Latanoprost + Timolol Stada krople do oczu, roztwór | (50mcg+5mg)/ml | 1 but. po 2.5 ml

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Latanoprost + Timolol STADA, 50 mikrogramów/ml + 5 mg/ml, krople do oczu, roztwór

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

l ml roztworu zawiera 50 mikrogramów latanoprostu i 6,8 mg tymololu maleinianu, co opowiada 5 mg tymololu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: benzalkoniowy chlorek 200 mikrogramów/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Krople do oczu, roztwór.

Roztwór jest przejrzystym, bezbarwnym płynem. pH 5,5-6,5; osmolalność 270-330 mOsmol/kg

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego (ang. IOP) u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem przesączania oraz podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, u których reakcja na miejscowo stosowane leki beta-adrenolityczne lub analogi prostaglandyn jest niewystarczająca.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Zalecane dawkowanie u osób dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku):

Zalecane jest podawanie l kropli do oka (lub obydwu oczu) objętych procesem chorobowym raz na

dobę.

W przypadku pominięcia jednej dawki, należy kontynuować leczenie podając kolejną zaplanowaną dawkę. Nie należy przekraczać zalecanej dawki, która wynosi 1 kroplę raz na dobę do oka lub obydwu oczu obj ętych procesem chorobowym.

Sposób podawania:

Należy usunąć soczewki kontaktowe przed podaniem kropli do oczu i odczekać co najmniej 15 minut przed ponownym założeniem (patrz punkt 4.4).

Jeżeli stosowane są również inne produkty lecznicze okulistyczne do podawania miejscowego, należy zachować co najmniej 5-minutową przerwę między ich podaniem.

Uciśnięcie kanału nosowo-łzowego lub zamknięcie powiek na 2 minuty zmniejsza układowe wchłanianie produktu. Takie postępowanie może ograniczyć ogólnoustrojowe działania niepożądane i zwiększyć działanie miejscowe.

Dzieci i młodzież:

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u dzieci i młodzieży.

4.3 Przeciwwskazania

Latanoprost + Timolol STADA jest przeciwwskazany u pacjentów z:

- chorobami przebiegającymi z nadreaktywnością oskrzeli, w tym astmą oskrzelową, astmą w wywiadzie, ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc,

- bradykardią zatokową, zespołem chorego węzła zatokowego, blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego lub trzeciego stopnia bez zabezpieczenia rozrusznikiem serca, jawną niewydolnością serca, we wstrząsie kardiogennym,

- nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działania ogólne

Tak jak inne produkty okulistyczne podawane miejscowo, latanoprost i tymolol mogą być wchłaniane ogólnoustrojowo. Ze względu na zawartość tymololu, który ma właściwości beta-adrenolityczne, mogą wystąpić takie same działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego, płuc oraz inne działania niepożądane, jak obserwowane po podawaniu ogólnie działaj ących leków blokuj ących receptory beta-adrenergiczne. Częstość występowania działań niepożądanych po podaniu miejscowym do oka jest mniejsza, niż po podaniu ogólnym. Zmniejszenie układowego wchłaniania, patrz punkt 4.2.

Zaburzenia serca

U pacjentów ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego (np. choroba naczyń wieńcowych, , angina Prinzmetala i niewydolność serca) lub niedociśnieniem tętniczym , należy bardzo starannie ocenić leczenie beta-adrenolitykami i rozważyć zastosowanie innych substancji czynnych. Należy obserwować, czy u pacjentów z chorobami serca i naczyń nie występuj ą objawy pogorszenia tych schorzeń lub działania niepożądane.

Ze względu na negatywny wpływ na czas przewodzenia, leki beta-adrenolityczne należy stosować z ostrożnością u pacjentów z blokiem serca pierwszego stopnia.

Po podaniu tymololu odnotowano występowanie działań niepożądanych ze strony układu krążenia, w tym rzadkich przypadkach zgonów związanych z niewydolnością krążenia.

Zaburzenia naczyniowe

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami krążenia obwodowego (np. ciężkimi postaciami choroby Raynauda lub objawem Raynauda).

Zaburzenia układu oddechowego

Po zastosowaniu niektórych beta-adrenolityków podawanych miejscowo do oczu zgłaszano występowanie objawów ze strony układu oddechowego, w tym zgony w wyniku nagłego skurczu oskrzeli u pacjentów z astmą. U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, produkt leczniczy Latanoprost + Timolol STADA należy stosować z zachowaniem ostrożności i wyłącznie, gdy potencjalne korzyści przeważaj ą nad potencjalnym ryzykiem.

Hipoglikemia/cukrzyca

U pacjentów narażonych na wystąpienie samoistnej hipoglikemii lub chorych z chwiejną cukrzycą, beta-adrenolityki należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one maskować objawy ostrej hipoglikemii.

Beta-adrenolityki mogą również maskować objawy nadczynności tarczycy. Choroby rogówki.

Beta-adrenolityki podawane miejscowo do oczu mogą powodować suchość oczu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z istniej ącymi chorobami rogówki

Stosowanie innych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne

Wpływ na ciśnienie wewnątrzgałkowe lub znane działanie związane z systemową blokadą beta-adrenergiczną może być nasilony w przypadku stosowania tymololu u pacjentów przyjmuj ących ogólnie działające beta-adrenolityki.

U tych pacjentów należy uważnie obserwować odpowiedź na leczenie. Równoczesne stosowanie dwu lub więcej miejscowo działających beta-adrenolityków nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Reakcje anafilaktyczne

Pacjenci z chorobą atopową lub ciężkimi reakcjami anafilaktycznymi wywołanymi przez różne alergeny w wywiadzie, podczas stosowania beta-adrenolityków mogą wykazywać większą nadwrażliwość na powtarzającą się ekspozycję na alergeny i brak odpowiedzi na dawki adrenaliny zazwyczaj stosowane w leczeniu reakcji anafilaktycznych.

Odwarstwienie naczyniówki

W wyniku stosowania leków obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe (np. tymolol, acetazolamid) obserwowano odwarstwianie naczyniówki po zabiegach filtracji.

Znieczulenie w chirurgii

Beta-adrenolityki podawane miejscowo do oczu mogą hamować ogólne działanie beta-adrenergiczne np. adrenaliny. Należy poinformować lekarza anestezjologa o tym, że pacjent stosuje tymolol.

Jednoczesne stosowanie innych leków

Możliwe są interakcje tymololu z innymi produktami leczniczymi; patrz punkt 4.5.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania dwóch miejscowo działaj ących beta-adrenolityków lub

dwóch miejscowo działających prostaglandyn.

Wpływ na oczy

Latanoprost może stopniowo zmieniać kolor oczu poprzez zwiększenie ilości brązowego pigmentu w tęczówce. Podobnie, jak w przypadku stosowania innych produktów zawierających latanoprost, u 16-20% wszystkich pacjentów leczonych produktem zawieraj ącym latanoprost z tymololem przez okres do roku, występowało zwiększenie pigmentacji tęczówki (na podstawie dokumentacji fotograficznej). Takie działanie obserwuje się przede wszystkim u pacjentów o tęczówkach mieszanego koloru, np. zielono-brązowych, żółto-brązowych lub niebiesko/szaro-brązowych, a związane jest to ze zwiększaniem zawartości melaniny w melanocytach zrębu tęczówki. Zazwyczaj brązowe zabawienie wokół źrenicy rozprzestrzenia się koncentrycznie w kierunku obwodu tęczówki, ale zdarza się, że cała tęczówka lub tylko jej część staje się bardziej brązowa. U pacjentów z jednobarwnymi tęczówkami koloru niebieskiego, szarego, zielonego lub brązowego podczas badań klinicznych, trwających 2 lata, taka zmiana była obserwowana rzadko.

Zmiana koloru tęczówki jest bardzo powolna i przez wiele miesięcy, a nawet lat może pozostawać niezauważona. Nie wiąże się ona z żadnymi objawami niepożądanymi czy zmianami patologicznymi.

Po zaprzestaniu leczenia nie obserwuje się dalszego zwiększania brązowego pigmentu w tęczówce, ale zmiana jej zabarwienia, która nastąpiła w trakcie leczenia może być trwała.

Znamiona ani plamki obecne na tęczówkach nie ulegaj ą zmianom w czasie tego leczenia.

Nie obserwowano odkładania się pigmentu w siatce włókien kolagenowych w kącie przesączania oka lub innych miejscach komory przedniej oka, ale pacjenci powinni być regularnie badani i, jeżeli dojdzie do zwiększenia pigmentacji tęczówki, oraz w zależności od stanu klinicznego można rozważyć przerwanie stosowania produktu.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o możliwości zmiany zabarwienia tęczówki leczonego oka. Leczenie jednego oka może prowadzić do trwałej heterochromii.

Brak udokumentowanych doświadczeń dotyczących stosowania latanoprostu w jaskrze zapalnej, neowaskularnej lub przewlekłej zamkniętego kąta przesączania, jaskrze z otwartym kątem przesączania u pacjentów z pseudofakią oraz jaskrze barwnikowej.

Latanoprost nie działa lub wywiera niewielkie działanie na źrenice, ale nie ma udokumentowanych doświadczeń dotyczących stosowania w ostrych atakach jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu w tych stanach chorobowych do czasu uzyskania kompletnych danych.

Latanoprost należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których wystąpiło w przeszłości opryszczkowe zapalenie rogówki. Należy unikać stosowania latanoprostu u pacjentów z obecnie występującym opryszczkowym zapaleniem rogówki oraz u pacjentów z nawracaj ącym opryszczkowym zapaleniem rogówki w wywiadzie, szczególnie związanym ze stosowaniem analogów prostaglandyn.

W trakcie leczenia latanoprostem obserwowano obrzęk plamki, w tym również jego torbielowatą postać. Objaw ten był wykrywany głównie u pacjentów z afakią, pseudofakią z przerwaną tylną torebką soczewki, jak również u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia obrzęku plamki. Produkt Latanoprost + Timolol STADA należy stosować ostrożnie u tych pacjentów.

Stosowanie soczewek kontaktowych

Produkt Latanoprost + Timolol STADA zawiera chlorek benzalkoniowy, często stosowany w produktach okulistycznych jako środek konserwujący. Stwierdzono, że chlorek benzalkoniowy może powodować punktową keratopatię i (lub) toksyczną wrzodziej ącą keratopatię, podrażnienie oka oraz odbarwienie miękkich soczewek kontaktowych. Zaleca się ścisłą obserwację podczas częstego lub długotrwałego stosowania produktu Latanoprost + Timolol STADA u pacjentów z zespołem suchego oka lub z uszkodzeniem rogówki. Chlorek benzalkoniowy może być wchłaniany przez soczewki kontaktowe, z tego względu soczewki kontaktowe należy zdj ąć przed zastosowaniem produktu Latanoprost + Timolol STADA i włożyć je ponownie nie wcześniej niż 15 minut po jego zakropleniu (patrz punkt 4.2).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji lekowych dla produktu Latanoprost + Timolol STADA .

Donoszono o paradoksalnym zwiększeniu ciśnienia wewnątrzgałkowego po jednoczesnym podaniu do oka dwóch analogów prostaglandyn. Z tego powodu stosowanie dwóch lub więcej prostaglandyn, analogów prostaglandyn lub pochodnych prostaglandyn nie jest zalecane.

Istnieje możliwość działania addytywnego powoduj ącego niedociśnienie i (lub) znaczną bradykardię podczas równoczesnego stosowania roztworów leków beta-adrenolitycznych podawanych miejscowo do oczu i doustnych leków blokuj ących kanały wapniowe, leków beta-adrenolitycznych, leków przeciwarytmicznych (w tym amiodaronu), glikozydów naparstnicy, parasympatykomimetyków lub guanetydyny.

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP2D6 (np. chinidyny, fluoksetyny, paroksetyny) i tymololu obserwowano nasilone ogólne działanie beta-adrenolityczne (np. zwolnienie czynności serca, depresj ę).

Wpływ na ciśnienie wewnątrzgałkowe lub znane działanie związane z systemową blokadą beta-adrenergiczną może być nasilony w przypadku stosowania latanoprostu z tymololem u pacjentów przyjmujących doustne leki blokujące receptory beta-adrenergiczne. Z tego powodu równoczesne stosowanie dwu lub więcej miejscowych leków blokuj ących receptory beta-adrenergiczne nie jest zalecane.

Podczas jednoczesnego stosowania tymololu z adrenaliną (epinefryną) sporadycznie zgłaszano przypadki rozszerzenia źrenic.

Reakcja przebiegaj ąca z nadciśnieniem, spowodowana nagłym odstawieniem klonidyny może być nasilona podczas stosowania leków beta-adrenolitycznych.

Beta-adrenolityki mogą nasilać działanie hipoglikemizuj ące doustnych leków przeciwcukrzycowych. Mogą one maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Latanoprost:

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania latanoprostu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane.

Tymolol:

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania tymololu u kobiet w ciąży. Nie należy stosować tymololu w czasie ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Zmniejszenie układowego wchłaniania, patrz punkt 4.2.

Badania epidemiologiczne nie wykazały powstawania wad rozwojowych, jednak wykazano ryzyko opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego przy doustnym podawaniu leków blokuj ących receptory beta-adrenergiczne. Dodatkowo, obserwowano objawy przedmiotowe i podmiotowe blokady beta-adrenergicznej (np. bradykardię, niedociśnienie tętnicze, niewydolność oddechową) u noworodków, jeśli lek blokuj ący receptory beta-adrenolityczny stosowany był przed porodem. Jeśli produkt Latanoprost + Timolol STADA stosowany jest przed porodem, należy uważnie obserwować noworodki przez kilka pierwszych dni życia

Dlatego też nie należy stosować produktu Latanoprost + Timolol STADA podczas ciąży (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne przenikają do mleka matki. Jednakże, jest mało prawdopodobne, aby w przypadku stosowania dawek terapeutycznych tymololu w postaci kropli do oczu, w mleku matki znajdowały się ilości produktu wystarczaj ące do wywołania objawów blokady beta-adrenergicznej u noworodka. Zmniejszenie układowego wchłaniania, patrz punkt 4.2.

Latanoprost oraz jego metabolity również mogą przenikać do mleka matki.

Dlatego też nie należy stosować produktu Latanoprost + Timolol STADA u kobiet karmiących dziecko piersią.

Płodność

Badania prowadzone na zwierzętach nie ujawniły wpływu latanoprostu lub tymololu na płodność samic lub samców.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Po zakropieniu kropli do oczu może wystąpić przemijaj ący okres nieostrego widzenia. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tego objawu.

4.8 Działania niepożądane

W przypadku latanoprostu, większość działań niepożądanych dotyczy narządu wzroku. Na podstawie danych uzyskanych z wydłużonej fazy pierwszoplanowych badań produktu złożonego zawieraj ącego latanoprost i tymolol stwierdzono, że u 16-20% wszystkich pacjentów występowało zwiększenie pigmentacji tęczówki, które może być trwałe. W otwartym badaniu oceniającym bezpieczeństwo stosowania latanoprostu, które trwało 5 lat, u 33% pacjentów wystąpiła pigmentacja tęczówki (patrz punkt 4.4). Inne działania niepożądane dotyczące wzroku były zazwyczaj przemijające i występowały podczas stosowania produktu. W przypadku tymololu, najcięższe działania niepożądane miały charakter ogólnoustrojowy i obejmowały bradykardię, zaburzenia rytmu serca, zastoinową

niewydolność serca, skurcz oskrzeli oraz reakcje alergiczne.

Tak jak inne produkty okulistyczne podawane miejscowo, tymolol może być wchłaniany do krążenia ogólnego. Może to powodować podobne działania niepożądane, jak obserwowane w przypadku beta-adrenolityków działających ogólnie. Częstość występowania ogólnych działań niepożądanych po podaniu miejscowym do oka jest mniejsza, niż po podaniu układowym. Wymienione działania niepożądane obejmuj ą reakcje obserwowane dla całej grupy beta-adrenolityków podawanych do oka.

Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych latanoprostu i tymololu.

Działania niepożądane zostały uporządkowane według następuj ącej częstości występowania:

bardzo często (≥1/10)

często (≥1/100 do

niezbyt często (≥1/1000 do

rzadko (≥1/10 000 do

bardzo rzadko (

nieznane (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych)

Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często: ból głowy.

Zaburzenia oka:

Bardzo często: zwiększenie pigmentacji tęczówki.

Często: podrażnienie oczu (w tym uczucie kłucia, pieczenia i swędzenia), ból oczu.

Niezbyt często: przekrwienie oczu, zapalenie spojówek, niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie,

zapalenie powiek, zaburzenia rogówki.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: wysypka skórna, świąd.

Opisywano dodatkowe działania niepożądane, związane ze stosowaniem poszczególnych składników produktu zawieraj ącego latanoprost z tymololem, obserwowane w badaniach klinicznych, zgłaszane spontanicznie lub opisywane w literaturze.

W przypadku latanoprostu są to:

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Opryszczkowe zapalenie rogówki.

Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy.

Zaburzenia oka:

Zmiana rzęs i włosów meszkowych (zwiększona długość, grubość, pigmentacja oraz ilość), punkcikowate ubytki nabłonka, obrzęk okołooczodołowy, zapalenie tęczówki/zapalenie błony naczyniowej oka, obrzęk plamki (u pacjentów z afakią, pseudofakią i przerwaną tylną torebką soczewki, lub u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia obrzęku plamki), suchość oka, zapalenie rogówki, obrzęk rogówki i nadżerki, nieprawidłowo skierowane rzęsy co czasami prowadzi do podrażnienia oka, torbiel tęczówki, światłowstręt, zmiany w obrębie oczodołu i powieki prowadzące do pogłębienia bruzdy powieki.

Zaburzenia serca:

Pogorszenie dławicy piersiowej u pacjentów z wcześniej istniejącą chorobą, kołatanie serca.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Astma, zaostrzenie astmy, duszność.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciemnienie skóry powiek.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból stawów, ból mięśni.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Ból w klatce piersiowej.

W przypadku tymololu są to:

Zaburzenia układu immunologicznego:

Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, i miejscowa lub uogólniona wysypka skórna, świąd, anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Hipoglikemia.

Zaburzenia psychiczne:

Bezsenność, depresja, koszmary nocne, utrata pamięci.

Zaburzenia układu nerwowego:

Omdlenie, epizod naczyniowy mózgu, niedokrwienie mózgu, zaostrzenie objawów przedmiotowych i podmiotowych miastenii, zawroty głowy, parestezje i ból głowy.

Zaburzenia oka:

Objawy przedmiotowe i podmiotowe podrażnienia oka (uczucie pieczenia i szczypania, świąd, łzawienie, zaczerwienienie), zapalenie powiek, zapalenie rogówki, niewyraźne widzenie i odwarstwienie naczyniówki będące następstwem chirurgicznego zabiegu filtracyjnego (patrz punkt 4.4), zmniejszenie czucia rogówki, suchość oczu, nadżerka rogówki, opadanie powiek, podwójne widzenie.

Zaburzenia ucha i błędnika: Szumy uszne.

Zaburzenia serca:

Bradykardia, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca, obrzęki zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy serca, zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca.

Zaburzenia naczyniowe:

Obniżenie ciśnienia tętniczego, objaw Raynauda, objaw chłodnych rąk i stóp.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Skurcz oskrzeli (głównie u pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami skurczowymi oskrzeli), duszność, kaszel.

Zaburzenia żołądka i jelit:

Zmiana odczuwania smaku, nudności, niestrawność, biegunka, uczucie suchości w jamie ustnej, ból brzucha, wymioty.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Łysienie, wysypka podobna do łuszczycowej lub nasilenie objawów łuszczycy, wysypka skórna.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból mięśni.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia funkcji seksualnych, zmniejszenie popędu płciowego.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Osłabienie, zmęczenie.

4.9 Przedawkowanie

Brak dostępnych danych dotyczących przedawkowania u ludzi produktu zawieraj ącego latanoprost i tymolol.

Objawy uogólnionego przedawkowania tymololu to: bradykardia, niedociśnienie, skurcz oskrzeli oraz zatrzymanie akcji serca. Jeżeli wystąpią takie objawy, należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Badania wykazały, że tymolol nie jest usuwany z organizmu podczas dializy.

Oprócz objawów podrażnienia oka oraz przekrwienia spojówek nie zaobserwowano innych ocznych lub ogólnych objawów przedawkowania latanoprostu.

Jeżeli dojdzie do przypadkowego spożycia latanoprostu, mogą być przydatne następujące informacje: Leczenie: płukanie żołądka, jeżeli konieczne. Leczenie objawowe.

Latanoprost jest w dużym stopniu metabolizowany podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Dożylny wlew 3 ^g/kg mc. u zdrowych ochotników nie wywoływał żadnych objawów, natomiast dawka 5,5 - 10 ^g/kg mc. wywołała nudności, bóle brzucha, zawroty głowy, osłabienie, uderzenia gorąca i nadmierne pocenie. Objawy te miały słabe lub umiarkowane nasilenie i ustępowały po przerwaniu stosowania produktu, po upływie 4 godzin od zakończenia wlewu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne - leki blokuj ące receptory beta-adrenergiczne -tymolol, produkty złożone. Kod ATC: S01ED51

Mechanizm działania

Produkt Latanoprost + Timolol STADA zawiera dwie substancje czynne: latanoprost oraz maleinianu tymolol. Obydwie substancje obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) w wyniku różnych mechanizmów działania, a ich wspólne podanie prowadzi do większego obniżenia IOP, w porównaniu do działania którejkolwiek osobno stosowanej substancji.

Latanoprost, analog prostaglandyny F2alpha jest selektywnym prostanoidowym agonistą receptorów FP, który prowadzi do obniżenia IOP poprzez zwiększanie odpływu cieczy wodnistej. Główny mechanizm działania to zwiększanie przepływu naczyniówkowo-twardówkowego. Ponadto u ludzi obserwuje się również pewne ułatwienie przepływu (zmniejszenie oporu odpływu przez siateczkę beleczkowatą). Latanoprost nie ma istotnego wpływu na produkcję cieczy wodnistej, barierę krew-ciecz wodnista, jak również na wewnątrzgałkowe krążenie krwi. Długotrwałe leczenie latanoprostem oczu u małp, które poddano pozatorebkowemu usunięciu soczewki, nie wpłynęło na czynność naczyń krwionośnych siatkówki, co zostało udowodnione w badaniu angiografii fluorescencyjnej. Podczas krótkotrwałego leczenia pacjentów z pseudofakią latanoprost również nie wywoływał przecieku fluoresceiny do tylnego odcinka oka.

Tymolol jest nieselektywnym beta-adrenolitykiem, działającym na receptory adrenergiczne betai oraz beta2, nie posiadaj ącym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani nieswoistego działania stabilizującego błonę. Nie działa bezpośrednio hamująco na czynność mięśnia sercowego. Tymolol

obniża IOP poprzez zmniejszanie wytwarzania cieczy wodnistej w nabłonku rzęskowym. Nie jest do końca jasny dokładny mechanizm działania leku, ale prawdopodobne jest jego działanie hamujące wytwarzanie cyklicznego AMP. Nie stwierdzono istotnego wpływu tymololu na przepuszczalność bariery krew-ciecz wodnista dla białek osocza. W badaniach na królikach długotrwałe leczenie tymololem nie miało wpływu na wewnątrzgałkowy przepływ krwi.

Działania farmakodynamiczne

Działanie kliniczne

W badaniach ustalających dawkę, latanoprost z tymololem powodował istotnie większe obniżenie średniego dziennego IOP w porównaniu do monoterapii latanoprostem lub tymololem podawanymi raz na dobę. W dwóch trwających sześć miesięcy dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, działanie produktu złożonego zawierającego latanoprost i tymolol obniżające IOP porównano z monoterapią latanoprostem lub tymololem u pacjentów z IOP

0 wartości przynajmniej 25 mm Hg lub większej. Po początkowym, 2 do 4 tygodniowym okresie leczenia tymololem (średnie obniżenie IOP o 5 mm Hg od włączenia do badania), zanotowano dodatkowe zmniejszenie średniego IOP odpowiednio o 3,1 mm Hg, 2,0 mm Hg i 0,6 mm Hg po 6-miesięcznym leczeniu latanoprostem i tymololem, podawanym dwa razy na dobę. Działanie produktu złożonego latanoprostu/tymololu obniżające IOP zanotowano w trwającej 6-miesięcy otwartej, wydłużonej fazie tych badań.

Uzyskane dane sugeruj ą, że podawanie produktu wieczorem prowadzi do większego obniżenia IOP, w porównaniu do podawania produktu rano. Jednakże, ustalając zalecenia dotyczące dawkowania rano lub wieczorem, należy rozważyć dokładnie styl życia pacjenta oraz prawdopodobieństwo stosowania się do zaleceń.

Należy mieć na uwadze, że w przypadku niedostatecznej skuteczności produktu złożonego, może być wciąż skuteczne osobne zastosowanie pojedynczych składników, tymololu i latanoprostu raz na dobę, co wykazują wyniki badań.

Działanie produktu złożonego z latanoprostu i tymololu rozpoczyna się po godzinie od podania

1 osiąga maksymalne nasilenie w ciągu od sześciu do ośmiu godzin. Po wielokrotnym powtarzaniu schematu leczenia osiągano odpowiednie obniżenie IOP po 24 godzinach od podania leku.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Latanoprost

Latanoprost jest prolekiem w postaci estru izopropylowego, który jest nieaktywny, ale po hydrolizie do kwasu latanoprostowego zachodzącej w rogówce przy udziale esteraz, uzyskuje aktywność biologiczną. Prolek dobrze wchłania się poprzez rogówkę i jego cała ilość, która przechodzi do cieczy wodnistej jest hydrolizowana podczas przenikania przez nią. Badania przeprowadzone u ludzi wykazały, że maksymalne stężenie w cieczy wodnistej, wynoszące około 15 do 30 ng/ml, jest osiągane po około 2 godzinach od podania miejscowego samego latanoprostu. Po miejscowym podaniu u małp, dystrybucja latanoprostu odbywa się przede wszystkim w odcinku przednim oka, w spojówce i powiekach.

Klirens osoczowy kwasu latanoprostowego wynosi 0,4 l/godz./kg/mc., natomiast współczynnik objętości dystrybucji jest niewielki i wynosi 0,16 l/kg, przyczyniając się do krótkiego okresu półtrwania produktu w osoczu, wynoszącego 17 minut. Po miejscowym podaniu produktu, ogólnoustrojowa biodostępność kwasu latanoprostowego wynosi 45%. Kwas latanoprostowy wiąże się z białkami osocza w 87%.

W oku kwas latanoprostowy praktycznie nie jest metabolizowany. Metabolizm przebiega głównie w wątrobie. Podstawowe metabolity latanoprostu 1,2-dinor i 1,2,3,4-tetranor nie wykazują lub wykazuj ą nieznaczną aktywność biologiczną w badaniach na zwierzętach i są wydalane głównie w moczu.

Tymolol

Maksymalne stężenie tymololu w cieczy wodnistej osiągane jest po około l godzinie po miejscowym podaniu kropli. Część dawki podlega wchłanianiu ogólnoustrojowemu i maksymalne stężenie w osoczu o wartości l ng/ml osiągane jest po 10 do 20 minutach po miejscowym podaniu jednej kropli produktu do każdego oka raz na dobę (300 mikrogramów/dobę). Okres półtrwania tymololu w osoczu wynosi około 6 godzin. Tymolol jest metabolizowany w znacznym stopniu w wątrobie. Metabolity są wydalane z moczem wraz z częścią tymololu, który występuje w postaci niezmienionej.

Latanoprost/tymolol

Nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy latanoprostem i tymololem, chociaż występowała tendencja do utrzymywania się 2-krotnie większych stężeń kwasu latanoprostowego w cieczy wodnistej po upływie l do 4 godzin od podania produktu złożonego latanoprostu/tymololu, w porównaniu z monoterapią.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Profil bezpieczeństwa miejscowego i ogólnoustrojowego poszczególnych składników produktu jest dobrze poznany. Nie obserwowano żadnych niepożądanych objawów ogólnych lub ocznych u królików które otrzymywały miejscowo produkt złożony lub mieszaninę roztworów latanoprostu i tymololu w postaci kropli do oczu. Badania bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności oraz działania rakotwórczego każdego ze składników nie wykazały szczególnych zagrożeń u ludzi. Latanoprost nie wpływał na gojenie się ran rogówki u królików, natomiast tymolol hamował ten proces u królików i małp podczas podawania kropli częściej niż l raz na dobę.

Podczas podawania latanoprostu nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic szczurów oraz wpływu teratogennego u szczurów i królików. Nie zaobserwowano embriotoksyczności po zastosowaniu u szczura dożylnych dawek do 250 ^g/kg mc./dobę. Jednakże latanoprost powodował uszkodzenia zarodka i płodu, polegające na zwiększonym występowaniu późnej resorpcji i aborcji oraz zmniejszeniu masy ciała płodów u królików w przypadku dawek dożylnych o wielkości 5 ^g/kg mc./dobę i większych (w przybliżeniu 100-krotność dawki terapeutycznej). Tymolol nie wykazał wpływu na płodność samców i samic szczurów, ani działania teratogennego u myszy, szczurów i królików.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek

Benzalkoniowy chlorek

Sodu diwodorofosforan dwuwodny

Disodu fosforan dwunastowodny

Woda oczyszczona

Sodu wodorotlenek do ustalenia pH

Kwas solny do ustalenia pH

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Badania in vitro wykazały, że pod wpływem zmieszania produktu Latanoprost + Timolol STADA z kroplami do oczu zawierającymi tiomersal następowało wytrącenie substancji. Jeśli jest konieczne podawanie takich produktów leczniczych razem z produktem Latanoprost + Timolol STADA, należy zachować odstęp, co najmniej 5 minut między ich kolejnym podaniem.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po pierwszym otwarciu butelki: 28 dni - nie przechowywać w temperaturze powyżej 25oC.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (od 2°C do 8°C).

Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Przezroczysta butelka z HDPE (5 ml) z przezroczystym kroplomierzem z LDPE, z białą zakrętką z HDPE w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań: 1 x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml, 6 x 2,5 ml.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

STADA Arzneimittel AG, Stadastrasse 2 - 18, 61118 Bad Vilbel, Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

18341

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10.06.2011

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19.12.2012