Voriconazole Actavis proszek do sporządzania roztworu do infuzji | 200 mg | 1 fiol. po 0.2 g

Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu .

Po rozpuszczeniu proszku każdy ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu . Przygotowany roztwór przed podaniem wymaga dalszego rozcieńczenia.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu :

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy uznaje się za ,,wolny od sodu’’.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z substratami enzymu CYP3A4, terfenadyną, astemizolem , cyzaprydem , pimozydem lub chinidyną, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną i fenobarbitalem, ponieważ może to znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie standardowych dawek worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz w tych dawkach powoduje istotne zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu u osób zdrowych. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o mniejszych dawkach przedstawiono w punkcie 4.4).

Jednoczesne stosowanie z rytonawirem w dużych dawkach (400 mg dwa razy na dobę i większych), ponieważ rytonawir w tych dawkach znacząco zmniejsza stężenia worykonazolu w osoczu u osób zdrowych (patrz punkt 4.5; informacje o mniejszych dawkach przedstawiono w punkcie 4.4).

Jednoczesne stosowanie z alkaloidami sporyszu (ergotaminą, dihydroergotaminą), będącymi substratami enzymu CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z syrolimusem , ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych pacjentów opiera się na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących zastosowania zapobiegawczego. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią lub aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników.

Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, niewydolność oddechowa i ból brzucha.

Działania niepożądane miały zasadniczo nasilenie od lekkiego do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic podczas analizy danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w zależności od wieku, rasy i płci.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Ponieważ większość badań była prowadzona metodą otwartej próby, w poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane występujące z dowolnej przyczyny u 1873 dorosłych w połączonych badaniach działania leczniczego (1603) i badaniach dotyczących zastosowania profilaktycznego (270), grupując je według klasyfikacji układów i narządów.

Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie z malejącym nasileniem.

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem .

Obrzęk obwodowy

Rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe

Reakcja rzekomoanafilaktyczn a

Nadczynność tarczycy

^* Zdarzenia niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

¹ W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia.

² W tym immunologiczna plamica małopłytkowa.

³ W tym sztywność karku i tężyczka.

⁴ W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna oraz encefalopatia metaboliczna.

⁵ W tym akatyzja i parkinsonizm.

⁶ Patrz „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8.

⁷ Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano długotrwałe zapalenie nerwu wzrokowego. Patrz punkt 4.4.

⁸ Patrz punkt 4.4. ⁹ W tym dusznoś oraz duszność wysiłkowa.

¹⁰ W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby oraz hepatotoksyczność.

¹¹ W tym obrzęk okołooczodołowy , obrzęk warg i obrzęk ust.

Opis wybranych działań niepożądanych

Upośledzenie widzenia

W badaniach klinicznych bardzo często obserwowano Upośledzenie widzenia (w tym niewyraźne widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsję, daltonizm, widzenie na niebiesko, zaburzenia dotyczące oczu, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła, ślepotę nocną, oscylopsję, fotopsję, mroczek iskrzący, pogorszenie ostrości widzenia, jaskrawe widzenie, zaburzenia pola widzenia, męty w ciele szklistym oraz widzenie na żółto) podczas leczenia worykonazolem . Upośledzenie widzenia jest przemijające i całkowicie odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie długoterminowego wpływu na wzrok.

Stwierdzono tendencję do zmniejszania nasilenia po podaniu wielokrotnych dawek worykonazolu .

Upośledzenie widzenia zasadniczo miało lekkie nasilenie, rzadko prowadziło do przerwania leczenia i nie wiązało się z żadnymi długotrwałymi następstwami. Występowanie upośledzenia widzenia może wiązać się z większymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.

Mechanizm działania nie jest znany, chociaż miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). W badaniu ERG dokonuje się pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany w badaniu ERG nie pogłębiały się podczas trwającego 29 dni leczenia worykonazolem i w pełni ustępowały po odstawieniu leku.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano długotrwałe działania niepożądane dotyczące wzroku (patrz punkt 4.4).

Reakcje skórne

W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem występowały bardzo często, jednak z reguły dotyczyły pacjentów z ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie kilka innych produktów leczniczych. Wysypka w większości przypadków była lekka lub umiarkowana. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Actavis obserwowano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko).

Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go uważnie obserwować i przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Actavis , jeśli zmiany nasilają się. Obserwowano reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy barwnikowe soczewicowate oraz rogowacenie słoneczne, szczególnie podczas leczenia długotrwałego (patrz punkt 4.4).

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Actavis przez dłuższy czas obserwowano przypadki wystąpienia raka kolczystokomórkowego skóry. Mechanizm rozwoju tej choroby nie został ustalony (patrz punkt 4.4).

Badania czynności wątroby

Całkowita częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz > 3 x GGN (niekoniecznie stanowiącej zdarzenie niepożądane) w programie badań klinicznych worykonazolu , łącznie w badaniach dotyczących zastosowań terapeutycznych oraz profilaktycznych, wynosiła 18% (319/1768) u osób dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży otrzymujących worykonazol .

Nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby mogą być związane z większymi stężeniami w osoczu i (lub) większymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby wracała do wartości prawidłowych w trakcie leczenia, w części przypadków bez konieczności modyfikacji dawki leku, w innych natomiast po zmniejszeniu dawki aż do odstawienia leku włącznie.

Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową wiązało się z występowaniem ciężkiej hepatotoksyczności . Obejmowała ona przypadki żółtaczki i zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.4).

Reakcje związane z infuzją dożylną

U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego , takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu infuzji (patrz punkt 4.4).

Zapobieganie zakażeniom

W wieloośrodkowym badaniu porównawczym prowadzonym metodą otwartej próby, porównującym stosowanie worykonazolu i itrakonazolu w ramach profilaktyki pierwotnej u osób dorosłych i młodzieży poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych, bez uprzedniego potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego, częstość trwałego przerwania leczenia worykonazolem z powodu działań niepożądanych wyniosła 39,3%

w porównaniu z częstością na poziomie 39,6% w grupie otrzymującej itrakonazol . Wynikające z leczenia działania niepożądane dotyczące wątroby skutkowały trwałym przerwaniem podawania leku badanego u 50 uczestników (21,4%) leczonych worykonazolem i u 18 uczestników (7,1%) otrzymujących itrakonazol .

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu przebadano w grupie 288 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat (169) i w wieku od 12 do < 18 lat (119), otrzymujących worykonazol w ramach badań dotyczących zastosowań profilaktycznych (183) oraz zastosowań terapeutycznych (105) w badaniach klinicznych. Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu badano również w grupie kolejnych 158 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat w ramach programów związanych z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu (ang. compassionate use ). Ogółem profil bezpieczeństwa worykonazolu u dzieci był zbliżony do obserwowanego u dorosłych. Jednak w populacji dzieci i młodzieży obserwowano trend w kierunku wyższej częstości występowania zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, zgłaszanej jako zdarzenie niepożądane w badaniach klinicznych w porównaniu z pacjentami dorosłymi (14,2% przypadków zwiększenia aktywności transaminaz u dzieci i młodzieży w porównaniu z 5,3% u pacjentów dorosłych). Dane uzyskane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu świadczą o tym, że w populacji dzieci i młodzieży reakcje skórne (zwłaszcza rumień) mogą występować częściej niż u dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu, odnotowano następujące działania niepożądane (w przypadku których nie można wykluczyć związku z leczeniem worykonazolem ): reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypka (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki zapalenia trzustki u dzieci i młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, email : ndl @urpl.gov.pl . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem oraz w jego trakcie należy monitorować i, w razie konieczności, korygować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia oraz hipokalcemia (patrz punkt 4.4)

Zaleca się podawanie produktu leczniczego Voriconazole Actavis z szybkością nie większą niż 3 mg/kg mc . na godzinę w ciągu od 1 do 3 godzin.

Mogą być dostępne inne dawki i postaci farmaceutyczne worykonazolu .

Leczenie

Dorośli

Leczenie należy rozpocząć od podania dożylnie lub doustnie dawki nasycającej produktu leczniczego Voriconazole Actavis w określonym schemacie dawkowania, w celu uzyskania w 1. dniu stężeń w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. W związku z dużą dostępnością biologiczną po podaniu doustnym (96%; patrz punkt 5.2) można zmienić drogę podawania z dożylnej na doustną, jeśli jest to uzasadnione ze względów klinicznych.

Szczegółowe informacje na temat zaleceń dotyczących dawkowania przedstawiono w poniższej tabeli.

(po pierwszych 24 godzinach)

^* Dotyczy to również pacjentów w wieku 15 lat i starszych.

Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia powinien być możliwie jak najkrótszy i zależy od klinicznej i mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Jeśli narażenie na produkt leczniczy Voriconazole Actavis jest długotrwałe, przekracza 180 dni (6 miesięcy), należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4. i 5.1). Dane kliniczne umożliwiające określenie bezpieczeństwa stosowania podawanego dożylnie hydroksypropylobetadeksu w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Dostosowanie dawkowania (dorośli)

Jeśli pacjent nie toleruje leczenia dożylnego w dawce 4 mg/kg mc . dwa razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc . dwa razy na dobę.

Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć dawkę podtrzymującą podawaną doustnie do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawkę podawaną doustnie można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę.

Jeśli pacjent nie toleruje leczenia w zwiększonych dawkach, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).

W przypadku profilaktycznego stosowania produktu, patrz niżej.

Dzieci i młodzież

 Dzieci (w wieku od 2 do <  12 lat) oraz młodzież z małą masą ciała (od 12 do 14 lat i <  50 kg)

Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie same jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych.

Poniżej przedstawiono zalecany schemat dawkowania.

nasycającej (w ciągu pierwszych 24 godzin)

Dawka podtrzymująca  8 mg/kg mc . dwa razy na dobę 9 mg/kg mc . dwa razy na dobę

(po pierwszych  (maksymalna dawka 350 mg 24 godzinach)  dwa razy na dobę)

Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej w grupie 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do < 12 lat oraz u 26 pacjentów z niedoborem odporności w wieku od 12 do < 17 lat.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym podawanym dożylnie, a podanie doustne należy rozważyć wyłącznie po uzyskaniu istotnej poprawy klinicznej. Należy zauważyć, że dożylne podanie dawki 8 mg/kg mc . zapewnia około 2-krotnie większy ogólny wpływ worykonazolu na organizm niż podana doustnie dawka 9 mg/kg mc .

 Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała)

Worykonazol należy dawkować tak jak u dorosłych.

 Dostosowanie dawkowania [dzieci (od 2 do <  12 lat) oraz młodzież z małą masą ciała (od 12 do 14 lat i masie ciała < 50 kg)]

Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę dożylną można stopniowo zwiększać o 1 mg/kg mc . Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy stopniowo zmniejszać o 1 mg/kg mc ..

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Zapobieganie zakażeniom u dorosłych i dzieci

Stosowanie zapobiegawcze należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i możne trwać przez maksymalnie 100 dni. Czas stosowania zapobiegawczego powinien być możliwie najkrótszy i zależeć od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego ( IFI , ang. invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi ( GvHD , ang. graft versus host disease ), stosowanie zapobiegawcze można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania w stosowaniu zapobiegawczym jest taki sam, jak w przypadku leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Należy zapoznać się z powyższymi tabelami dotyczącymi leczenia.

Czas stosowania w zapobieganiu zakażeniom

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania worykonazolu w przypadku podawania przez czas dłuższy niż 180 dni nie zostały odpowiednio ocenione w badaniach klinicznych.

W celu stosowania worykonazolu w zapobieganiu zakażeniom dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4. i 5.1). Dane kliniczne umożliwiające określenie bezpieczeństwa stosowania podawanego dożylnie hydroksypropylobetadeksu w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Poniższe zalecenia dotyczą zarówno stosowania w leczeniu, jak i w zapobieganiu zakażeniom

Dostosowanie dawkowania

Podczas stosowania zapobiegawczego nie zaleca się modyfikacji dawki w sytuacji braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. Jeśli wystąpią działania niepożądane związane z leczeniem, należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Modyfikacja dawkowania w przypadku równoczesnego podawania z innymi lekami

Ryfabutynę lub fenytoinę można podawać równocześnie z worykonazolem , jeśli dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc . dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5.

Efawirenz można podawać równocześnie z worykonazolem , jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, czyli do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku — hydroksypropylobetadeksu . U tych pacjentów należy stosować doustną postać worykonazolu , chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie postaci dożylnej. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy, a w przypadku jego zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej worykonazolu na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów, którzy nie są poddawani hemodializie.

Worykonazol jest usuwany w trakcie hemodializy z klirensem wynoszącym 121 ml/min. Trwająca 4 godziny hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu , aby konieczna była modyfikacja dawkowania.

Substancja pomocnicza postaci dożylnej leku — hydroksypropylobetadeks — ulega hemodializie z klirensem 37,5±24 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym (klasa A i B w skali ChildaPugha ), otrzymujących worykonazol , zaleca się stosowanie standardowego schematu podawania dawki nasycającej, jednak dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 5.2).

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego

Voriconazole Actavis u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby [aktywność aminotransferazy asparaginianowej ( AspAT ), aminotransferazy alaninowej ( AlAT ), fosfatazy zasadowej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad 5-krotnie przekraczające górną granicę normy].

Stosowanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby oraz z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, dlatego ten lek można podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wyłącznie w sytuacji, gdy korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle kontrolować ze względu na toksyczność produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Voriconazole Actavis u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, nie można jednak sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Dane kliniczne umożliwiające określenie bezpieczeństwa dożylnego stosowania hydroksypropylobetadeksu u dzieci i młodzieży są ograniczone.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Voriconazole Actavis należy rozpuścić i rozcieńczyć (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do podawania w szybkim wstrzyknięciu (bolus).

Reakcje nadwrażliwości

Należy zachować ostrożność, przepisując produkt leczniczy Voriconazole Actavis pacjentom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli (patrz punkt 4.8).

Czas trwania leczenia

Leczenie w postaci dożylnej nie powinno przekraczać 6 miesięcy (patrz punkt 5.3).

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc . Rzadko dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol , obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia lekami kardiotoksycznymi , kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne stosowanie leków, które mogą przyczyniać się do wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, takimi jak: - wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc ;

-kardiomiopatia, zwłaszcza z występującą jednocześnie niewydolnością serca;

-bradykardia zatokowa;

-objawowe zaburzenia rytmu serca;

-równoczesne stosowanie produktów leczniczych o znanym wpływie na wydłużenie odstępu QTc . Przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem oraz w jego trakcie należy kontrolować i, w razie konieczności, korygować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia oraz hipokalcemia (patrz punkt 4.2). W grupie zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym oceniono wpływ na odstęp QTc podania pojedynczej dawki worykonazolu przekraczającej maksymalnie 4-krotnie zwykłą dawkę dobową. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms (patrz punkt 5.1).

Reakcje związane z infuzją dożylną

Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu . W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).

Hepatotoksyczność

Podczas badań klinicznych w czasie leczenia worykonazolem obserwowano niezbyt często przypadki ciężkich zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki zaburzeń czynności wątroby obserwowano głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Wśród pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka wystąpiły przemijające zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka. Zaburzenia czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Kontrolowanie czynności wątroby

Należy dokładnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Voriconazole Actavis nie występują objawy hepatotoksyczności . Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności badania aktywności AspAT i AlAT ) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazole Actavis , a także co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy. Jeśli jednak na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie będzie kontynuowane (patrz punkt 4.2), badania kontrolne można wykonywać rzadziej, raz w miesiącu, o ile nie wystąpią zmiany w wynikach badań czynności wątroby.

Jeśli nastąpi znaczne zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby, stosowanie produktu leczniczego Voriconazole Actavis należy zakończyć, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia kontynuowanie leczenia.

Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów.

Działania niepożądane dotyczące wzroku

Obserwowano przypadki długotrwałych działań niepożądanych dotyczących wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).

Działania niepożądane dotyczące czynności nerek

U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Actavis obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem zwykle leczeni są równocześnie produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym i występują u nich choroby, które mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).

Kontrolowanie czynności nerek

Należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią zaburzenia czynności nerek, w tym prowadzić badania laboratoryjne, w szczególności oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy.

Kontrolowanie czynności trzustki

Pacjentów, szczególnie dzieci, obarczonych czynnikami ryzyka ostrego zapalenia trzustki (np. niedawna chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych) należy uważnie obserwować podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Actavis . W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć wykonanie badania aktywności amylazy lub lipazy w surowicy.

Działania niepożądane dotyczące skóry

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Actavis obserwowano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona. Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go uważnie obserwować i przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Actavis , jeśli zmiany chorobowe nasilają się.

Dodatkowo stosowanie produktu leczniczego Voriconazole Actavis związane było z występowaniem fototoksyczności , w tym reakcji takich jak piegi, plamy barwnikowe soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria . Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, unikali podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Actavis narażenia na bezpośrednie działanie światła słonecznego, a także nosili odzież chroniącą przed światłem słonecznym i stosowali krem z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF).

Leczenie długotrwałe

Jeśli narażenie jest długotrwałe (leczenie lub zapobieganie zakażeniom), przekraczające 180 dni (6 miesięcy), konieczne jest przeprowadzenie dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego należy rozważyć konieczność ograniczenia okresu narażenia na produkt leczniczy Voriconazole Actavis (patrz punkty 4.2. i 5.1). Opisane poniżej ciężkie zdarzenia niepożądane zaobserwowano w trakcie długotrwałego leczenia produktem Voriconazole Actavis .

Raka kolczystokomórkowego skóry ( SCC , ang. squamous cell carcinoma) obserwowano u pacjentów, z których niektórzy zgłaszali wcześniej wystąpienie reakcji fototoksyczności . Jeśli taka reakcja wystąpi, należy skonsultować się z odpowiednimi specjalistami, a pacjenta skierować do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Actavis i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Jeśli mimo wystąpienia zmian chorobowych związanych z fototoksyczności ą leczenie produktem leczniczym Voriconazole Actavis jest kontynuowane, należy systematycznie i regularnie wykonywać badanie dermatologiczne w celu umożliwienia wczesnego wykrycia i rozpoczęcia leczenia zmian przednowotworowych. Jeśli stwierdzi się wystąpienie na skórze zmian przednowotworowych lub raka kolczystokomórkowego , należy przerwać leczenie worykonazolem .

Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej obserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeśli u pacjenta wystąpią bóle kostne oraz zmiany w obrazie radiologicznym wskazujące na zapalenie okostnej, po przeprowadzeniu wielospecjalistycznej konsultacji należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem .

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej dwóch lat (patrz punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku dwóch lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano wyższy odsetek przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Zarówno u dzieci, jak i osób dorosłych należy kontrolować czynność wątroby. U dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku dostępność biologiczna po podaniu doustnym może być ograniczona. W takim przypadku zaleca się dożylne podawanie worykonazolu .

U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksyczności jest większa. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej populacji pacjentów należy stosować rygorystyczne środki ochrony przed działaniem światła. U dzieci, u których wystąpiły uszkodzenia związane z fotostarzeniem skóry, takie jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca oraz kontrole dermatologiczne nawet po zakończeniu leczenia.

Profilaktyka

W razie wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem ( hepatotoksyczności , ciężkich reakcji skórnych obejmujących fototoksyczność i raka kolczystokomórkowego , ciężkich lub długotrwałych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450)

Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia fenytoiny podczas jej równoczesnego stosowania z worykonazolem . Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny , chyba że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.5).

Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Podczas równoczesnego stosowania worykonazolu z efawirenzem dawkę worykonazolu należy zwiększyć do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu zmniejszyć do 300 mg co 24 godziny (patrz punkty 4.2, 4.3 oraz 4.5).

Ryfabutyna (silny induktor cytochromu CYP450)

Podczas równoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu zaleca się uważne kontrolowanie morfologii krwi oraz kontrolę pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych z ryfabutyną (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny , chyba że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.5).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).

  Ewerolimus (substrat CYP3A4, substrat glikoproteiny P)

Nie zaleca się równoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu , ponieważ jest spodziewane, że worykonazol będzie powodował istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu . Obecnie brak wystarczających danych umożliwiających określenie zaleceń dotyczących dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).

Metadon (substrat CYP3A4)

Podczas równoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste kontrole pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych i objawów toksyczności związanych z metadonem, w tym wydłużenia odstępu QTc , ponieważ podczas równoczesnego stosowania z worykonazolem zwiększa się stężenie metadonu. Może być konieczne zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).

Krótko działające opioidy (substraty CYP3A4)

Podczas równoczesnego stosowania z worykonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu , fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl ) (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas równoczesnego stosowania z worykonazolem wydłuża się 4-krotnie, a w opublikowanym niezależnym badaniu dotyczącym równoczesnego stosowania worykonazolu i fentanylu wykazano, że zwiększa się wówczas średnia wartość AUC _0-∞ fentanylu , może być konieczne częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (w tym dłuższy okres kontrolowania czynności oddechowej).

Długo działające opioidy (substraty CYP3A4)

Podczas równoczesnego podawania z worykonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu i innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np.

hydrokodonu ). Może być konieczne częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (patrz punkt 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Równoczesne podawanie drogą doustną worykonazolu i flukonazolu powodowało u osób zdrowych istotne zwiększenie wartości C _max oraz AUC _τ worykonazolu . Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości podawania worykonazolu i flukonazolu , mogących wyeliminować to działanie. Jeśli worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu , zaleca się kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych związanych z worykonazolem (patrz punkt 4.5).

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy uznaje się za ,,wolny od sodu’’.

Ciąża

Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Voriconazole Actavis u kobiet w ciąży.

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla ludzi nie jest znane.

Produktu leczniczego Voriconazole Actavis nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, konieczne jest, aby w trakcie leczenia stosowała skuteczną metodę antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie badano dotychczas przenikania worykonazolu do mleka ludzkiego. W momencie rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Voriconazole Actavis należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

W badaniach prowadzonych na zwierzętach nie obserwowano negatywnego wpływu na płodność samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).