjent zmarł z powodu zatrucia fentanylem. Ponadto w randomizowanym, skrzyżowanym badaniu z udziałem dwunastu zdrowych ochotników wykazano, że flukonazol znacząco opóźnia wydalanie fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej.

Halofantryna. Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyniny lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię i (lub) rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Losartan. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.

Metadon. Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości C_max i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości C_max i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu.

Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane oraz objawy toksyczności NLPZ. Konieczne może być modyfikacja dawkowania leków z grupy NLPZ.

Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Fenytoina. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizon. Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy.

Ryfabutyna. Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny.

Sakwinawir. Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50%, C_max o około 55% i zmniejsza klirens sakwinawiru o około 50% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru.

Syrolimus. Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku.

Pochodne sulfonylomocznika. U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.

Takrolimus. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększone stężenia takrolimusu były związane z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.

Teofilina. W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować.

Alkaloidy barwinka (Vinca minor). Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać stężenia w osoczu alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie spowodowanej przez hamujące działanie na CYP3A4.

Witamina A. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwas witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych ze strony OUN.

Zydowudyna. Flukonazol zwiększa C_max i AUC zydowudyny odpowiednio o 85% i 75%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę sporadycznie występujące zawroty głowy lub drgawki.

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu z objawami w postaci omamów i zachowań paranoidalnych.

W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe, płukanie żołądka).

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień eliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o około 50%.