Thalidomide Celgene kapsułki twarde | 50 mg | 28 kaps. | PVC/PVDC/AL-pudeł.

Każda kapsułka zawiera 50 mg talidomidu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

─ Nadwrażliwość na talidomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1.

─ Kobiety w ciąży (patrz punkt 4.6)

─ Kobiety zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełnione są warunki „Programu zapobiegania ciąży Thalidomide Celgene” (patrz punkty 4.4 i 4.6)

─ Pacjenci niezdolni do przestrzegania zasad antykoncepcji lub postępowania zgodnie z ich wymaganymi (patrz punkt 4.4)

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Wystąpienia działań niepożądanych można spodziewać się u większości pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem talidomidu w połączeniu z melfalanem i prednizonem są: neutropenia, leukopenia, zaparcia, senność, parestezja, neuropatia obwodowa, anemia, limfopenia, trombocytopenia, zawroty głowy, zaburzenie czucia, drżenie i obrzęki obwodowe.

Poza reakcjami niepożądanymi wymienionymi powyżej, w innych badaniach klinicznych wykazano, że talidomid w skojarzeniu z deksametazonem prowadzi do bardzo często występujących reakcji niepożądanych w postaci zmęczenia, częstych reakcji niepożądanych w postaci przemijających napadów niedokrwiennych, omdleń, zawrotów głowy, niedociśnienia tętniczego, zmian nastroju, niepokoju, zaburzeń widzenia, nudności i dyspepsji oraz niezbyt częstych reakcji niepożądanych w postaci incydentów naczyniowo-mózgowych, perforacji uchyłka, zapalenia otrzewnej, niedociśnienia ortostatycznego i zapalenia oskrzeli.

Klinicznie istotne działania niepożądane związane ze stosowaniem talidomidu w połączeniu z melfalanem i prednizonem lub deksametazonem obejmują: zakrzepicę żył głębokich i zator tętnicy płucnej, neuropatię obwodową, bradykardię, niedociśnienie ortostatyczne oraz ostre reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona oraz martwicę rozpływną naskórka, omdlenia, bradykardię i zawroty głowy (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 2 zawarto jedynie te działania niepożądane, w stosunku do których można było ustalić zależność przyczynowo-skutkową z terapią z zastosowaniem produktu leczniczego. Podane w niej częstości występowania oparte są na obserwacjach uzyskanych w toku kluczowych porównawczych badań klinicznych nad wpływem talidomidu w terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Poza działaniami niepożądanymi stwierdzonymi w badaniu zasadniczym, za Tabelą 2 przedstawiono działania niepożądane określone na podstawie doświadczeń uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Częstości określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznane

(nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Częstość działań niepożądanych ( ang. ADR - adverse drug reaction ) leku talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

* patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych

Dodatkowe reakcje niepożądane stwierdzone po dopuszczeniu talidomidu do obrotu, a niestwierdzone w badaniu kluczowym, obejmują: toksyczno-rozpływną martwicę naskórka (patrz punkt 4.4), niedrożność jelit, niedoczynność tarczycy, zaburzenia czynności płciowych, zespół lizy guza (patrz punkt 4.4), perforację żołądka i jelit, reakcje alergiczne [nadwrażliwość, obrzęk

naczynioruchowy/pokrzywka] (patrz punkt 4.4), osłabienie słuchu lub głuchotę, niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4), pogorszenie się objawów choroby Parkinsona, ciężkie zakażenia (np. posocznica zakończona zgonem, wstrząs septyczny) (patrz punkt 4.4), drgawki, migotanie przedsionków, blok przedsionkowo-komorowy (patrz punkt 4.4), zaburzenia

miesiączkowania, w tym brak miesiączki (patrz punkt 4.4), zapalenie trzustki, krwawienie z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4), zaburzenia wątroby (patrz punkt 4.4) oraz zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Działania niepożądane obejmujące zaburzenia hematologiczne przedstawiono w zestawieniu z produktem porównawczym, ponieważ ma on znaczący wpływ na występowanie tych zaburzeń (Tabela 3).

Tabela 3: Porównanie zaburzeń hematologicznych wywoływanych przez terapie skojarzone melfalan, prednizon (MP) oraz melfalan, prednizon, talidomid (MPT) w ramach badania IFM 99-06 (patrz punkt 5.1).

* Kryteria WHO

Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu talidomidu do obrotu, ale niestwierdzone w kluczowym badaniu, obejmują gorączkę neutropeniczną i pancytopenię.

Teratogenność

Ryzyko wystąpienia śmierci wewnątrzmacicznej lub poważnych wad wrodzonych, w szczególności fokomelii, jest bardzo wysokie. Talidomidu nie wolno stosować w żadnym okresie ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Incydenty choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

U pacjentów leczonych talidomidem opisywano podwyższone ryzyko zakrzepicy żył (jak zakrzepica żył głębokich oraz zator płucny) oraz choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (jak zawał mięśnia sercowego oraz incydenty naczyniowo-mózgowe) - patrz punkt 4.4.

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa stanowi bardzo częstą, potencjalnie groźną, reakcję niepożądaną terapii talidomidem, mogącą powodować powstanie nieodwracalnych uszkodzeń (patrz punkt 4.4).

Neuropatia obwodowa pojawia się zwykle po długotrwałym stosowaniu leku przez kilka miesięcy.

Jednakże istnieją także doniesienia o jej występowaniu po stosunkowo krótkim stosowaniu leku. Częstość występowania neuropatii prowadzącej do odstawienia, zmniejszenia dawki lub przerwania podawania leku wzrasta w miarę kumulacji leku i czasu trwania terapii. Objawy mogą pojawić się po pewnym czasie po zakończeniu terapii talidomidem i mogą ustępować powoli lub nie ustąpić wcale.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)/ zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang . Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS )

Zgłaszano przypadki PRES i (lub) RPLS. Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe oraz zmiany stanu psychicznego związane lub niezwiązane z nadciśnieniem. Rozpoznanie PRES i (lub) RPLS należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu. Większości zgłaszanych przypadków towarzyszyły czynniki ryzyka PRES i (lub)

RPLS, obejmujące nadciśnienie, zaburzenia czynności nerek oraz jednoczesne stosowanie kortykosteroidów w dużych dawkach i (lub) chemioterapii.

Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne (MDS)

W trwających badaniach klinicznych zgłaszano występowanie AML oraz MDS u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim, otrzymujących leczenie skojarzone - melfalan, prednizon oraz talidomid (patrz punkt 4.4).

Terapia z zastosowaniem talidomidu musi być rozpoczynana i prowadzona przez lekarzy mających doświadczenie w zakresie stosowania środków immunomodulujących lub chemioterapeutycznych oraz w pełni świadomych ryzyka związanego z terapią talidomidem oraz doświadczonych w monitorowaniu tej terapii (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecana dawka

Zalecana dawka doustna wynosi 200 mg na dobę.

Należy zastosować maksymalną ilość 12 sześciotygodniowych cykli.

Konieczne jest kontrolowanie stanu pacjentów w celu wykrycia powikłań zakrzepowo-zatorowych, neuropatii obwodowej, wysypek i reakcji skórnych, bradykardii, utraty świadomości, senności, neutropenii i trombocytopenii (patrz punkty 4.4. i 4.8). Konieczne może być opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania, zależnie od wyniku w skali oceny stopnia nasilenia NCI CTC (ang. National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria).

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

W okresie co najmniej pierwszych 5 miesięcy terapii, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowych, należy zastosować profilaktykę przeciwzakrzepową. Zaleca się zastosowanie profilaktyczne leków przeciwzakrzepowych, takich jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, w szczególności u pacjentów obciążonych dodatkowymi czynnikami ryzyka występowania zakrzepów. Decyzję o stosowaniu profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po dokonaniu dokładnej oceny czynników ryzyka dotyczących danego pacjenta (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8).

W razie wystąpienia u pacjenta powikłań zakrzepowo-zatorowych należy przerwać terapię i rozpocząć standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Po ustabilizowaniu stanu i opanowaniu powikłań zakrzepowo-zatorowych, zależnie od analizy korzyści i ryzyka można wznowić terapię talidomidem stosując wcześniej ustaloną dawkę. Pacjent powinien kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe przez cały okres trwania terapii talidomidem.

Neutropenia

Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia onkologicznego należy na bieżąco monitorować liczbę i wzór odsetkowy białych krwinek, szczególnie u pacjentów, którzy mogą być bardziej podatni na wystąpienie neutropenii. Konieczne może być opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania, zależnie od wyniku w skali oceny stopnia nasilenia NCI CTC.

Trombocytopenia

Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia onkologicznego należy na bieżąco monitorować liczbę płytek krwi. Konieczne może być opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania, zależnie od wyniku w skali oceny stopnia nasilenia NCI CTC.

Neuropatie obwodowe

Modyfikacje dawek ze względu na neuropatie obwodowe opisano w Tabeli 1.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawek Thalidomide Celgene w związku z występującą neuropatią w leczeniu pierwszego rzutu szpiczaka mnogiego.

Osoby w podeszłym wieku

W odniesieniu do osób w podeszłym wieku nie są zalecane żadne modyfikacje dawek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Thalidomide Celgene nie był formalnie poddawany badaniom u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby. Nie ustalono żadnych określonych zaleceń w odniesieniu do dawki stosowanej u takich pacjentów. Należy regularnie kontrolować występowanie objawów niepożądanych u pacjentów z poważnymi uszkodzeniami organów.

Dzieci i młodzież

Nie ma uzasadnienia stosowanie produktu leczniczego Thalidomide Celgene u dzieci i młodzieży we wskazaniu szpiczak mnogi.

Sposób podawania

Thalidomide Celgene należy przyjmować w pojedynczej dawce na noc, w celu ograniczenia objawu senności. Ten produkt leczniczy można przyjmować wraz z posiłkiem lub bez posiłku.

Kryteria dotyczące kobiet niezdolnych do zajścia w ciążę

Pacjentka lub partnerka pacjenta płci męskiej jest uznawana za osobę zdolną do zajścia w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jeden z poniższych kryteriów:

•   Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak miesiączki przez okres ≥ 1 roku*.

•   Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa.

•   Uprzednie obustronne wycięcie przydatków macicy lub macicy.

•   Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy.

*Brak miesiączki występujący w wyniku terapii przeciwnowotworowej nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę.

Poradnictwo

Stosowanie talidomidu jest przeciwwskazane u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę, o ile nie zostaną spełnione wszystkie poniższe warunki:

•   Kobieta rozumie ryzyko powstania wad wrodzonych u nienarodzonego dziecka. • Kobieta rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji, kontynuowanej nieprzerwanie przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii, przez cały okres terapii oraz przez 4 tygodnie po jej zakończeniu.

•   Nawet jeśli u kobiety zdolnej do zajścia w ciążę wystąpi zanik menstruacji, musi ona postępować zgodnie ze wszystkimi zaleceniami dotyczącymi skutecznej antykoncepcji.

•   Kobieta powinna być zdolna do przestrzegania zasad skutecznej antykoncepcji.

•   Kobieta została poinformowana i rozumie możliwe konsekwencje zajścia w ciążę oraz konieczność natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia ryzyka ciąży.

•   Kobieta rozumie konieczność podjęcia terapii niezwłocznie po wydaniu jej talidomidu, po uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego.

•   Kobieta rozumie konieczność i zgadza się na poddawanie badaniom na obecność ciąży co 4

tygodnie.

•   Kobieta potwierdza, że rozumie zagrożenia i konieczne środki ostrożności związane ze stosowaniem talidomidu.

Ponieważ talidomid występuje w nasieniu, mężczyźni zażywający talidomid muszą spełniać następujące warunki

•   Rozumieć ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dziecka w przypadku podjęcia stosunków seksualnych z kobietą w ciąży.

•   Rozumieć konieczność stosowania prezerwatywy w przypadku podjęcia stosunków seksualnych z kobietą w ciąży lub kobietą zdolną do zajścia w ciążę, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji.

Lekarz przepisujący lek musi się upewnić, że

•   Pacjent postępuje zgodnie z warunkami „Programu zapobiegania ciąży Thalidomide Celgene”.

•   Pacjent potwierdza, że zrozumiał/-a wymienione powyżej warunki.

Antykoncepcja

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować jedną skuteczną metodę antykoncepcyjną w okresie 4 tygodni poprzedzających terapię talidomidem, podczas trwania terapii oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu terapii, a także w przypadku przerwania terapii, chyba że pacjentka zobowiąże się do całkowitej wstrzemięźliwości potwierdzanej co miesiąc. Jeśli kobieta nie stosuje skutecznej metody antykoncepcji, musi zwrócić się najlepiej do odpowiednio przeszkolonego specjalisty w celu uzyskania porady, aby możliwe było rozpoczęcie stosowania skutecznej metody antykoncepcyjnej.

Poniżej wymieniono przykłady skutecznych metod antykoncepcyjnych:

•   Podskórny implant hormonalny

•   System wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel

•   Octan medroksyprogesteronu

•   Sterylizacja jajowodowa

•   Stosunki seksualne wyłącznie z partnerem poddanym wazektomii; wazektomia musi być potwierdzona dwoma ujemnymi wynikami analizy nasienia

•   Pigułki hamujące owulację zawierające wyłącznie progesteron (np. dezogestrel)

Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, nie zaleca się stosowania złożonych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjentka stosuje obecnie złożony doustny środek antykoncepcyjny, powinna zmienić stosowaną metodę antykoncepcji na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez okres 4–6 tygodni po przerwaniu stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Testy ciążowe

U kobiet zdolnych do zajścia w ciążę konieczne jest przeprowadzanie nadzorowanych medycznie testów ciążowych o minimalnej czułości wynoszącej 25 mIU/ml. Badanie przeprowadza się zgodnie z poniższymi wskazaniami. Ten wymóg dotyczy również kobiet mogących rodzić dzieci, które absolutnie i nieprzerwanie powstrzymują się od stosunków płciowych.

Przed rozpoczęciem terapii

Test ciążowy pod kontrolą personelu medycznego należy przeprowadzić podczas konsultacji, w dniu przepisania talidomidu lub w okresie 3 dni przed wizytą u lekarza zlecającego talidomid, po 4 tygodniach stosowania przez pacjentkę skutecznej metody antykoncepcji. Badanie to ma na celu potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży w chwili podjęcia terapii z zastosowaniem talidomidu.

Okres kontrolny i zakończenie terapii

Test ciążowy pod kontrolą personelu medycznego powinien być powtarzany co 4 tygodnie, włącznie z okresem 4 tygodni po zakończeniu terapii. Test ciążowy powinien zostać wykonany w dniu wizyty, podczas której zostanie przepisany lek lub w ciągu 3 dni przed tą wizytą.

Mężczyźni

Ponieważ stwierdzono obecność talidomidu w nasieniu, pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę w całym okresie terapii oraz w okresie 1 tygodnia po jej przerwaniu lub zaniechaniu, jeśli utrzymują stosunki seksualne z kobietą w ciąży lub kobietą zdolną do zajścia w ciążę, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji.

Restrykcje dotyczące przepisywania i wydawania leku

W przypadku kobiet zdolnych do zajścia w ciążę wystawianie recept na Thalidomide Celgene powinno być ograniczone do 4 tygodni leczenia i kontynuacja leczenia wymaga wystawienia nowej recepty. Najlepiej, aby badanie ciążowe, wystawienie recepty i wydanie leku odbyły się tego samego dnia. Wydanie talidomidu powinno nastąpić w okresie nie dłuższym niż 7 dni od przepisania leku.

Dla wszystkich innych pacjentów wystawianie recept na Thalidomide Celgene powinno być ograniczone do 12 tygodni i kontynuacja leczenia wymaga wystawienia nowej recepty.

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjentów należy poinstruować, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innym osobom oraz aby po zakończeniu terapii zwrócili niewykorzystane kapsułki do apteki.

Podczas trwania terapii oraz w okresie 1 tygodnia po jej zakończeniu pacjenci nie powinni być krwiodawcą ani dawcą nasienia.

Materiały szkoleniowe

Aby pomóc pacjentom w uniknięciu narażenia płodu na działanie talidomidu oraz w celu dostarczenia dodatkowych informacji na temat bezpieczeństwa podczas leczenia, podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zapewni pracownikom służby zdrowia materiały szkoleniowe. „Program zapobiegania ciąży Thalidomide Celgene” wzmacnia ostrzeżenia dotyczące teratogennego działania talidomidu, zapewnia porady w zakresie antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii oraz udziela wskazówek dotyczących konieczności przeprowadzania badań ciążowych. Lekarz jest zobowiązany do przekazania pacjentkom zdolnym do zajścia w ciążę oraz pacjentom płci męskiej odpowiedniej, pełnej informacji dotyczącej ryzyka powstania wad wrodzonych oraz ścisłych zasad zapobiegania ciąży, określonych w „Programie zapobiegania ciąży Thalidomide Celgene”.

Brak miesiączki

Stosowanie talidomidu może wiązać się z występowaniem zaburzeń miesiączkowania, w tym z brakiem miesiączki. W razie braku miesiączki w trakcie leczenia talidomidem należy przyjąć, że jest on wynikiem ciąży, aż do chwili potwierdzenia przez lekarza, że pacjentka nie jest w ciąży. Mechanizm wywoływania braku miesiączki przez talidomid nie został wyjaśniony. Odnotowane zdarzenia wystąpiły u młodych (przed okresem menopauzy) kobiet (średnia wieku 36 lat) otrzymujących talidomid we wskazaniach innych niż szpiczak mnogi, które miały początek w okresie 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia i ustępowały po odstawieniu talidomidu. W udokumentowanych zgłoszonych przypadkach, w których oceniano stężenie hormonów, wystąpienie braku miesiączki wiązało się ze zmniejszonymi stężeniami estradiolu i zwiększonymi stężeniami FSH/LH. Ewentualne wyniki badania przeciwciał przeciw antygenom jajnika były negatywne, a stężenie prolaktyny było w zakresie normy.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów otrzymujących talidomid zgłaszano występowanie zawału mięśnia sercowego, zwłaszcza jeżeli występowały u nich czynniki ryzyka. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka w kierunku zawału mięśnia sercowego, w tym z występującą wcześniej zakrzepicą, powinni być ściśle monitorowani, aby zminimalizować wszystkie czynniki ryzyka, w przypadku których jest to możliwe

(np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).

Incydenty choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

U pacjentów leczonych talidomidem opisywano podwyższone ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej żył (jak zakrzepica żył głębokich oraz zator płucny) oraz choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (jak zawał mięśnia sercowego oraz incydenty naczyniowo-mózgowe) (patrz punkt 4.8). Ryzyko to zdaje się być największe w okresie pierwszych 5 miesięcy terapii. Profilaktyka przeciwzakrzepowa i dawkowanie oraz zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego zostały omówione w punkcie 4.2.

Incydenty zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie, jak też jednoczesne stosowanie środków zwiększających erytropoezę lub innych środków, takich jak hormonalna terapia zastępcza, mogą także zwiększyć ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych u tych pacjentów. Dlatego u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących talidomid jednocześnie z prednizonem i melfalanem, należy stosować te środki ostrożnie. Szczególnie, jeśli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl, należy przerwać leczenie środkami erytropoetycznymi. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, w przypadku których jest to możliwe (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).

Pacjentom i lekarzom zaleca się zwracanie uwagi na objawy przedmiotowe i podmiotowe żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinstruować pacjentów, że w przypadku objawów takich jak zadyszka, ból w klatce piersiowej czy puchnięcie kończyn należy zgłosić się do lekarza.

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa stanowi bardzo częste, potencjalnie groźne niepożądane działanie terapii talidomidem, które może powodować powstanie nieodwracalnych uszkodzeń (patrz punkt 4.8). W badaniu 3 fazy średni czas przed wystąpieniem pierwszego zdarzenia neuropatycznego wynosił 42,3 tygodnie.

Jeśli u pacjenta wystąpi neuropatia obwodowa, należy zastosować zmodyfikowane dawkowanie i tryb leczenia zamieszczony w punkcie 4.2.

Zaleca się staranne nadzorowanie pacjentów w celu wykrycia objawów neuropatii obwodowej. Do jej objawów zaliczają się parestezje, zaburzenie czucia, dyskomfort, nieprawidłowa koordynacja ruchów lub osłabienie.

Zaleca się przeprowadzenie badań klinicznych i neurologicznych u pacjentów przed rozpoczęciem terapii talidomidem. Ponadto zaleca się także wykonywanie rutynowych badań kontrolnych w okresie trwania terapii. U pacjentów otrzymujących talidomid należy zachować ostrożność w stosowaniu leków o znanym działaniu neuropatycznym (patrz punkt 4.5).

Talidomid może także zaostrzać istniejące neuropatie. Z tego względu lek ten nie powinien być stosowany u pacjentów wykazujących kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii obwodowej, chyba że za zastosowaniem leku przemawiają przeważające korzyści kliniczne.

Omdlenia, bradykardia i blok przedsionkowo-komorowy

Pacjentów należy monitorować w kierunku występowania omdleń, bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego. W pewnych przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki leku lub przerwanie terapii.

Zaburzenia hematologiczne

Neutropenia

Zgłaszane jako działania niepożądane przypadki neutropenii 3. lub 4. stopnia występowały częściej u pacjentów otrzymujących MPT (melfalan, prednizon, talidomid) niż u pacjentów otrzymujących MP (melfalan, prednizon): odpowiednio 42,7% wobec 29,5% (badanie IFM 99-06). Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, w związku z talidomidem zgłaszano takie działania niepożądane, jak gorączka neutropeniczna oraz pancytopenia. Pacjentów należy monitorować i może być konieczne opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania (patrz punkt 4.2).

Trombocytopenia

Zgłaszano trombocytopenię, w tym działanie niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących MPT. Pacjentów należy monitorować i może być konieczne opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania (patrz punkt 4.2). Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny, krwawienie z nosa i krwawienie z przewodu pokarmowego, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania leków mogących wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia wątroby

Zgłaszano zaburzenia wątroby, głównie nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Nie określono specyficznego wzoru występowania zaburzeń wątroby typu komórkowego i cholestatycznego, a w kilku przypadkach zaburzenia miały charakter mieszany. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych dwóch miesięcy terapii i ustąpiła samoistnie po zaprzestaniu leczenia talidomidem. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich zaburzenia czynności wątroby, szczególnie w przypadku, gdy zaburzenia czynności wątroby występowały wcześniej, lub podczas jednoczesnego stosowania leków mogących wywoływać zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.8).

Reakcje skórne

Jeśli w dowolnym momencie terapii u pacjenta wystąpią toksyczne reakcje skórne, np. zespół Stevensa-Johnsona, terapię należy przerwać na stałe.

Senność

Talidomid często powoduje senność. Pacjentom należy zalecić, aby unikali sytuacji, w których senność może stanowić problem, oraz aby zasięgnęli porady lekarza przed zażyciem innych produktów leczniczych o znanym działaniu nasennym. Pacjenci powinni znajdować się pod stałym nadzorem i w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leku.

Pacjentów należy poinformować o możliwym wystąpieniu zaburzeń psychofizycznych koniecznych do wykonywania czynności niebezpiecznych (patrz punkt 4.7).

Zespół lizy guza

Pacjenci, u których zmiany nowotworowe są rozległe przed rozpoczęciem leczenia, należą do grupy ryzyka zespołu lizy guza. Pacjenci ci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji. Należy zastosować odpowiednie środki ostrożności.

Ciężkie zakażenia

Pacjentów należy monitorować w kierunku występowania ciężkich zakażeń, w tym posocznicy oraz wstrząsu septycznego.

Ostra białaczka szpikowa (ang Acute Myeloid Leukaemia - AML) i zespoły mielodysplastyczne (ang. Myelodysplastic Syndromes - MDS)

W trwających badaniach klinicznych zaobserwowano statystycznie znaczący wzrost występowania AML oraz MDS u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim, otrzymujących leczenie skojarzone - melfalan, prednizon oraz talidomid (MPT). Ryzyko zwiększa się z czasem i wynosi około 2% po dwóch latach oraz około 4% po trzech latach terapii. U pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid, również zaobserwowano zwiększoną częstość występowania drugich pierwotnych nowotworów (ang. Second primary malignancies - SPM). Wśród inwazyjnych SPM, obserwowano przypadki MDS i (lub) AML u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z mefalanem lub bezpośrednio po podaniu dużych dawek mefalanu i autologicznym przeszczepie komórek macierzystych.

Przed rozpoczęciem leczenia talidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, należy uwzględnić korzyść z leczenia talidomidem i ryzyko wystąpienia AML i MDS. Przed leczeniem oraz w trakcie leczenia, lekarze powinni dokładnie oceniać, czy u pacjentów nie występują drugie pierwotne nowotwory, stosując standardowe onkologiczne metody przesiewowe, oraz wdrażać leczenie zgodnie ze wskazaniami.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Badania przeprowadzone na zdrowych osobach i pacjentach ze szpiczakiem mnogim sugerują, że czynność wątroby lub nerek nie ma znaczącego wpływu na talidomid (patrz punkt 5.2). Jednakże, nie zostały przeprowadzone oficjalne badania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek; w związku z tym, pacjenci z poważnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni być bacznie obserwowani pod kątem jakichkolwiek działań niepożądanych.

Reakcje alergiczne

Zgłaszano przypadki reakcji alergicznych i (lub) obrzęku naczynioruchowego. Należy zaprzestać stosowania talidomidu, jeśli wystąpi wysypka na skórze, i wznowić jego stosowanie dopiero po przeprowadzeniu odpowiedniej oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego nie należy wznawiać stosowania talidomidu.

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować jedną, skuteczną metodę antykoncepcyjną przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii, podczas terapii, oraz w okresie 4 tygodni po zakończeniu terapii talidomidem (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta leczona talidomidem zajdzie w ciążę, terapia musi zostać natychmiast przerwana, a pacjentkę należy skierować do lekarza specjalisty lub lekarza z doświadczeniem w teratologii w celu przeprowadzenia badań i uzyskania porady.

Ze względu na to, że stwierdzono obecność talidomidu w nasieniu, mężczyźni muszą stosować prezerwatywę przez cały okres terapii oraz przez tydzień po jej przerwaniu lub zaniechaniu, jeśli utrzymują stosunki seksualne z kobietą w ciąży lub zdolną do zajścia w ciążę niestosującą skutecznej antykoncepcji. Jeżeli partnerka mężczyzny przyjmującego talidomid zajdzie w ciążę, należy ją skierować do teratologa lub lekarza mającego doświadczenie w dziedzinie teratologii w celu przeprowadzenia oceny i uzyskania porady.

Ciąża

Talidomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży oraz u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę, o ile nie są spełnione wszystkie warunki „Programu zapobiegania ciąży Thalidomide Celgene” (patrz punkt 4.3).

Talidomid jest środkiem o silnym działaniu teratogennym obejmującym często występujące (około 30%), poważne i zagrażające życiu wady wrodzone, takie jak: ektromelia (amelia, fokomelia, hemimelia) kończyn górnych i/lub dolnych, mikrocja z niedrożnością lub brakiem zewnętrznego przewodu słuchowego, uszkodzenia ucha środkowego lub wewnętrznego (rzadziej), uszkodzenia oczu (wrodzony brak oczu, małoocze), wrodzona choroba serca, nieprawidłowy rozwój nerek. Opisywano także inne, rzadziej występujące wady.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy talidomid jest wydzielany z ludzkim mlekiem. W badaniach przeprowadzanych na

zwierzętach wykazano obecność talidomidu w mleku. Z tego względu podczas terapii talidomidem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

W badaniach nad królikami wykazano brak wpływu na wskaźniki płodności samców i samic, choć u samców zaobserwowano zwyrodnienie jąder.