Zavedos proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań | 10 mg | 1 fiol. po 10 ml

Każda fiolka zawiera 5 mg idarubicyny chlorowodorku (Idarubicini hydrochloridum) oraz laktozę (50 mg).

Każda fiolka zawiera 10 mg idarubicyny chlorowodorku (Idarubicini hydrochloridum) oraz laktozę (100 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zavedos jest przeciwwskazany u pacjentów:

- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, inne antracykliny lub antracenodiony,

- z ciężką niewydolnością wątroby,

- z ciężką niewydolnością nerek,

- z ciężką kardiomiopatią,

- z ciężką niewydolnością mięśnia sercowego,

- z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego,

- z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca,

- z utrzymującą się supresją szpiku kostnego,

- wcześniej leczonych maksymalną kumulacyjną dawką idarubicyny i (lub) innymi antracyklinami lub antracenodionami (patrz punkt 4.4),

- w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstość oszacowano na podstawie danych dostępnych po wprowadzeniu idarubicyny do obrotu.

Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często

(> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

1

Niespecyficzne zmiany odcinka ST-T.

2

Towarzyszące objawy podmiotowe i przedmiotowe, patrz punkt 4.4.

3 W tym ciężkie zapalenie jelit i (lub) neutropeniczne zapalenie jelit z perforacją.

4

„Nawrót objawów niepożądanych radioterapii”.

5

Zdarzenie może mieć ciężki przebieg.

Układ krwiotwórczy

Najcięższym działaniem niepożądanym idarubicyny jest nasilona mielosupresja. Jednak jest to konieczne do zniszczenia komórek białaczki (patrz punkt 4.4).

Kardiotoksyczność

Najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej stosowaniem antracyklin jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, będąca efektem toksyczności zależnej od wielkości dawki kumulacyjnej (patrz punkt 4.4).

Żołądek i jelita

Zapalenie błony śluzowej żołądka oraz w ciężkich przypadkach owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, odwodnienie spowodowane ciężkimi wymiotami i biegunką; ryzyko perforacji okrężnicy itp.

Miejsce podania

Zapalenie żył i (lub) zakrzepowe zapalenie żył oraz środki prewencji opisane w punkcie 4.2; niezamierzone wycieki z żyły mogą spowodować ból, ciężkie zapalenie tkanki łącznej i martwicę tkanek.

Inne działania niepożądane: hiperurykemia

Zapobieganie objawom poprzez nawodnienie, alkalizację moczu oraz profilaktyczne podawanie allopurynolu może zminimalizować potencjalne powikłania zespołu lizy guza.

Zavedos w postaci rozcieńczonego roztworu z proszku, można podawać wyłącznie dożylnie (patrz punkt 6.6.). Wlew należy wykonywać w ciągu 5 do 10 minut przez wprowadzone wcześniej cewniki do dożylnego wlewu, przez które przepływa roztwór 0,9% chlorku sodu lub 5% dekstrozy.

Bezpośrednie szybkie wstrzyknięcie produktu nie jest zalecane, ze względu na ryzyko wynaczynienia, które może nastąpić nawet pomimo prawidłowego umieszczenia igły w żyle, potwierdzonego obecnością krwi podczas aspiracji (patrz punkt 4.4). Technika ta ogranicza ryzyko zakrzepicy i wynaczynienia produktu leczniczego wokół żyły, co mogłoby prowadzić do poważnych powikłań w postaci zapalenia tkanki podskórnej lub martwicy.

Po wykonaniu wstrzyknięcia do małych naczyń krwionośnych lub po wykonaniu powtarzanych wstrzyknięć do tej samej żyły, może dojść do stwardnienia żył.

Ostra białaczka nielimfoblastyczna (ANLL)/ ostra białaczka szpikowa (AML)

W przypadku ANLL/AML u dorosłych, zalecana dawka produktu Zavedos wynosi 12 mg/m² pc. na dobę, dożylnie, przez 3 dni, zgodnie ze schematem leczenia skojarzonego z cytarabiną.

Inny schemat dawkowania stosowany w przypadku ANLL w monoterapii i w leczeniu skojarzonym, to 8 mg/m² pc. na dobę, dożylnie, przez 5 dni.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)

Zalecana dawka dla dorosłych wynosi 12 mg/m² pc. na dobę, dożylnie, przez 3 dni, podczas gdy u dzieci wynosi 10 mg/m² pc. na dobę, dożylnie, przez 3 dni w przypadku stosowania produktu w monoterapii.

Konieczne jest jednak dostosowanie zalecanego dawkowania do zaburzeń hematologicznych u danego pacjenta, a w przypadku leczenia skojarzonego – do dawek pozostałych leków cytotoksycznych.

Na ogół dawkę oblicza się na podstawie całkowitej powierzchni ciała pacjenta.

Niewydolność wątroby oraz nerek

Ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek, nie ustalono odpowiedniej dawki produktu w tych grupach pacjentów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów, u których poziom bilirubiny i (lub) kreatyniny przekracza 2 mg% (patrz punkt 4.4).

Nie należy stosować produktu Zavedos u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i (lub) nerek (patrz punkt 4.3).

Ogólne

Idarubicynę należy stosować pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu cytostatyków (chemioterapii).

Zapewni to podjęcie natychmiastowego i skutecznego leczenia ciężkich powikłań choroby i (lub) jej leczenia (tj. krwotoki, ciężkie zakażenia).

Leczenie idarubicyną można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów toksyczności wcześniej stosowanych leków cytotoksycznych (takich jak: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość oraz uogólnione zakażenia).

Czynność serca

Leczenie antracyklinami niesie ze sobą ryzyko kardiotoksyczności, która może objawiać się powikłaniami wczesnymi (tj. ostrymi) lub późnymi (tj. opóźnionymi).

Wczesne (tj. ostre) powikłania: wczesne objawy toksycznego wpływu idarubicyny na serce to głównie: tachykardia zatokowa i (lub) nieprawidłowości w zapisie EKG, takie jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T.

Opisywano również przypadki tachyarytmii, w tym przedwczesnych skurczów komorowych i tachykardii komorowej, bradykardii oraz bloku przedsionkowo-komorowego i bloku odnogi pęczka Hisa. Objawy te z reguły nie zwiększają ryzyka kardiotoksyczności późnej, rzadko są istotne klinicznie i zazwyczaj nie stanowią wskazania do przerwania leczenia idarubicyną.

Późne (tj. opóźnione) powikłania: kardiotoksyczność późna zwykle rozwija się w późniejszym okresie leczenia lub w ciągu 2 - 3 miesięcy po jego zakończeniu. Jej objawy obserwowano jednak również po kilku miesiącach, a nawet latach po zakończeniu terapii. Późna kardiomiopatia manifestuje się obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) i (lub) objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki ortostatyczne, powiększenie serca i wątroby, oliguria, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy serca. Obserwowano również podostre objawy w postaci zapalenia osierdzia i (lub) mięśnia sercowego. Najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej stosowaniem antracyklin jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, będąca efektem toksyczności zależnej od wielkości dawki kumulacyjnej.

Nie określono granicznej dawki kumulacyjnej idarubicyny podawanej dożylnie. Kardiomiopatię spowodowaną leczeniem idarubicyną obserwowano jednak u 5% pacjentów, w przypadku których dawki kumulacyjne dożylnej idarubicyny wynosiły 150–290 mg/m² pc. Dostępne dane dotyczące pacjentów, którym podawano doustnie całkowite dawki kumulacyjne do 400 mg/m² pc. sugerują małe prawdopodobieństwo wystąpienia kardiotoksyczności.

Aby zminimalizować ryzyko ciężkiego uszkodzenia serca, przed rozpoczęciem leczenia idarubicyną należy ocenić czynność serca, a następnie monitorować ją w trakcie terapii. Można to uzyskać poprzez regularne określanie frakcji wyrzutowej lewej komory w czasie leczenia oraz natychmiastowe przerwanie podawania produktu w momencie stwierdzenia pierwszych objawów uszkodzenia serca. Odpowiednimi metodami ilościowej oceny czynności serca (oceny frakcji wyrzutowej lewej komory) są wentrykulografia izotopowa (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO). Zaleca się, by wyjściowej oceny funkcji serca dokonywać przy użyciu EKG oraz wentrykulografii lub echokardiografii, szczególnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory (badania MUGA lub ECHO), zwłaszcza gdy kumulacyjna dawka antracyklin przyjęta przez pacjenta jest zwiększona. Przez cały czas obserwacji pacjenta, ocenę należy dokonywać tą samą metodą.

Czynnikami ryzyka kardiotoksyczności są: aktywna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa, uprzednie lub jednoczesne napromienianie śródpiersia i (lub) okolicy osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami, oraz jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą upośledzać kurczliwość mięśnia sercowego lub działać kardiotoksycznie (np. trastuzumab). Nie należy podawać antracyklin, w tym idarubicyny w skojarzeniu z innymi substancjami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana. U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi z długim okresem półtrwania, takimi jak trastuzumab, może również wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności. Okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28,5 dnia i może utrzymywać się w krwiobiegu do 24 tygodni. Dlatego należy unikać terapii opartej na antracyklinie przez okres do 24 tygodni od zakończenia podawania trastuzumabu, jeżeli jest to możliwe. W przypadku zastosowania antracyklin przed upływem tego czasu, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca.

Monitorowanie czynności serca musi być szczególnie dokładne u pacjentów, u których osiągnięto wysokie kumulacyjne dawki produktu oraz u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka. Jednak idarubicyna może działać kardiotoksycznie już przy mniejszych dawkach kumulacyjnych, niezależnie od występowania czynników ryzyka.

U niemowląt oraz dzieci podatność na kardiotoksyczność antracyklin wydaje się być większa, dlatego też konieczne jest prowadzenie długoterminowych, okresowych badań czynności serca u tych pacjentów.

Toksyczność idarubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów prawdopodobnie sumuje się.

Toksyczność hematologiczna

Idarubicyna wykazuje nasilone działanie mielosupresyjne. U wszystkich pacjentów, którzy otrzymali terapeutyczną dawkę produktu, dochodzi do ciężkiej mielosupresji.

Przed każdym cyklem leczenia idarubicyną oraz w czasie jego trwania, należy oceniać parametry hematologiczne, w tym liczbę białych krwinek wraz z rozmazem.

Głównym objawem toksyczności hematologicznej idarubicyny oraz najczęstszym ostrym powikłaniem zmuszającym do zmniejszenia dawki produktu jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia).

Leukopenia i neutropenia zwykle mają ciężki przebieg. Może również wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Liczba neutrofilów i płytek krwi jest najmniejsza zwykle 10–14 dni po podaniu produktu i wraca do normy w trzecim tygodniu od zakończenia leczenia. W trakcie fazy ciężkiej mielosupresji zgłaszano przypadki zgonów z powodu zakażeń i (lub) krwotoków.

Powikłaniami klinicznymi ciężkiej mielosupresji mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie tkanek lub zgon. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej zaleca się dożylne leczenie antybiotykami.

Wtórne białaczki

Donoszono o przypadkach wtórnych białaczek u pacjentów leczonych antracyklinami, w tym idarubicyną (z poprzedzającym stanem przedbiałaczkowym lub bez). Wtórne białaczki występują częściej w przypadku jednoczesnego stosowania produktów z tej grupy z produktami leczniczymi przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA u pacjentów intensywnie leczonych w przeszłości produktami cytotoksycznymi oraz przy zwiększaniu dawek antracyklin. Okres utajenia w przypadku tych białaczek może wynosić 1–3 lat.

Przewód pokarmowy

Idarubicyna może powodować wymioty. Po podaniu produktu zwykle szybko dochodzi do zapalenia śluzówek (głównie błony śluzowej jamy ustnej, rzadziej przełyku), które w ciężkich postaciach mogą w ciągu kilku dni spowodować powstanie owrzodzeń błony śluzowej. U większości pacjentów ustępuje ono w trzecim tygodniu leczenia.

Bardzo rzadko obserwowano przypadki ciężkich zdarzeń żołądkowo-jelitowych (takich jak perforacja lub krwawienie) u pacjentów otrzymujących doustnie idarubicynę, z ostrą białaczką lub innymi zaburzeniami w wywiadzie albo przyjmujących produkty prowadzące do powikłań żołądkowojelitowych. U pacjentów z ostrą chorobą układu pokarmowego ze zwiększonym ryzykiem krwawienia i (lub) perforacji, należy oszacować stosunek korzyści do ryzyka doustnego stosowania idarubicyny.

Czynność wątroby i (lub) nerek

Zaburzenie czynności wątroby i (lub) nerek może mieć wpływ na wydalanie idarubicyny, dlatego czynność tych narządów należy oceniać przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii, przy użyciu standardowych testów laboratoryjnych (stosując jako parametry stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy). W czasie licznych badań klinicznych III fazy leku nie podawano, jeśli stężenie bilirubiny i (lub) kreatyniny w surowicy przekraczało 2 mg%. Jeżeli stężenie bilirubiny mieści się w zakresie 1,2–2 mg%, dawki innych antracyklin zwykle redukuje się o 50% (patrz punkt 4.2).

Objawy w miejscu wstrzyknięcia

W wyniku wstrzyknięcia produktu do małego naczynia lub wielokrotnego jego podawania do tej samej żyły może dojść do stwardnienia ścian naczynia żylnego. Podawanie produktu w sposób zgodny z zaleceniami może zminimalizować ryzyko zapalenia żyły, zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia produktu (patrz punkt 4.2).

Wynaczynienie

Wynaczynienie idarubicyny w czasie wstrzyknięcia dożylnego może spowodować miejscowy ból, poważne uszkodzenia tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki łącznej) oraz martwicę. Jeśli podczas dożylnego podania produktu wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wynaczynienia, należy natychmiast przerwać wlew produktu.

W przypadku wystąpienia wynaczynienia można podać deksrazoksan, aby zapobiec lub zmniejszyć uszkodzenie tkanki.

Zespół rozpadu guza

Idarubicyna może powodować hiperurykemię, która jest wynikiem nasilonego katabolizmu puryn, towarzyszącego gwałtownemu rozpadowi komórek nowotworowych pod wpływem produktu („zespół lizy guza”). Po rozpoczęciu leczenia należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyczne podawanie allopurynolu w celu zapobieżenia hiperurykemii może zminimalizować potencjalne powikłania zespołu lizy guza.

Działanie immunosupresyjne i (lub) zwiększona podatność na zakażenia

Podawanie szczepionek z żywych lub żywych atenuowanych drobnoustrojów (np. szczepionka przeciw żółtej febrze) pacjentom z obniżoną odpornością na skutek podawania chemioterapii, w tym idarubicyny, może prowadzić do ciężkich infekcji lub zgonu. Należy unikać szczepienia za pomocą żywych szczepionek u pacjentów przyjmujących idarubicynę. Można podawać szczepionki inaktywowane (tzw. martwe), ale reakcja na takie szczepionki może być osłabiona.

Układ rozrodczy

Mężczyznom leczonym idarubicyną należy doradzić stosowanie antykoncepcji w trakcie terapii oraz poinformować o możliwości przechowania nasienia zebranego przed rozpoczęciem terapii, ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności spowodowanej leczeniem (patrz punkt 4.6).

Inne

Podobnie jak w przypadku innych produktów cytostatycznych, podczas stosowania idarubicyny obserwowano epizody zakrzepowego zapalenia żył oraz powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucną.

Należy poinformować pacjentów o tym, że produkt może spowodować czerwone zabarwienie moczu przez 1–2 dni po podaniu produktu.

Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ciąża

Embriotoksyczność idarubicyny wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Nie prowadzono jednak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić podczas leczenia niezachodzenie w ciążę oraz stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Idarubicynę można stosować w okresie ciąży jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu. Pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla płodu. Pacjentkom, które chcą mieć dzieci po zakończeniu terapii należy doradzić konsultację genetyczną.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy idarubicyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Podczas stosowania idarubicyny nie należy karmić piersią.

Płodność

Idarubicyna może uszkadzać chromosomy ludzkich plemników. Dlatego mężczyźni leczeni idarubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne do 3 miesięcy od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4).