Myleran tabletki powlekane | 2 mg | 25 tabl. | butel.

Jedna tabletka zawiera 2 mg busulfanu (Busulfanum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Produktu leczniczego Myleran nie należy stosować u pacjentów, u których uprzednio obserwowano oporność choroby na leczenie busulfanem.

Produktu leczniczego Myleran nie należy podawać pacjentom, u których stwierdzono nadwrażliwość na busulfan lub którykolwiek składnik produktu leczniczego.

Brak nowoczesnej dokumentacji klinicznej, mogącej służyć za podstawę określenia częstości występowania działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych może różnić się w zależności od dawki oraz jednoczesnego stosowania innych leków. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (> = 1/10); często (> = 1/100, < 1/10); niezbyt często (> = 1/1000, < 1/100); rzadko (> = 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często wtórna ostra białaczka (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często zależne od dawki hamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się

leukopenią i w szczególności małopłytkowością

Rzadko niedokrwistość aplastyczna

Rzadko obserwowano niedokrwistość aplastyczną (czasami nieodwracalną), zwykle po długotrwałym stosowaniu dawek standardowych, jak również po leczeniu dużymi dawkami busulfanu.

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko drgawki w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 4.5 i 4.4)

Bardzo rzadko miastenia

Zaburzenia oka

Rzadko Zmiany w soczewkach i zaćma, które mogą być obustronne;

ścieńczenie rogówki występujące po przeszczepieniu szpiku kostnego poprzedzonym zastosowaniem busulfanu w dużych dawkach

Zaburzenia serca

Często tamponada serca u pacjentów z talasemią otrzymujących duże dawki

busulfanu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej, śródpiersia

Bardzo często idiopatyczne zapalenie płuc (ang. Idiopathic pneumonia syndrome) po

zastosowaniu dużych dawek busulfanu

Często śródmiąższowe zapalenie płuc po długotrwałym stosowaniu dawek

standardowych

Toksyczność płucna, zarówno po zastosowaniu dużych dawek, jak i dawek standardowych, typowo objawia się niespecyficznym, suchym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem z objawami nieprawidłowej czynności płuc. Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.5). Zastosowanie radioterapii

może zaostrzyć subkliniczne uszkodzenie płuc, spowodowane uprzednio przez busulfan. Wystąpienie objawów uszkodzenia płuc źle rokuje dla pacjenta, nawet jeśli busulfan zostanie odstawiony w chwili rozpoznania. Dowody na skuteczność kortykosteroidów w takim przypadku są nikłe.

Idiopatyczne zapalenie płuc jest nieinfekcyjnym, rozlanym zapaleniem płuc, które zazwyczaj pojawia się w ciągu trzech miesięcy od zastosowania dużych dawek busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed allogenicznym czy autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Obserwowano również rozsiane krwotoki pęcherzykowe po płukaniu oskrzelików. W badaniu RTG klatki piersiowej i w skanach z tomografii komputerowej obserwowano rozlane nacieki lub niespecyficzne zmiany ogniskowe, w badaniu bioptatów stwierdzano śródmiąższowe zmiany zapalne i rozsiane uszkodzenia pęcherzyków, czasami z włóknieniem.

Śródmiąższowe zapalenie płuc może wystąpić po zastosowaniu dawek standardowych i prowadzić do włóknienia płuc. Zwykle związane jest to z długotrwałym, kilkuletnim stosowaniem produktu leczniczego Myleran. Początek choroby jest zazwyczaj podstępny, choć czasami może przebiegać ostro. Badanie histologiczne wykazuje atypowe zmiany nabłonka pęcherzyków płucnych i oskrzelików oraz obecność komórek olbrzymich z dużymi, hiperchromatycznymi jądrami. Patologiczne zmiany w płucach mogą zostać powikłane nakładającymi się zakażeniami. Istnieją doniesienia o wystąpieniu kostnienia oraz zwapnienia dystroficznego w obrębie płuc.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty,

biegunka, owrzodzenia jamy ustnej, podczas stosowania dużych dawek

Rzadko zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty,

biegunka, owrzodzenia jamy ustnej, podczas stosowania dawek standardowych; objawy te można złagodzić stosując dawki podzielone

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często hiperbilirubinemia, żółtaczka, zespół zamknięcia żył wątrobowych (patrz punkt

4.4, 4.5) i śródzrazikowe zwłóknienie zatokowe z zanikiem i marwicą komórek wątrobowych

Rzadko żółtaczka cholestatyczna i zaburzenia czynności wątroby podczas stosowania

dawek standardowych. Śródzrazikowe zwłóknienie zatokowe.

Busulfan w zasadzie nie jest uważany za lek hepatotoksyczny w standardowych dawkach terapeutycznych. Jednakże w retrospektywnych badaniach wyników autopsji pacjentów chorych na przewlekłą białaczkę granulocytową, leczonych małymi dawkami produktu leczniczego Myleran przez co najmniej 2 lata, stwierdzono występowanie śródzrazikowego zwłóknienia zatokowego.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często łysienie podczas stosowania dużych dawek

przebarwienia skóry (patrz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania)

Rzadko łysienie podczas stosowania dawek standardowych, reakcje skórne takie jak

pokrzywka, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, późna porfiria skórna, wysypka skórna typowa dla allopurynolu, nadmierna suchość i wrażliwość skóry z całkowitym zahamowaniem wydzielania potu, suchość błon śluzowych jamy ustnej oraz zajady, zespół Sjogrena . Obserwowano zwiększoną reakcję skórną na radioterapię, w przypadku, gdy była ona stosowana wkrótce po podaniu dużych dawek busulfanu.

Przebarwienie, występuje w szczególności u pacjentów o ciemnej karnacji. Najwyraźniejsze zmiany występują często na szyi, górnej części tułowia, brodawkach sutkowych, brzuchu i w bruzdach na dłoniach. Przebarwienie może również wystąpić jako element zespołu objawów klinicznych (patrz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego podczas stosowania dużych dawek

w skojarzeniu z cyklofosfamidem

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo często zahamowanie czynności jajników i brak miesiączki z objawami

menopauzalnymi u kobiet w okresie rozrodczym, u których stosowano duże dawki busulfanu; ciężka i utrzymująca się niewydolność jajników, w tym upośledzenie dojrzewania obserwowane po zastosowaniu dużych dawek busulfanu zarówno u młodych dziewczynek jak i dziewcząt w początkowej fazie dojrzewania.

niepłodność, azoospermia i atrofia jąder u mężczyzn otrzymujących busulfan.

Niezbyt często zahamowanie czynności jajników i brak miesiączki z objawami

menopauzalnymi u kobiet w okresie rozrodczym, u których stosowano standardowe dawki busulfanu. W bardzo rzadkich przypadkach odnotowano powrót czynności jajników pomimo kontynuowania leczenia.

Bardzo rzadko ginekomastia

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo rzadko zespół objawów klinicznych* (osłabienie, uczucie silnego zmęczenia, brak

łaknienia, utrata masy ciała, nudności, wymioty i przebarwienie skóry) przypominający niewydolność kory nadnerczy (choroba Addisona), ale bez odchyleń w badaniach biochemicznych, charakterystycznych dla niewydolności kory nadnerczy, bez przebarwienia błon śluzowych i łysienia (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej).

Rzadko rozległa dysplazja nabłonków

* Zespół zaobserwowano w kilku przypadkach po długotrwałej terapii busulfanem. Objawy czasami ustępowały po odstawieniu busulfanu.

U pacjentów leczonych busulfanem opisywano wiele zmian histologicznych i cytologicznych, w tym rozległą dysplazję nabłonka szyjki macicy, oskrzeli i innych. Większość doniesień dotyczy długotrwałego stosowania produktu leczniczego, lecz opisywano również przemijające zmiany w nabłonkach po krótkotrwałym leczeniu dużymi dawkami busulfanu.

Zalecenia ogólne:

Myleran stosowany jest zwykle w leczeniu cyklicznym lub w leczeniu ciągłym. Dawkę należy dobierać indywidualnie, starannie kontrolując stan kliniczny i parametry morfologii krwi pacjenta. Jeżeli pacjent wymaga dobowej dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki, dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu leku.

Tabletek nie należy dzielić (patrz punkt 6.6). Pacjenci otyli

U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (patrz punkt 5.2).

Podczas ustalania szczegółowego schematu leczenia należy korzystać z odpowiedniej literatury fachowej.

Kondycjonowanie przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego

W trakcie stosowania busulfanu w leczniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego zalecane jest monitorowanie stężenia leku.

Populacje

Dorośli

U pacjentów dorosłych zaleca się stosowanie busulfanu w dawce 1 mg/kg mc. co 6 godzin, przez cztery dni, rozpoczynając siedem dni przed przeszczepieniem. Cyklofosfamid stosuje się zazwyczaj w dawce 60 mg/kg mc. na dobę przez dwa dni, rozpoczynając po upływie 24 godzin od ostatniej dawki busulfanu (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Dzieci w wieku poniżej 18 lat

Busulfan może być stosowany zgodnie z lokalnymi protokołami do maksymalnej dawki 37,5 mg/ m² pc. co 6 godzin przez cztery dni, rozpoczynając siedem dni przed przeszczepieniem. Dawkowanie cyklofosfamidu jest takie samo jak u dorosłych.

Przewlekła białaczka granulocytowa:

Dawkowanie u dorosłych

Indukcja remisji: Leczenie wdraża się zwykle natychmiast po rozpoznaniu, stosując dawkę 0,06 mg/kg mc./dobę, maksymalnie do 4 mg na dobę. Lek można podawać w pojedynczej dawce. Reakcja na leczenie produktem leczniczym Myleran jest zróżnicowana indywidualnie. U nielicznych pacjentów może występować szczególna wrażliwość szpiku kostnego na działanie leku (patrz punkt 4.4).

W fazie indukcji remisji parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu. Zaleca się nanoszenie liczby krwinek białych na wykres w skali półlogarytmicznej. Dawkę produktu leczniczego Myleran należy zwiększyć dopiero wtedy, gdy po 3 tygodniach stosowania leku brak oczekiwanej reakcji na leczenie.

Leczenie produktem leczniczym Myleran należy przerwać, gdy liczba krwinek białych zmniejszy się do 15- 25 x 10⁹ /l, co następuje zwykle po 12-20 tygodniach podawania leku. Należy pamiętać, że po odstawieniu leku liczba krwinek białych może nadal ulegać zmniejszeniu przez około 2 tygodnie. Kontynuowanie leczenia po zmniejszeniu liczby krwinek białych do wartości 15-25 x 10⁹ /l lub płytek krwi poniżej 100 x 10⁹ /l wiąże się z poważnym ryzykiem wystąpienia długotrwałej, a nawet nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego.

Leczenie podtrzymujące: Długotrwałą kontrolę białaczki można osiągnąć bez dalszego podawania busulfanu. Leczenie ponownie rozpoczyna się zwykle, gdy liczba krwinek białych zwiększa się do 50 x 10⁹/l lub, gdy ponownie pojawią się objawy choroby.

Niektórzy lekarze klinicyści preferują stałe stosowanie leczenia podtrzymującego, co jest bardziej praktyczne, jeśli okresy remisji są krótkie.

Celem leczenia podtrzymującego jest utrzymanie liczby krwinek białych w granicach 10 - 15 x 10⁹/l. Parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz na 4 tygodnie. Zwykle dawka podtrzymująca wynosi od 0,5 do 2 mg na dobę, ale w indywidualnych przypadkach wymagane dawki mogą być znacznie mniejsze. Jeżeli pacjent wymaga dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki, dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu leku.

UWAGA!: Należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego Myleran, jeśli podaje się go jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz również punkty 4.8 i 4.5).

Dawkowanie u dzieci

Przewlekła białaczka granulocytowa rzadko występuje u dzieci.

Busulfan można stosować w leczeniu pacjentów, u których występuje wariant przewlekłej białaczki granulocytowej z obecnością chromosomu Philadelphia tzw. „Philadelphia- dodatni". W przypadku pacjentów, u których występuje młodzieńczy, „Philadelphia- ujemny" wariant przewlekłej białaczki granulocytowej, reakcja na leczenie jest słaba.

Czerwienica prawdziwa

Zwykle podaje się od 4 do 6 mg na dobę przez 4 do 6 tygodni. Podczas leczenia należy starannie kontrolować parametry morfologii krwi, szczególnie liczbę płytek krwi.

Kolejne cykle terapii stosuje się po wystąpieniu nawrotu choroby. Można też prowadzić leczenie podtrzymujące stosując około połowy dawki podawanej w indukcji.

W przypadkach, gdy czerwienica jest leczona pierwotnie przez krwioupusty, można stosować krótkie cykle leczenia produktem leczniczym Myleran wyłącznie w celu ograniczenia liczby płytek krwi.

Mielofibroza

Zwykle początkowa dawka wynosi od 2 do 4 mg na dobę.

Ze względu na bardzo dużą wrażliwość szpiku kostnego w przypadku tego schorzenia, należy prowadzić bardzo staranną kontrolę parametrów morfologii krwi podczas leczenia.

Nadpłytkowość samoistna

Dawka wynosi zwykle od 2 do 4 mg na dobę.

Leczenie należy przerwać, jeśli liczba krwinek białych zmniejszy się poniżej 5 x 10⁹/l lub, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 500 x 10⁹/l.

Myleran jest aktywnie działającym środkiem cytotoksycznym i powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu tego rodzaju leków.

Immunizacja z użyciem żywych szczepionek może potencjalnie powodować infekcję u pacjentów w immunosupresji. Dlatego stosowanie żywych szczepionek u tych pacjentów nie jest zalecane.

Leczenie produktem leczniczym Myleran należy przerwać w przypadku wystąpienia działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.8).

Zwykle produktu leczniczego Myleran nie należy stosować jednocześnie z radioterapią lub wkrótce po radioterapii.

Myleran jest nieskuteczny po wystąpieniu transformacji blastycznej.

Jeśli wystąpi konieczność zastosowania znieczulenia ogólnego u pacjentów, u których podejrzewa się wystąpienie działania toksycznego na układ oddechowy, stężenie wdychanego tlenu powinno być utrzymywane na możliwie najniższym bezpiecznym poziomie. Po zabiegu należy prowadzić staranną kontrolę czynności oddechowych pacjenta.

U chorych na przewlekłą białaczkę granulocytową często występuje hiperurykemia oraz (lub) hiperurykozuria. Zaburzenia te należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myleran. Podczas leczenia należy stosować odpowiednie środki, takie jak właściwe nawodnienie oraz podawanie allopurynolu, aby zapobiec hiperurykemii i niebezpieczeństwu wystąpienia nefropatii moczanowej.

Stosowanie dawek standardowych

W przypadku jednoczesnego stosowania itrakonazolu lub metronidazolu oraz standardowych dawek busulfanu, pacjentów należy ściśle monitorować czy nie występują u nich objawy toksyczności busulfanu. Zaleca się kontrolę parametrów morfologii krwi raz w tygodniu (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie

Aby zapobiec wystąpieniu nadmiernej mielosupresji i wywołaniu nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego, należy starannie prowadzić kontrolę parametrów morfologii krwi przez cały okres leczenia produktem leczniczym Myleran (patrz punkt 4.8).

Stosowanie dużych dawek

Pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego Myleran, należy profilaktycznie podać leki przeciwdrgawkowe - zaleca się raczej benzodiazepinę niż fenytoinę.

Zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie itrakonazolu lub metronidazolu oraz dużych dawek busulfanu związane jest ze zwiększonym ryzykiem toksyczności busulfanu (patrz punkt 4.5). Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie metronidazolu i dużych dawek busulfanu. Decyzję dotyczącą jednoczesnego stosowania itrakonazolu i dużych dawek busulfanu lekarz prowadzący powinien podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego Myleran oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 godzin od podania ostatniej dawki busulfanu.

Środki bezpieczeństwa podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran

Patrz punkt 6.6.

Myleran wykazał działanie genotoksyczne w badaniach nieklinicznych (patrz punkt 5.3).

Mutagenność

W komórkach pacjentów przyjmujących busulfan, obserwowano różne aberracje chromosomalne.

Rakotwórczość

W oparciu o wyniki krótkotrwałych badań, IARC (Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem -WHO) zakwalifikowała Myleran jako lek potencjalnie rakotwórczy. Światowa Organizacja Zdrowia stwierdziła, że istnieje związek przyczynowy pomiędzy stosowaniem produktu leczniczego Myleran i wystąpieniem raka.

Opisywano rozległą dysplazję nabłonka u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Myleran, a niektóre zmiany przypominały stany przedrakowe.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Myleran opisywano występowanie wielu nowotworów złośliwych.

Zwiększa się liczba dowodów na to, że Myleran, podobnie jak inne związki alkilujące, jest białaczkotwórczy. W prospektywnym badaniu kontrolowanym, w którym Myleran podawano przez 2 lata jako środek uzupełniający chirurgiczne leczenie raka płuc, po długotrwałej obserwacji wykazano zwiększoną częstość występowania ostrej białaczki w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Częstość występowania guzów litych nie była zwiększona.

Chociaż ostra białaczka prawdopodobnie jest jednym z etapów naturalnego przebiegu czerwienicy prawdziwej, jednak długotrwałe stosowanie środków alkilujących może zwiększyć częstość jej występowania.

Ze względu na potencjalnie rakotwórcze działanie produktu leczniczego Myleran, produkt leczniczy należy stosować z wielką rozwagą w leczeniu czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej. U młodszych pacjentów oraz u pacjentów bez objawów klinicznych choroby należy unikać stosowania produktu leczniczego Myleran z powodu powyższych wskazań. Jeśli konieczne jest zastosowanie leku, należy stosować jak najkrótsze cykle leczenia.

Produkt leczniczy zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ciąża

Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w przypadku stosowania produktu leczniczego Myleran przez któregokolwiek z partnerów.

Gdy tylko jest to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego Myleran w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3) stwierdzono potencjalne działanie teratogenne, a ekspozycja na lek w drugiej połowie ciąży powodowała zaburzenia płodności u potomstwa. W każdym przypadku należy rozważyć potencjalne zagrożenie dla płodu wobec oczekiwanego efektu terapeutycznego u matki.

Opisywano nieliczne przypadki wad wrodzonych, niekoniecznie związanych ze stosowaniem busulfanu. Podawanie leku w trzecim trymestrze ciąży może spowodować upośledzenie wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Jednakże istnieje wiele doniesień o przypadkach urodzeń zdrowych dzieci, których matki stosowały Myleran, nawet w pierwszym trymestrze ciąży.

Laktacja

Nie wiadomo czy Myleran i jego metabolity są wydzielane do pokarmu kobiecego. Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Myleran.