Fludarabin Ebewe koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji | 25 mg/ml | 1 fiol. po 2 ml

Jedna fiolka o pojemności 2 ml zawiera 50 mg fludarabiny fosforanu (Fludarabini phosphas).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.   Zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

  Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna.

  Karmienie piersią.

Jak wskazuje doświadczenie dotyczące stosowania fludarabiny, do najczęstszych jej działań niepożądanych należą: zahamowanie czynności szpiku kostnego (neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość), zakażenia (w tym zapalenie płuc), kaszel, gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, nudności, wymioty i biegunka. Innymi często zgłaszanymi działaniami sa dreszcze, obrzęk, złe samopoczucie, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, jadłowstręt, zapalenie błon śluzowych, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i wysypka skórna.

U pacjentów leczonych fludarabiną występowały ciężkie zakażenia oportunistyczne. Notowano przypadki zgonów na skutek ciężkich działań niepożądanych.

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstości działań niepożądanych określono na podstawie danych z badań klinicznych, niezależnie od ich związku przyczynowego ze stosowaniem fludarabiny. Rzadkie działania niepożądane notowano głównie w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Do opisu poszczególnych działań niepożądanych zastosowano najbardziej odpowiednią terminologię według MedDRA. Nie wymieniono synonimów lub pokrewnych stanów, ale należy je również brać pod uwagę. Określenia działań niepożądanych zgodne są z MedDRA w wersji 12.0.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Produkt Fludarabin-Ebewe należy podawać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza onkologa, z doświadczeniem w prowadzeniu leczenia przeciwnowotworowego.

Produkt Fludarabin-Ebewe należy stosować wyłącznie dożylnie. Nie odnotowano przypadków wystąpienia ciężkich miejscowych działań niepożądanych po okołożylnym podaniu produktu. Należy jednak unikać niezamierzonego okołożylnego podania produktu Fludarabin-Ebewe.

  Dorośli

Zalecana dawka dobowa produktu Fludarabin-Ebewe to 25 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie przez 5 kolejnych dni (= 1 cykl) w odstępie co 28 dni.

Odpowiednią dawkę produktu (dobraną na podstawie powierzchni ciała pacjenta) należy pobrać do strzykawki. W przypadku bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), dawkę tę należy rozcieńczyć w 10 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu. W przypadku infuzji, odpowiednią dawkę produktu należy rozcieńczyć w 100 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu i podawać w infuzji dożylnej przez około 30 minut (patrz także punkt 6.6).

Optymalny czas trwania leczenia nie został dokładnie ustalony. Zależy on od skuteczności zastosowanego leczenia oraz od stopnia tolerancji produktu leczniczego.

Zaleca się stosowanie produktu Fludarabin-Ebewe do czasu uzyskania odpowiedzi na leczenie

(zwykle po 6 cyklach stosowania), następnie podawanie produktu należy przerwać.

  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Brak danych dotyczących stosowania produktu Fludarabin-Ebewe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów produkt leczniczy należy stosować ostrożnie i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Ponadto pacjenci powinni znajdować się pod stałą obserwacją, a w razie wystąpienia objawów toksyczności należy zmodyfikować dawkę bądź przerwać leczenie produktem Fludarabin-Ebewe (patrz także punkt

4.4).

  Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Istnieje korelacja między całkowitym klirensem głównego metabolitu 2F-ara-A w osoczu a klirensem kreatyniny, co wskazuje na ważną rolę, jaką odgrywają nerki w wydalaniu fludarabiny. U pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek obserwowano zwiększone narażenie na główny metabolit w ustroju (AUC 2F-ara-A). Istnieje ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania produktu Fludarabin-Ebewe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 70 ml/min). Dlatego u pacjentów z podejrzeniem zaburzenia czynności nerek bądź u pacjentów w wieku powyżej 70 lat należy oznaczać klirens kreatyniny. Jeżeli klirens kreatyniny wynosi od 30 do 70 ml/min, dawkę produktu należy zmniejszyć nawet o 50% oraz kontrolować parametry hematologiczne w celu oceny toksyczności produktu. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min, stosowanie produktu Fludarabin-Ebewe jest przeciwwskazane.

  Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu Fludarabin-Ebewe u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i (lub) skuteczności.

  Pacjenci w podeszłym wieku

Ilość danych dotyczących stosowania fosforanu fludarabiny u pacjentów w podeszłym wieku

(> 75 lat) jest ograniczona. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Fludarabin-Ebewe u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Neurotoksyczność

Podczas dożylnego stosowania dużych dawek fosforanu fludarabiny w badaniach zależności dawkaodpowiedź u pacjentów z ostrą białaczką obserwowano wystąpienie ciężkich objawów neurologicznych, w tym utratę wzroku, śpiączkę i zgon. Objawy występowały w czasie od 21 do 60 dni od podania ostatniej dawki. Takie ciężkie działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy występowało u 36% pacjentów otrzymujących dożylnie dawki czterokrotnie przekraczające (96 mg/m² pc./dobę przez 5 do 7 dni) dawkę zalecaną. U pacjentów leczonych dawkami z zakresu dawek zalecanych w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej, ciężkie działania toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy występowały rzadko (śpiączka, napady padaczkowe, pobudzenie) lub niezbyt często (splątanie). Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów nie występują neurologiczne działania niepożądane.

Wpływ przewlekłego podawania fosforanu fludarabiny na ośrodkowy układ nerwowy nie jest znany. Pacjenci tolerowali jednak zalecane dawki produktu, w niektórych badaniach nawet przez względnie długi czas, do 26 cyklów terapeutycznych.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu notowano wcześniejsze lub późniejsze niż podczas badań klinicznych wystąpienie objawów działania neurotoksycznego.

Zły stan ogólny

U pacjentów w złym stanie ogólnym fosforan fludarabiny należy stosować ostrożnie, po dokonaniu wnikliwej oceny stosunku ryzyka do korzyści. Dotyczy to szczególnie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (trombocytopenią, niedokrwistością i (lub) granulocytopenią), z upośledzeniem odporności lub z przebytym zakażeniem drobnoustrojami oportunistycznymi.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby fosforan fludarabiny należy stosować ostrożnie ze względu na możliwość jego toksycznego działania na wątrobę. Fosforan fludarabiny należy stosować wyłącznie wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Ponadto pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a w przypadku wystąpienia objawów toksyczności należy zmodyfikować dawkę bądź odstawić produkt Fludarabin-Ebewe (patrz także punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Całkowity klirens ogólnoustrojowy głównego metabolitu 2F-ara-A koreluje z klirensem kreatyniny, co wskazuje na istotną rolę wydalania nerkowego w eliminacji tego związku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększała się wartość ogólnej ekspozycji (AUC dla 2F-ara-A). Dostępna jest ograniczona ilość danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min).

Fosforan fludarabiny należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 70 ml/min) należy podawać dawkę zmniejszoną nawet o 50% i uważnie kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.2). Stosowanie fosforanu fludarabiny u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

U pacjentów leczonych fosforanem fludarabiny zgłaszano ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwłaszcza niedokrwistość, trombocytopenię i neutropenię. W badaniu I fazy u dorosłych pacjentów z guzami litymi otrzymujących dożylnie produkt leczniczy mediana czasu do wystąpienia nadiru wynosiła 13 dni (zakres: 3-25 dni) dla granulocytów i 16 dni (zakres: 2-32) dla płytek krwi.

U większości pacjentów w chwili rozpoczęcia badania występowały zaburzenia hematologiczne albo w wyniku choroby, albo na skutek stosowanej uprzednio terapii mielosupresyjnej. Może dojść do kumulowania się hamującego działania na szpik. Podczas gdy mielosupresja spowodowana chemioterapią jest często odwracalna, podawanie fosforanu fludarabiny wymaga uważnego monitorowania parametrów hematologicznych.

Fosforan fludarabiny jest silnym lekiem przeciwnowotworowym, powodującym potencjalnie znaczące działania toksyczne. Pacjentów poddawanych leczeniu należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy toksyczności hematologicznej bądź niehematologicznej. Zaleca się okresowe badanie krwi obwodowej w celu wykrycia rozwoju niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii. U dorosłych pacjentów opisano kilka przypadków trójkierunkowej hipoplazji lub aplazji szpiku kostnego, prowadzącej do pancytopenii, niekiedy zakończonej zgonem. W opisanych przypadkach czas trwania znaczącej klinicznie cytopenii sięgał od około 2 miesięcy do około 1 roku. Zdarzenia te dotyczyły zarówno uprzednio leczonych, jak i nieleczonych pacjentów.

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących fosforan fludarabiny, jeśli rozważa się pobranie komórek macierzystych w dalszym przebiegu leczenia.

Reakcja „przeszczep przeciw gospodarzowi” związana z transfuzją.

Związaną z transfuzją reakcję „przeszczep przeciw gospodarzowi” (reakcja przetoczonych immunokompetentnych limfocytów na gospodarza) obserwowano u pacjentów leczonych fosforanem fludarabiny po przetoczeniu nienapromienionych produktów krwiopochodnych. Przypadki zgonu były częstym następstwem tej choroby. Dlatego w celu zminimalizowania ryzyka reakcji „przeszczep przeciw gospodarzowi” związanej z transfuzją pacjenci, wymagający przetoczenia krwi i którym jest podawana lub była podawana fludarabina, powinni otrzymywać krew wcześniej napromienioną.

Rak skóry

W trakcie lub po leczeniu fosforanem fludarabiny u części pacjentów obserwowano pogorszenie się lub nawrót wcześniej istniejących zmian nowotworowych skóry, a także wystąpienie nowych zmian.

Zespół ostrego rozpadu guza

Zespół ostrego rozpadu guza był obserwowany u pacjentów z rozległą tkanką guzową. Ponieważ fosforan fludarabiny może indukować odpowiedź już w pierwszym tygodniu leczenia, należy zachować środki ostrożności u pacjentów obarczonych ryzykiem takiego powikłania.

Choroby autoimmunologiczne

Niezależnie od wcześniej występujących procesów autoimmunologicznych lub odczynu antyglobulinowego (wyniku testu Coombsa), w trakcie lub po leczeniu fosforanem fludarabiny

notowano przypadki zagrażających życiu lub śmiertelnych chorób autoimmunologicznych (tj. niedokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna, trombocytopenia autoimmunologiczna, plamica małopłytkowa, pęcherzyca, zespół Evansa). U większości pacjentów z niedokrwistością hemolityczną podanie kolejnej dawki fosforanu fludarabiny spowodowało nawrót procesów hemolitycznych. Pacjenci leczeni fosforanem fludarabiny powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia objawów hemolizy.

Pacjenci leczeni fosforanem fludarabiny powinni być ściśle monitorowani, czy nie występują u nich objawy autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej (zmniejszenie stężenia hemoglobiny związane z hemolizą i dodatnim testem Coombsa). W razie wystąpienia objawów hemolizy należy przerwać terapię fludarabiną. W leczeniu autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej najczęściej stosuje się przetoczenie krwi (napromienionej, patrz wyżej) oraz produkty adrenokortykosteroidowe.

Pacjenci w podeszłym wieku

Z uwagi na ograniczoną liczbę danych dotyczących stosowania fosforanu fludarabiny u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 75 lat), należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego tym pacjentom.

U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych należy oznaczyć klirens kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek” w punkcie 4.2).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży fosforanem fludarabiny ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania i skuteczności.

Ciąża Produktu leczniczego nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (np. stan zagrożenia życia, nie jest dostępny inny, bardziej bezpieczny sposób leczenia, który nie zmniejsza korzyści z leczenia, leczenie jest nieuniknione). Fosforan fludarabiny może spowodować uszkodzenie płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3). Zastosowanie produktu leczniczego można rozważać wyłącznie wtedy, gdy możliwe korzyści z leczenia uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia fosforanem fludarabiny. Kobiety w wieku rozrodczym trzeba poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym lub płodni mężczyźni muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6)

Szczepienia

Podczas oraz po zakończeniu leczenia fosforanem fludarabiny należy unikać stosowania szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje.

Leczenie po początkowej terapii fludarabiną

U pacjentów opornych na stosowany początkowo fosforan fludarabiny nie należy stosować chlorambucylu, gdyż większość z nich była również oporna na chlorambucyl.

Ciąża

Dane niekliniczne z badań na szczurach wykazały, że fosforan fludarabiny i (lub) jego metabolity przenikają przez łożysko. Wyniki badań toksycznego wpływu na zarodki szczurów i królików wykazały, że fosforan fludarabiny podawany dożylnie w dawkach leczniczych działa teratogennie i letalnie na zarodki (patrz punkt 5.3).

Istnieje bardzo mała ilość danych dotyczących stosowania fosforanu fludarabiny u kobiet w pierwszym trymestrze ciąży.

Produktu Fludarabin-Ebewe nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (np. stan zagrożenia życia, nie jest dostępny inny, bardziej bezpieczny sposób leczenia, który nie zmniejsza korzyści z leczenia, leczenie jest nieuniknione). Fosforan fludarabiny może spowodować uszkodzenie płodu. Zastosowanie produktu leczniczego można rozważać wyłącznie wtedy, gdy możliwe korzyści z leczenia uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym trzeba poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia fosforanem fludarabiny i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fosforan fludarabiny lub jego metabolity przenika_ją do mleka kobiecego. Jednak wyniki badań nieklinicznych dowodzą przenikania fosforanu fludarabiny i (lub) jego metabolitów z krwi samic badanych zwierząt do mleka.

Ze względu na możliwość wystąpienia u niemowląt ciężkich działań niepożądanych, stosowanie fosforanu fludarabiny u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).