Mycofenor kapsułki twarde | 250 mg | 100 kaps.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Mycofenor, 250 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Biały lub prawie biały proszek zawarty w owalnej, twardej kapsułce żelatynowej, wielkości nr 1,
składającej się z nieprzezroczystego wieczka, barwy niebieskiej i nieprzezroczystego korpusu, barwy
brązowej. Na wieczku nadrukowano czarnym tuszem oznaczenie „MCM", a na korpusie „250".

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Mycofenor jest stosowany w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego
odrzucania przeszczepu u pacjentów, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep nerki, serca lub
wątroby.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Mycofenor powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy
transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym.

Stosowanie po przeszczepieniu nerki:

Dorośli: doustne podawanie produktu leczniczego Mycofenor należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po
transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g dwa razy na dobę
(dawka dobowa 2 g).

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat): zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi
600 mg/m2 pc. doustnie, dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Mycofenor w kapsułkach
należy przepisywać wyłącznie pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,25 m2.
Pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi od 1,25 do 1,5 m2 . można przepisywać Mycofenor w
dawce 750 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1,5 g). Pacjenci, którzy mają powierzchnię ciała
powyżej 1,5 m2 mogą mieć przepisywany Mycofenor w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa
2 g). W tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują z
większą częstością (patrz punkt 4.8), dlatego może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub
przerwanie podawania produktu leczniczego; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, w
tym nasilenie reakcji.

Dzieci (< 2 lata): dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u
dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Dane są niewystarczające do określenia zalecanego
dawkowania, dlatego stosowanie produktu leczniczego w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

Stosowanie po przeszczepieniu serca:

Dorośli: doustne podawanie produktu leczniczego Mycofenor należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5
dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g dwa razy na
dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci: brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu serca.

Stosowanie po przeszczepieniu wątroby:

Dorośli: dożylne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu pierwszych 4 dni po
transplantacji wątroby, doustne podawanie produktu leczniczego Mycofenor należy rozpocząć, gdy
tylko może być tolerowane. Zalecana doustna dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi
1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci: brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu wątroby.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku ( > 65 lat): Zalecana dawka wynosząca 1 g dwa razy na dobę u
pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g_dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub
wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów po przeszczepieniu nerki z
ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min-1 /1,73 m- ), poza
okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g dwa
razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie obserwować.

U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę opóźnia się, nie jest
wymagana zmiana dawkowania (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po
przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Stosowanie w ciężkiej niewydolności wątroby: Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów po
przeszczepieniu nerki z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby. Brak danych dotyczących
pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby.

Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu: Kwas mykofenolowy (MPA) jest
czynnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie_przeszczepionej nerki nie prowadzi do
zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki_ani przerwanie podawania
mykofenolanu mofetylu. Nie ma podstaw do modyfikacji dawkowania_mykofenolanu mofetylu w
trakcie odrzucania przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas
odrzucania przeszczepionej wątroby.

4.3 Przeciwwskazania

Obserwowano reakcje nadwrażliwości na Mycofenor (patrz punkt 4.8). Dlatego Mycofenor jest
przeciwwskazany u pacjentów, u których stwierdzono nadwrażliwość na mykofenolan mofetylu lub na
kwas mykofenolowy.

Stosowanie produktu leczniczego Mycofenor jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz
punkt 4.6).

W celu uzyskania informacji o stosowaniu w czasie ciąży i wymaganiach, dotyczących antykoncepcji
patrz punkt 4.6.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym

produktem leczniczym Mycofenor, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów
złośliwych, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje
się być bardziej związane z intensywnością i leczenia czasem trwania immunosupresji niż z
podawaniem określonego produktu leczniczego. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka
wystąpienia raka skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i
ultrafioletowych (UV) przez stosowanie odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o
wysokim wskaźniku ochrony.

Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Mycofenor powinni zostać poinformowani o konieczności
natychmiastowego zgłoszenia jakichkolwiek objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia
siniaków, krwawienia lub innych objawów upośledzenia czynności szpiku.

U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem leczniczym Mycofenor, stwierdzono
występowanie zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych,
wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy (patrz punkt 4.8).
Wśród zakażeń oportunistycznych należy wymienić związaną z zakażeniem wirusem BK nefropatię
oraz związaną z zakażeniem wirusem JC postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML).
Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą
prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić
w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono
pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne.

Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Mycofenor należy monitorować w kierunku
neutropenii, która może być związana z podawaniem samego mykofenolanu mofetylu, innych leków,
zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników.

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Mycofenor w pierwszym miesiącu powinni mieć
wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, dwa razy na miesiąc w drugim i
trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku terapii. W razie
wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 103/^l), może
być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu leczniczego Mycofenor.

Przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA - ang. pure red cell aplasia) były
zgłaszane u pacjentów leczonych mykofenolanem w skojarzeniu z innymi lekami
immunosupresyjnymi. Mechanizm wywoływania PRCA przez mykofenolan mofetylu nie jest znany.
PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia mykofenolanem. Decyzję o
zmianach w leczeniu mykofenolanem należy podjąć dokładnie obserwując biorców przeszczepu, w
celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepionego organu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy poinformować o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie
leczenia produktem leczniczym Mycofenor oraz że należy unikać stosowania żywych atentowanych
szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Lekarz
powinien wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.

Stosowanie produktu leczniczego Mycofenor było związane ze zwiększoną częstością występowania
zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym niezbyt częstych przypadków
owrzodzeń, krwawień i perforacji. Dlatego u chorych z czynnym, ciężkim procesem chorobowym
dotyczącym przewodu pokarmowego, Mycofenor powinien być stosowany ze szczególną
ostrożnością.

Mycofenor jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH). Na podstawie
teoretycznych przesłanek należy go unikać u chorych z rzadkim, dziedzicznym niedoborem
fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HPRT) czyli w zespole Lesch-Nyhana lub
Kelley-Seegmillera.

Nie należy podawać produktu leczniczego Mycofenor jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie
prowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.

W związku z istotnym zmniejszeniem wartości AUC (pole pod krzywą) dla MPA pod wpływem
podawania cholestyraminy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania
produktu leczniczego Mycofenor i leków, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe, gdyż
istnieje wtedy ryzyko zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Mycofenor.

Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu
z takrolimusem lub syrolimusem (patrz także punkt 4.5).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Acyklowir: podczas jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano
większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był stosowany w
monoterapii. Zmiany farmakokinetyki MPAG (fenolowego glukuronidu MPA), polegające na
zwiększeniu stężenia MPAG o 8% były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w
przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG,
jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru jak też jego proleku -
walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję kanalikową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich
stężenia.

Leki zobojętniające zawierające wodorotlenki magnezu i glinu: wchłanianie mykofenolanu mofetylu
jest zmniejszone, gdy podawany jest jednocześnie z lekami zobojętniającymi treść żołądkową.

Cholestyramina: podanie pojedynczej dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom,
przyjmującym uprzednio cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało
zmniejszenie o 40% wartości AUC dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować
ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Mycofenor i
cholestyraminy, gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia skuteczności produktu Mycofenor.

Leki wpływające na krążenie jelitowo-wątrobowe: należy zachować ostrożność w przypadku
jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Mycofenor i leków, które mają wpływ na krążenie
jelitowo-wątrobowe, gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.

Cyklosporyna A: mykofenolan mofetylu nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A
(CsA). Przeciwnie, w przypadku zaprzestania jednoczesnego podawania cyklosporyny, należy
spodziewać się zwiększenia o około 30% AUC dla MPA.

Gancyklowir: opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej
doustnej dawki mykofenolanu mofetylu oraz dożylnego podawania gancyklowiru oraz znanym
wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu Mycofenor (patrz punkt 4.2)
i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu produktów leczniczych
(konkurujących ze sobą o wydzielanie kanalikowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i
gancyklowiru w surowicy. Nie należy spodziewać się istotnej zmiany farmakokinetyki MPA i dlatego
nie jest wymagana zmiana dawkowania produktu Mycofenor. U chorych z zaburzoną czynnością
nerek otrzymujących jednocześnie produkt Mycofenor i gancyklowir lub jego prolek, np.
walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a
pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą.

Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne stosowanie mykofenolanu nie wpływa na
farmakokinetykę oraz farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt
5.2).

Ryfampicyna: u pacjentów nieprzyjmujących jednocześnie cyklosporyny, jednoczesne podawanie
mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszenie o 18% do 70% ekspozycji (AUC0-i2h)
na MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję na

MPA i odpowiednio dostosować dawkowanie produktu leczniczego Mycofenor, w celu zapewnienia
działania klinicznego.

Syrolimus: u pacjentów po przeszczepieniu nerki, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i
cyklosporyny powoduje zmniejszenie o 30 do 50% ekspozycji na MPA w porównaniu z pacjentami
otrzymującymi syrolimus w skojarzeniu z podobnymi dawkami mykofenolanu mofetylu (patrz
również punkt 4.4).

Sewelamer: w przypadku jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem
obserwowano zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-12 MPA o odpowiednio 30% i 25%. Nie stwierdzono
żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Pomimo tego, zaleca się podawanie
produktu leczniczego Mycofenor przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po
przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych
dotyczących jednoczesnego podawania produktu leczniczego Mycofenor z innymi niż sewelamer
produktami leczniczymi wiążącymi fosforany.

Trimetoprym/sulfametoksazol: nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA.

Norfloksacyna i metronidazol: u zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji
w przypadku jednoczesnego podania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub metronidazolem.
Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji na
MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu.

Cyprofloksacyna i amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym: obserwowano zmniejszenie
stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie bezpośrednio po
doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten
wpływ zmniejszał się w miarę trwania antybiotykoterapii i ustępował w ciągu kilku dni po jej
zakończeniu. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej
ekspozycji na MPA. Z tego względu, zazwyczaj nie są konieczne zmiany dawkowania produktu
Mycofenor, o ile nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to,
należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po
zakończeniu antybiotykoterapii.

Takrolimus: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu
mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i Cmax MPA, czynnego metabolitu produktu Mycofenor, nie
zostały znacząco zmienione pod wpływem jednoczesnego podania takrolimusu. U pacjentów po
przeszczepieniu nerki mykofenolan mofetylu wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu.
Jednakże u pacjentów po przeszczepieniu wątroby stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla
takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu dawek mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy
na dobę rano i wieczorem) pacjentom otrzymującym takrolimus. Jednakże, u pacjentów po
przeszczepieniu nerki mykofenolan mofetylu wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz
również punkt 4.4).

Inne interakcje: jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu powoduje u małp
trzykrotne zwiększenie wartości AUC dla MPAG. Inne substancje, o których wiadomo, że podlegają
wydzielaniu kanalikowemu mogą zatem konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może
prowadzić do zwiększenia stężenia MPAG w osoczu lub stężenia innego leku wydzielanego drogą
sekrecji kanalikowej.

Żywe szczepionki: nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią
immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone
(patrz również punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Terapię produktem leczniczym Mycofenor należy rozpoczynać po otrzymaniu negatywnego

wyniku testu ciążowego. Przed rozpoczęciem leczenia mykofenolanem mofetylu, w trakcie leczenia
i przez 6 tygodni po odstawieniu produktu, musi być stosowana skuteczna antykoncepcja (patrz punkt
4.5). Pacjentkę należy poinformować o konieczności zgłoszenia się do lekarza, w przypadku
zauważenia objawów ciąży.

Stosowanie produktu leczniczego Mycofenor nie jest wskazane w okresie ciąży i powinno zostać
ograniczone do przypadków, kiedy nie jest możliwy inny rodzaj terapii. Mycofenor może być
stosowany u kobiet w ciąży jedynie wtedy, kiedy możliwe korzyści ze stosowania produktu
przeważają nad ryzykiem dla płodu. Dane dotyczące stosowania mykofenolanu mofetylu u kobiet w
ciąży są ograniczone. Tym niemniej, u dzieci i pacjentek, które były narażone na mykofenolan
mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w okresie płodowym obserwowano
wady wrodzone, w tym zniekształcenia uszu, tj. nieprawidłowo wykształcone ucho zewnętrzne i (lub)
środkowe lub ich brak. Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u pacjentek przyjmujących
mykofenolan mofetylu. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na
reprodukcję (patrz punkt 5.3 ).

Zostało wykazane, że, mykofenolan mofetylu jest wydzielany do mleka samic szczurów w okresie
laktacji. Nie ma danych dotyczących przenikania produktu do pokarmu kobiecego. Ze względu na
możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez mykofenolan mofetylu u
dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Mycofenor jest przeciwwskazane u
kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów

1 obsługiwania maszyn. Właściwości farmakodynamiczne i obserwowane działania niepożądane
wskazują na małe prawdopodobieństwo istnienia takiego wpływu.

4.8 Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane odpowiadają reakcjom niepożądanym, opisywanym w badaniach
klinicznych:

Do głównych objawów niepożądanych występujących w czasie leczenia mykofenolanem mofetylu w
skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należą biegunka, leukopenia, posocznica i wymioty,
stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4).

Nowotwory złośliwe:

U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym
Mycofenor, jest zwiększone ryzyko chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry
(patrz punkt 4.4). Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniak rozwinęły się u 0,6% chorych
otrzymujących mykofenolan (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami
immunosupresyjnymi, w kontrolowanych badaniach klinicznych po przeszczepieniu nerki (dane
dotyczące 2 g), po przeszczepieniu serca lub wątroby, prowadzonych co najmniej 1 rok. Raka skóry
innego niż czerniak rozpoznano u 3,6% chorych, inne nowotwory u 1,1% chorych. Dane 3 letnie
dotyczące bezpieczeństwa stosowania u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują
nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników
jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej
niż 3 lata.

Zakażenia oportunistyczne:

U wszystkich pacjentów po transplantacji jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń
oportunistycznych, które zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania
immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4).

W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki (dane dotyczące dawki

2 g), serca i wątroby, otrzymujących mykofenolan (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi
lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami

oportunistycznymi były: drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych, wiremia i objawowe
zakażenie wirusem cytomegalii (CMV), zakażenie wirusem Herpes simplex. Wiremia i objawowe
zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych.

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat):

W badaniu klinicznym, do którego włączono 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano
mykofenolan mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m2 powierzchni ciała dwa razy na dobę, rodzaj i
częstość działań niepożądanych były zazwyczaj podobne do obserwowanych u dorosłych
przyjmujących 1 g mykofenolanu dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z
leczeniem były jednak częstsze u dzieci, szczególnie u dzieci w wieku poniżej 6 lat, w porównaniu
z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia.

Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat):

Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) zazwyczaj są narażeni na zwiększone ryzyko działań
niepożądanych z powodu immunosupresji. U pacjentów w podeszłym wieku, u których Mycofenor
stanowi składową skojarzonego leczenia immunosupresyjnego, znacznie zwiększone, w porównaniu z
młodszymi chorymi, może być ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci
zakażenia wirusem CMV), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.

Inne działania niepożądane:

W tabeli poniżej zebrane są działania niepożądane, prawdopodobnie lub możliwie związane
z podaniem mykofenolanu, opisywane u > 1/10 i u > 1/100 do < 1/10 pacjentów leczonych
mykofenolanem w kontrolowanych badaniach klinicznych po przeszczepieniu nerki (dane dotyczące
dawki 2 g), serca lub wątroby.

Działania niepożądane, prawdopodobnie lub możliwie związane z podaniem mykofenolanu
mofetylu, opisywane u chorych leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z
cyklosporyną oraz kortykosteroidami, po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby

W poszczególnych układach narządów działania niepożądane zostały uporządkowane
w następujących kategoriach: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często
(> 1/1 000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana częstość
(nie można określić na podstawie dostępnych danych). W poszczególnych kategoriach częstości
występowania, działania niepożądane zostały uporządkowane według malejącej ciężkości przebiegu.

Uwaga:

w badaniach III fazy oceniających profilaktykę odrzucania przeszczepu nerki, serca lub wątroby
leczonych było (odpowiednio) 501 chorych (2 g mykofenolanu na dobę), 289 (3 g mykofenolanu na
dobę) oraz 277 chorych (2 g dożylnie lub 3 g doustnie mykofenolanu na dobę).

Następujące działania niepożądane opisywano po wprowadzeniu produktu do obrotu:
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych mykofenolanem po wprowadzeniu
produktu do obrotu były podobne do objawów stwierdzanych w kontrolowanych badaniach
klinicznych prowadzonych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby. Dodatkowe
działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu opisano poniżej z
uwzględnieniem częstości podanej w nawiasach, jeśli była znana.

Układ pokarmowy: przerost dziąseł (> 1/100 do < 1/10), zapalenie okrężnicy w tym zapalenie
okrężnicy wywołane przez wirus CMV (> 1/100 do < 1/10), zapalenie trzustki (> 1/100 do < 1/10) i
atrofia kosmków jelitowych.

Zaburzenia związane z immunosupresją: ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon
mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gruźlica i zakażenie wywołane przez
drobnoustroje atypowe

Mycobacterium. U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, również mykofenolanem mofetylu,
stwierdzano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK i postępującej wieloogniskowej
leukoencefalopatii związanej z wirusem JC.

Z powodu raportowania agranulocytozy ((> 1/1000 do < 1/100)) i neutropenii zaleca się regularne
monitorowanie chorych leczonych produktem leczniczym Mycofenor (patrz punkt 4.4). Zgłaszano
również przypadki niedokrwistości aplastycznej i hamowania czynności szpiku kostnego podczas
leczenia mykofenolanem niektóre zakończone zgonem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji
czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4).

U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, obserwowano pojedyncze przypadki
nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie wiązały
się z zaburzeniem czynności neutrofilów. Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo" linii
dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako
objaw zakażenia u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, takich jak pacjenci, którzy przyjmują
mykofenolan mofetylu.

Nadwrażliwość: zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje
anafilaktyczne.

Wady rozwojowe: bardziej szczegółowe informacje patrz punkt 4.6.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów
leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre
zakończone zgonem.

4.9 Przedawkowanie

Z badań klinicznych oraz z doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano zgłoszenia
przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie zgłaszano zdarzeń
niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń
niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego.

Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne
hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać skłonność do zakażeń i powodować
hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii,
powinno się przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu Mycofenor (patrz punkt 4.4).

Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie znaczące ilości MPA
i MPAG. Substancje wiążące kwasy żółciowe, np. cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez
zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego produktu (patrz punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, ATC kod L04A A06

Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest
silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy
inozynomonofosforanu, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez
wbudowywania się w strukturę DNA.

Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo, podczas gdy
komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze
działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu wchłania się szybko i prawie całkowicie,
a następnie w całości metabolizowany jest do czynnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego
odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie mykofenolanu jest
skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność podanego doustnie mykofenolanu mofetylu,
mierzona wartością pola pod krzywą (AUC) dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu
mofetylu podanego dożylnie. Spożywany jednocześnie pokarm nie ma wpływu na stopień wchłaniania
(AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu, podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów
po przeszczepieniu nerki. Jednak maksymalne stężenie MPA (MPA Cmax) zmniejszone jest o 40%
w obecności pokarmu.

Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenie mykofenolanu mofetylu w osoczu. MPA
w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%.

W wyniku krążenia jelitowo-wątrobowego, po około 6-12 godzinach od momentu podania produktu
zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około
40% w przypadku jednoczesnego podawania cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na
znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego.

MPA jest metabolizowany głównie przez transferazę glukuronową do fenolowego glukuronidu MPA
(MPAG), który nie jest farmakologicznie czynny.

Niewielkie ilości (< 1% dawki) są wydalane jako MPA z moczem. Po podaniu doustnym
mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93%
podanej dawki wydalone zostało z moczem, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki
wydalana jest z moczem w postaci MPAG.

MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą
hemodializy. Jednak gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (> 100 ^g/ml), niewielkie ilości MPAG
są usuwane.

We wczesnym okresie po transplantacji (< 40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu
nerki, serca lub wątroby średnia wielkość AUC dla MPA jest o około 30% mniejsza i wartość Cmax
o około 40% mniejsza w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3 - 6 miesięcy po
przeszczepieniu).

Zaburzenie czynności nerek:

W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki produktu leczniczego (każda grupa liczyła 6
osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężką przewlekłą
niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min-1 /1,73 m-2), była o 28-75% większa w
porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z
mniejszym nasileniem zaburzeń czynności nerek. Niemniej, średnia wartość AUC dla MPAG po
podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego była u chorych z ciężką niewydolnością nerek 3-6
razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co
wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG.

Nie prowadzono badań dotyczących wielokrotnego podawania dawek mykofenolanu mofetylu chorym
z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu
serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Opóźnione podjęcie czynności nerki przeszczepionej:

U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość
AUC(0-12 h) dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej
czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC (0-12 h) dla MPAG była u nich 2-3 razy
większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu. Możliwe jest
przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną
czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu
leczniczego Mycofenor.

Zaburzenie czynności wątroby:

U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało
istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ
choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Jednak
choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość
żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ.

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat):

Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali
600 mg/m2 pc. mykofenolanu mofetylu doustnie dwa razy na dobę. Po takiej dawce osiągnięto
wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki,
którzy otrzymywali mykofenolan w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po
przeszczepie. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były podobne we wczesnym i późnym
okresie po przeszczepie.

Pacjenci w wieku podeszłym (> 65 lat):

Farmakokinetyka mykofenolanu nie była formalnie oceniana u osób w wieku podeszłym.
Doustne środki antykoncepcyjne:

Farmakokinetyka doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku jednoczesnego podania
mykofenolanu pozostaje niezmieniona (patrz również punkt 4.5). Przeprowadzono badanie, w którym
18 kobietom nie poddanym zabiegom transplantacji (nie otrzymującym innych leków
immunosupresyjnych) podano jednocześnie mykofenolan (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny
złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg),
lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg).
Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne mykofenolan nie wpływał w sposób istotny klinicznie na
hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia hormonu luteinizującego (LH),
hormonu folikulotropowego (FSH) oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego.
Ogólna ekspozycja na produkt leczniczy (AUC lub Cmax), na którą narażone były zwierzęta po podaniu
największej z dawek stosowanych w badaniach dotyczących działania rakotwórczego produktu, była
od 2-3 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki
stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz od 1,3-2 razy większa od ekspozycji u
pacjentów po przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych
(3 g na dobę).

Dwa testy genotoksyczności (in vitro - na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo - test
mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do
wywoływania aberracji chromosomalnych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym
działaniem mykofenolanu mofetylu tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we
wrażliwych komórkach. Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania
genotoksycznego.

Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców u szczurów po podaniu doustnej
dawki wynoszącej do 20 mg/kg mc./dobę. Ogólna ekspozycja organizmu po podaniu takiej dawki jest
2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej
dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja, do
której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po
przeszczepieniu serca.

W badaniach dotyczących wpływu produktu na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano,
że podawanie doustnej dawki wynoszącej 4,5 mg/kg mc./dobę powodowało wystąpienie wad
rozwojowych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy,
wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki. Ogólna ekspozycja na produkt po podaniu
takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu
dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji
po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono
wpływu na płodność oraz reprodukcję matek ani osobników należących do następnych pokoleń.

W badaniach dotyczących teratogenności (szczury oraz króliki) obumarcie i resorpcja płodu oraz
wady rozwojowe występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg mc./dobę
(wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej
90 mg/kg mc./dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia
serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksyczności u matki.
Ogólna ekspozycja na produkt po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza
od połowy ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na
dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz jest w przybliżeniu równa jednej trzeciej ekspozycji
występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po
przeszczepieniu serca. Patrz także punkt 4.6.

W badaniach toksyczności mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach
i małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i chłonny.
Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w
warunkach klinicznych po podaniu produktu leczniczego w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów
po przeszczepieniu nerki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy
ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu
zalecanej dawki produktu. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z
odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu największej dawki produktu (ogólna
ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu
mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych
obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o
bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:
Skrobia żelowana, kukurydziana
Powidon (K-90)
Kroskarmeloza sodowa
Magnezu stearynian

Kapsułka:
Wieczko:

Indygokarmin (E132)
Tytanu dwutlenek (E171)
Żelatyna

Sodu laurylosiarczan

Korpus:

Żelaza tlenek, czerwony (E172)
Żelaza tlenek, żółty (E172)
Tytanu dwutlenek (E171)
Żelatyna

Sodu laurylosiarczan

Skład tuszu:
Szelak

Żelaza tlenek czarny (E172)
Potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister PVC/PVDC/Aluminium.

Opakowania 100 i 300 kapsułek w pudełku tekturowym.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików,
kapsułek produktu Mycofenor nie należy otwierać ani rozgniatać. Należy unikać wdychania lub
bezpośredniego kontaktu zawartości kapsułek ze skórą lub błonami śluzowymi. Jeżeli dojdzie do
takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi
przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finlandia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO