Brak informacji o dostępności produktu

 

Letrozole Apotex tabletki powlekane | 2,5 mg | 30 tabl.


Dowiedz się więcej

Rodzaj: lek na receptę
Substancja czynna: Letrozolum
Podmiot odpowiedzialny: APOTEX EUROPE B.V.



Opis produktu Letrozole Apotex

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Letrozole Reg Europe, 2,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Ciemnożółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wyrytym 'APO' po jednej stronie i 'LET' nad "2,5" po drugiej stronie.

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum).

Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna. Każda tabletka powlekana zawiera 68 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie we wczesnym stadium zaawansowania raka piersi z receptorami dla hormonów.

• Przedłużenie leczenia uzupełniającego hormonozależnego raka piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat, u kobiet po menopauzie.

• Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie.

• Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie fizjologicznej lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja choroby nowotworowej, a które wcześniej były leczone lekami o działaniu przeciwestrogenowym.

Nie wykazano skuteczności produktu leczniczego u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku

Zalecana dawka produktu Letrozole Reg Europe wynosi 2,5 mg raz na dobę. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku.

W leczeniu uzupełniającym, stosowanie produktu Letrozole Reg Europe należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej. W leczeniu uzupełniającym, doświadczenie kliniczne obejmuje 2 lata (mediana czasu trwania leczenia wynosiła 25 miesięcy).

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym, doświadczenie kliniczne obejmuje 4 lata (mediana czasu trwania leczenia).

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, leczenie produktem Letrozole Reg Europe należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o wyraźnej progresji procesu nowotworowego.

Dzieci

Nie dotyczy.

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek

U pacjentek z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest większy niż 30 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawkowania letrozolu.

Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min lub u pacjentek z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Stan endokrynologiczny przed menopauzą; ciąża; laktacja (patrz punkty 4.6 i 5.3).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

U pacjentek, których stan pomenopauzalny wydaje się niejasny, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stężenie LH, FSH i (lub) estradiolu, w celu jednoznacznego określenia stanu menopauzalnego.

Zaburzenie czynności nerek

Nie badano stosowania letrozolu u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min. Przed podaniem letrozolu należy dokładnie rozważyć u tych pacjentek potencjalny stosunek ryzyka do korzyści.

Zaburzenie czynności wątroby

Letrozol był badany tylko u ograniczonej liczby pacjentów bez przerzutów nowotworu, z różnym stopniem niewydolności wątroby: łagodną do umiarkowanej i ciężką niewydolnością wątroby. U mężczyzn ochotników, bez choroby nowotworowej, z ciężką niewydolnością wątroby (marskość wątroby, C wg skali Child-Pugh), dostępność biologiczna leku i okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji zwiększyły się 2 do 3-krotnie w porównaniu do zdrowych ochotników. Dlatego letrozol, powinien być podawany ostrożnie i po dokładnym rozważeniu potencjalnego stosunku ryzyka do korzyści u takich pacjentek (patrz punkt 5.2).

Wpływ na kości

Letrozol jest środkiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. W leczeniu uzupełniającym lub przedłużonym leczeniu uzupełniającym średni (mediana) czas trwania leczenia wynoszący odpowiednio 30 i 49 miesięcy może być niewystarczający do pełnej oceny ryzyka złamań związanego z długotrwałym stosowaniem letrozolu.

Pacjentki, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania, lub które są w grupie podwyższonego ryzyka osteoporozy powinny mieć, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego, obowiązkowo wykonane densytometryczne badanie gęstości kości oraz powinny być monitorowane w kierunku rozwoju osteoporozy podczas leczenia letrozolem i po zakończeniu leczenia. Leczenie lub zapobieganie osteoporozie powinno być wprowadzone, kiedy jest to właściwe i dokładnie monitorowane (patrz punkt 4.8).

Produkt Letrozole Reg Europe zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować produktu Letrozole Reg Europe tabletki powlekane.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne podawanie letrozolu z cymetydyną i warfaryną, nie powoduje wystąpienia istotnych klinicznie interakcji leków.

Ponadto, przegląd baz danych z badań klinicznych wykazał brak dowodów, które świadczyłyby o istnieniu istotnych klinicznie interakcji z innymi, powszechnie przepisywanymi lekami.

Dotychczas brak danych klinicznych dotyczących stosowania letrozolu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

W warunkach in vitro letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i, umiarkowanie, 2C19 cytochromu P450. Dlatego należy zachować ostrożność, w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są eliminowane głównie przez wyżej wymienione izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w okresie przedmenopauzalnym i rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Letrozole Reg Europe lekarz powinien omówić z kobietami, które mogą zajść w ciążę (tj. kobiety w okresie okołomenopauzalnym oraz we wczesnym okresie pomenopauzalnym), konieczność wykonania testu ciążowego oraz stosowania skutecznej antykoncepcji, aż do czasu pełnego ustalenia się stanu pomenopauzalnego (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Ciąża

Stosowanie produktu Letrozole Reg Europe jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3). Laktacja

Stosowanie produktu Letrozole Reg Europe jest przeciwwskazane w okresie laktacji (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ podczas stosowania letrozolu odnotowano zmęczenie i zawroty głowy, a także niezbyt często senność.

4.8 Działania niepożądane

Letrozol był dobrze tolerowany we wszystkich badaniach dotyczących leczenia pierwszego i drugiego rzutu zaawansowanego raka piersi oraz jako leczenie uzupełniające raka piersi we wczesnym stadium. Działania niepożądane zgłaszała około 1/3 pacjentek z przerzutami raka leczonych letrozolem, około 70-75% pacjentek poddanych leczeniu uzupełniającemu (w obu ramionach letrozolu i tamoksyfenu) oraz około 40% pacjentek poddanych przedłużonemu leczeniu uzupełniającemu (w obu ramionach letrozolu i placebo). Obserwowane działania niepożądane są zazwyczaj łagodne lub umiarkowane. Większość działań niepożądanych (np. uderzenia gorąca) przypisać można naturalnym farmakologicznym następstwom niedoboru estrogenów.

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca, ból stawów, nudności i zmęczenie. Wiele działań niepożądanych (np. uderzenia gorąca, łysienie i krwawienie z pochwy) przypisać można naturalnym farmakologicznym następstwom niedoboru estrogenów.

Po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem, na podstawie mediany czasu obserwacji

28 miesięcy, następujące zdarzenia niepożądane, niezależnie od związku przyczynowego, stwierdzono istotnie częściej w grupie przyjmującej letrozol niż placebo: uderzenia gorąca (50,7% vs. 44,3%), bóle/zapalenie stawów (28,5% vs. 23,2%) i bóle mięśni (10,2% vs. 7,0%). Większość tych zdarzeń niepożądanych obserwowano w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania osteoporozy i złamań kości była większa, choć nieistotna statystycznie, u pacjentek otrzymujących letrozol niż u pacjentek otrzymujących placebo (odpowiednio 7,5% vs. 6,3% i 6,7% vs. 5,9%).

W zaktualizowanej analizie wyników przedłużonego leczenia uzupełniającego, przeprowadzonej po medianie obserwacji trwającej 47 miesięcy dla grupy otrzymującej letrozol i 28 miesięcy dla grupy otrzymującej placebo, niezależnie od związku przyczynowego, następujące zdarzenia niepożądane były zgłoszone znacznie częściej w grupie przyjmującej letrozol niż placebo - uderzenia gorąca (60,3% w porównaniu do 52,6%), bóle stawów/zapalenie stawów (37,9% w porównaniu do 26,8%) oraz bóle mięśniowe (15,8% w porównaniu do 8,9%). Większość tych działań niepożądanych była obserwowana w pierwszym roku leczenia. U pacjentek z ramienia placebo, u których leczenie zmieniono na letrozol obserwowano podobny wzorzec ogólnych działań niepożądanych. Stwierdzono, w każdym czasie po randomizacji, zwiększenie częstości występowania osteoporozy i złamań kostnych u pacjentek leczonych letrozolem w porównaniu do pacjentek otrzymujących placebo (odpowiednio 12,3% w porównaniu do 7,4% i 10,9% w porównaniu do 7,2%). W każdym czasie po zmianie leku na letrozol, u 3,6% pacjentek odnotowywano nowo zdiagnozowane przypadki osteoporozy, podczas gdy złamania zgłaszano w każdym czasie po zamianie leczenia u 5,1% pacjentów.

W leczeniu uzupełniającym, niezależnie od związku przyczynowego, występowały w każdym czasie po randomizacji następujące działania niepożądane, odpowiednio w grupie letrozolu i tamoksyfenu: choroba zakrzepowo-zatorowa (1,5% w porównaniu do 3,2%, p< 0,001), dławica piersiowa (0,8% w porównaniu do 0,8%), zawał mięśnia sercowego (0,7% w porównaniu do 0,4%) i niewydolność serca (0,9% w porównaniu do 0,4%, p=0,006).

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczące stosowania letrozolu przedstawiono w Tabeli 1.

Działania niepożądane zestawiono z uwzględnieniem klasyfikacji układów i narządów w oparciu o

częstość występowania, rozpoczynając od występujących najczęściej. Zastosowano następującą skalę:

bardzo często ≥ 1/10;

często ≥ 1/100 do < 1/10;

niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100;

rzadko ≥ 1/10000 do < 1/1000;

bardzo rzadko < 1/10000, nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często:

zakażenia układu moczowego

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Niezbyt często:

ból nowotworowy (nie dotyczy leczenia uzupełniającego i przedłużenia leczenia uzupełniającego)

Zaburzenia krwi i u

(ładu chłonnego

Niezbyt często:

leukopenia

Zaburzenia metabo

izmu i odżywiania

Często:

brak łaknienia, zwiększenie łaknienia, hipercholesterolemia

Niezbyt często:

obrzęk ogólny

Zaburzenia psychiczne

Często:

depresja

Niezbyt często:

lęk, w tym nerwowość i drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego

Często:

ból i zawroty głowy

Niezbyt często:

senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców, w tym parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, udar naczyniowy mózgu

Zaburzenia oka

Niezbyt często:

zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca

Niezbyt często:

kołatanie serca, tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często:

zakrzepowe zapalenie żył, w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich, nadciśnienie, niedokrwienne incydenty sercowe

Rzadko:

zator płucny, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często:

duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Często:

nudności, wymioty, niestrawność, zaparcie, biegunka

Niezbyt często:

ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, suchość błon śluzowych w jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często:

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często:

zwiększona potliwość

Często:

łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i wysypka plamisto-grudkowa przypominająca zmiany łuszczycowe, pęcherzykowa)

Niezbyt często:

świąd, suchość skóry, pokrzywka

Nieznana:

reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często:

bóle stawów

Często:

bóle mięśniowe, bóle kostne, osteoporoza, złamania kości

Niezbyt często:

zapalenie stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często:

zwiększenie częstości oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często:

krwawienie z pochwy, upławy, suchość pochwy, bóle piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:

uderzenia gorąca, uczucie zmęczenia, w tym astenia

Często:

złe samopoczucie, obrzęki obwodowe

Niezbyt często:

gorączka, suchość błon śluzowych, zwiększone pragnienie

Badania diagnostyczne

Często:

zwiększenie masy ciała

Niezbyt często:

zmniejszenie masy ciała

4.9 Przedawkowanie

Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nie jest znane specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania; należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe inhibitory aromatazy (inhibitory biosyntezy estrogenów), lek przeciwnowotworowy.

Kod ATC: L02B G04.

Właściwości farmakodynamiczne:

Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem wstępnym odpowiedzi w terapii nowotworów, w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne.

U kobiet po menopauzie, estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu - aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - głównie androstenodion i testosteron - w estron i estradiol. Zatrzymanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej można zatem osiągnąć przez wybiórcze zahamowanie aromatazy.

Letrozol jako niesteroidowy inhibitor aromatazy unieczynnia enzym w wyniku kompetycyjnego wiązania się z grupą hemową kompleksu aromataza-cytochrom P450, co prowadzi do zahamowania biosyntezy estrogenu we wszystkich tkankach, w których występuje.

Letrozol zastosowany w dawce pojedynczej 0,1 mg, 0,5 mg lub 2,5 mg zmniejsza stężenia estronu i estradiolu w surowicy zdrowych kobiet po menopauzie odpowiednio 75% do 78% oraz o 78% w stosunku do wartości wyjściowych. Maksymalne zmniejszenie stężeń występuje w ciągu 48-78 godzin.

U kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi letrozol podawany w dawkach dobowych od 0,1 mg do 5 mg zmniejszał u wszystkich leczonych pacjentek stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu od 75% do 95% w stosunku do wartości wyjściowych. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych stężenia estronu i siarczanu estronu były w wielu przypadkach poniżej granicy wykrywalności, co wskazuje na silniejsze zahamowanie biosyntezy estrogenów po tych dawkach. Zahamowanie syntezy estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej biosyntezy steroidów. U pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężenia kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test stymulacji ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dawkami dobowymi 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszania wytwarzania aldosteronu ani kortyzolu. Nie jest więc konieczna suplementacja glikokortykosteroidów i mineralkortykosteroidów.

U zdrowych kobiet po menopauzie, po podaniu pojedynczych dawek 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, nie odnotowano zmian stężeń androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu. Podobnie, u pacjentek po menopauzie, leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg, nie wykazano zmian stężeń androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do kumulacji prekursorów androgenów. Letrozol nie wpływa także na stężenia LH i FSH w osoczu pacjentek ani na czynność gruczołu tarczowego, ocenianą za pomocą oznaczenia TSH, T4 i testu wychwytu T3.

Leczenie uzupełniające:

W wieloośrodkowym badaniu, z podwójnie ślepą próbą zrandomizowano ponad 8 000 kobiet po menopauzie i resekcji wczesnego raka piersi, z receptorami dla hormonów, do następujących ramion badania:

Opcja 1:

A. tamoksyfen stosowany przez 5 lat;

B. letrozol stosowany przez 5 lat;

C. tamoksyfen stosowany przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata;

D. letrozol stosowany przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata. Opcja 2:

A. tamoksyfen stosowany przez 5 lat;

B. letrozol stosowany przez 5 lat;

Dane umieszczone w Tabeli 2 przedstawiają wyniki z ramion badania, w których stosowano monoterapię (dla każdej opcji randomizacyjnej) oraz wyniki z dwóch ramion badania, w których zmieniano leki (z okresu do 30 dni po dacie zamiany leków). Analiza porównawcza monoterapii i leczenia sekwencyjnego zostanie przeprowadzona po uzyskaniu odpowiedniej liczby zdarzeń.

Mediana czasu obserwacji wynosiła 26 miesięcy, 76% pacjentek pozostawało pod obserwacją przez ponad 2 lata, a 16% (1252 pacjentki) przez 5 lat lub dłużej.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był okres przeżycia bez choroby (DFS-ang. disease free survival), który określono jako czas od randomizacji do pierwszej miejscowej lub odległej wznowy (przerzutów) choroby podstawowej, rozwój inwazyjnego raka w drugiej piersi, wystąpienie drugiego pierwotnego guza innego narządu niż pierś lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Letrozol zmniejszył ryzyko nawrotu choroby o 19% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,81; p=0,003). Współczynnik 5-letniego okresu przeżycia bez choroby wynosił 84,0% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu. Poprawa dotycząca okresu przeżycia dla letrozolu występowała już po 12 miesiącach i utrzymywała się przez okres dłuższy niż 5 lat. Letrozol zmniejszał również istotnie ryzyko nawrotu w porównaniu z tamoksyfenem, niezależnie od tego, czy wcześniej zastosowano chemioterapię uzupełniającą (współczynnik ryzyka 0,72; p = 0,018), czy jej nie stosowano (współczynnik ryzyka 0,84; p = 0,044).

Dla drugorzędowego punktu końcowego, którym było całkowite przeżycie, zgłoszono w sumie 358 zgonów (166 w grupie letrozolu i 192 w grupie tamoksyfenu). Nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzy grupami leczenia w odniesieniu do całkowitego przeżycia (współczynnik ryzyka 0,86; p=0,15). Przeżycie bez odległej choroby (odległe przerzuty), parametr zastępczy dla przeżycia całkowitego, różniło się w sposób istotny dla całej grupy (współczynnik ryzyka 0,73; p=0,001) jak również we wcześniej określonych podgrupach. Letrozol w sposób istotny ograniczał ryzyko niewydolności układowej o 17% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,83; p=0,02).

Jednak, na korzyść letrozolu obserwowano nieznaczną różnicę w występowaniu raka drugiej piersi (współczynnik ryzyka 0,61; p=0,09). Analiza eksploracyjna przeżycia bez choroby (DSF) w zależności od stanu węzłów chłonnych wykazała istotną przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zmniejszaniu ryzyka nawrotu u pacjentek z zajęciem węzłów chłonnych (współczynnik ryzyka 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p=0,0002), natomiast nie obserwowano widocznej różnicy pomiędzy pomiędzy poszczególnymi rodzajami leczenia u pacjentek bez zajęcia węzłów (współczynnik ryzyka 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p=0,89). Tę mniejszą korzyść u pacjentek bez przerzutów w węzłach chłonnych potwierdzono na podstawie eksploracyjnej analizy interakcji (p=0,03).

U pacjentek otrzymujących letrozol, w porównaniu z grupą otrzymującą tamoksyfen, stwierdzono mniej innych nowotworów złośliwych (1,9% w porównaniu do 2,4%). W szczególności częstość występowania raka endometrium była niższa w grupie letrozolu w porównaniu z tamoksyfenem (0,2% w porównaniu do 0,4%).

Patrz Tabele 2 i 3 podsumowujące wyniki badań. Analizy streszczone w Tabeli 4 pomijają dwa ramiona terapii sekwencyjnej z opcji 1 randomizacji, tj. uwzględniają tylko ramiona monoterapii.

Tabela 2. Całkowite przeżycie bez choroby (populacja zgodna z zamiarem leczenia ang. ITT)

 

Letrozol n=4003

Tamoksyfen n=4007

Współczynnik ryzyka (95% CI)

Wartość p1*

Przeżycie bez choroby (pierwszorzędowy punkt końcowy) - zdarzenia (definicja protokołu, razem)

351

428

0,81 (0,70; 0,93)

0,0030

Przeżycie bez odległej choroby (przerzuty) (drugorzędowy punkt końcowy)

184

249

0,73 (0,60; 0,88)

0,0012

Przeżycie całkowite (drugorzędowy punkt końcowy) - liczba zgonów (razem)

166

192

0,86 (0,70; 1,06)

0,1546

Przeżycie bez choroby układowej

(drugorzędowy punkt końcowy)

323

383

0,83 (0,72; 0,97)

0,0172

Rak drugiej piersi (inwazyjny) (drugorzędowy punkt końcowy)

19

31

0,61 (0,35; 1,08)

0,0910

CI = Przedział ufności

1)Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i chemioterapii uzupełniającej

Tabela 3. Przeżycie bez choroby i przeżycie całkowite, z uwzględnieniem stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapii uzupełniającej (populacja ITT)

 

Współczynnik ryzyka

Wartość p1

 

95% CI dla współczynnika ryzyka

 

Przeżycie bez choroby

Stan węzłów

  

- z przerzutami

0,71 (0,59; 0,85)

0,0002

- bez przerzutów

0,98 (0,77; 1,25)

0,8875

Wcześniejsza chemioterapia uzupełniająca

  

- Tak

0,72 (0,55; 0,95)

0,0178

- Nie

0,84 (0,71; 1,00)

0,0435

Całkowite przeżycie

Stan węzłów

  

- z przerzutami

0,81 (0,63; 1,05)

0,1127

- bez przerzutów

0,88 (0,59; 1,30)

0,5070

Wcześniejsza chemioterapia uzupełniająca

  

- Tak

0,76 (0,51; 1,14)

0,1848

- Nie

0,90 (0,71; 1,15)

0,3951

Przeżycie bez odległej choroby

 

Współczynnik ryzyka 95% CI dla współczynnika ryzyka

Wartość p1

Stan węzłów

- z przerzutami

- bez przerzutów

0,67 (0,54; 0,84) 0,90 (0,60; 1,34)

0,0005 0,5973

Wcześniejsza chemioterapia uzupełniająca

- Tak

- Nie

0,69 (0,50; 0,95) 0,75 (0,60; 0,95)

0,0242 0,0184

CI=przedział ufności,

1Poziom w istotności modelu Cox'a

Tabela 4 Główne wyniki analizy: punkty końcowe dotyczące skuteczności według opcji _randomizacji ramion  monoterapii (populacja ITT) __

Punkt końcowy

Opcja

Statystyka

Letrozol

Tamoksyfen

Przeżycie bez choroby (kryteria pierwszorzędowe, definicja protokołu)

1

Zdarzenia / n

100/1546

137/1548

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,73 (0,56; 0,94); 0,0159

2

Zdarzenia / n

177/917

202/911

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,85 (0,69; 1,04); 0,1128

Razem

Zdarzenia / n

277/2463

399/2459

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,80 (0,68; 0,94); 0,0061

Przeżycie bez choroby (z wyłączeniem drugiego nowotworu złośliwego)

1

Zdarzenia / n

80/1546

110/1548

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,73 (0,54; 0,97); 0,0285

2

Zdarzenia / n

159/917

187/911

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,82 (0,67; 1,02); 0,0753

Razem

Zdarzenia / n

239/2463

297/2459

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,79 (0,66; 0,93); 0,0063

Przeżycie bez odległej choroby (kryterium drugorzędowe)

1

Zdarzenia / n

57/1546

72/1548

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,79 (0,56; 1,12); 0,1913

2

Zdarzenia / n

98/917

124/911

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,77 (0,59; 1,00); 0,0532

Razem

Zdarzenia / n

155/2463

196/2459

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,78 (0,63; 0,96); 0,0195

Przeżycie całkowite

1

Zdarzenia / n

41/1546

48/1548

Punkt końcowy

Opcja

Statystyka

Letrozol

Tamoksyfen

(kryterium drugorzędowe)

 

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,86 (0,56; 1,30); 0,4617

2

Zdarzenia / n

98/917

116/911

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,84 (0,64; 1,10); 0,1907

Razem

Zdarzenia / n

139/2463

164/2459

Współczynnik ryzyka (95% CI); p

0,84 (0,67; 1,06); 0,1340

Podaną wartość p uzyskano w oparciu o logarytmiczny test rang, z uwzględnieniem chemioterapii uzupełniającej dla każdej opcji randomizacji oraz z uwzględnieniem opcji randomizacji i chemioterapii uzupełniającej dla analizy całościowej.

Mediana czasu trwania leczenia (populacja bezpieczeństwa) wynosiła 25 miesięcy, 73% pacjentek było leczonych przez ponad 2 lata, 22% pacjentek było leczonych przez ponad 4 lata. Mediana czasu trwania fazy obserwacji wynosiła 30 miesięcy zarówno dla letrozolu jak i tamoksyfenu.

Zdarzenia niepożądane, które podejrzewano o związek z badanym lekiem zgłaszano u 78% pacjentek leczonych letrozolem w porównaniu do 73% pacjentek otrzymujących tamoksyfen. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych po zastosowaniu letrozolu należały uderzenia gorąca, poty nocne, bóle stawów, zwiększenie masy ciała i nudności. Z tych zdarzeń jedynie bóle stawów występowały istotnie częściej w grupie letrozolu niż w grupie tamoksyfenu (20% w porównaniu z 13% dla tamoksyfenu). Leczenie letrozolem było związane z większym ryzykiem osteoporozy (2,2% w porównaniu z 1,2% dla tamoksyfenu). W sumie, niezależnie od przyczyny, zdarzenia w układzie krążenia/ w układzie naczyń mózgowych zgłaszano w dowolnym czasie po randomizacji u podobnego odsetka pacjentek w obu ramionach badania (10,8% dla letrozolu, 12,2% dla tamoksyfenu). Wśród tych zdarzeń, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano istotnie rzadziej w grupie letrozolu (1,5%), niż w grupie tamoksyfenu (3,2%) (p< 0,001), natomiast niewydolność serca zgłaszano istotnie częściej w grupie letrozolu (0,9%), niż w grupie tamoksyfenu (0,4%) (p=0,006). Wśród pacjentek, u których wartości wyjściowe stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy mieściły się w granicach normy, wzrost stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy do wartości przewyższających 1,5 razy górną granicę normy (GGN) obserwowano u 5,4% pacjentek z ramienia letrozolu w porównaniu do 1,1% pacjentek z ramienia tamoksyfenu.

Przedłużenie leczenia uzupełniające go

W kontrolowanym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu, kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą u ponad 5100 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki u których nie stwierdzano objawów choroby po ukończeniu leczenia uzupełniającego tamoksyfenem (4,5-6 lat) randomizowano do grupy przyjmujących letrozol lub placebo.

Wstępna analiza przeprowadzona po medianie obserwacji trwającej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że letrozol zmniejszał ryzyko nawrotu o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; p< 0,00003). Statystycznie istotną przewagę letrozolu nad placebo w zakresie długości przeżycia bez choroby obserwowano niezależnie od stanu węzłów - pacjentki bez przerzutów do węzłów, wskaźnik ryzyka 0,48; p=0,002; pacjentki z przerzutami do węzłów, współczynnik ryzyka 0,61; p=0,002.

W analizie kryterium drugorzędowego, czyli całkowitego przeżycia, odnotowano 113 zgonów (51 w grupie leczonej letrozolem i 62 w grupie placebo). Nie stwierdzono istotnej różnicy odnośnie całkowitego przeżycia pomiędzy obiema grupami (współczynnik ryzyka 0,82; p=0,29).

Następnie badanie kontynuowano w schemacie odślepionym, pacjentki z ramienia placebo mogły przejść do grupy otrzymującej letrozol, w przypadku zgłoszenia takiej chęci. Po odślepieniu badania ponad 60% pacjentek z ramienia placebo, kwalifikujących się do zmiany, zdecydowało się na przyjmowanie letrozolu (tj. populacja późnego przedłużenia leczenia uzupełniającego). Pacjentki, które zmieniły leczenie z placebo na letrozol zostały wyłączone z leczenia uzupełniającego tamoksyfenem, przez czas, o medianie 31 miesięcy (zakres od 14 do 79 miesięcy).

Uaktualnione analizy (analizy w grupach zgodnych z zamiarem leczenia) były prowadzone, gdy mediana obserwacji wynosiła 49 miesięcy. Co najmniej 30% pacjentek z ramienia letrozolu było monitorowanych przez 5 lat, a 59% pozostawało pod obserwacją co najmniej 4 lata. W uaktualnionej analizie przeżycia bez choroby, letrozol istotnie zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,68; 95% CI 0,55, 0,83; p=0,0001). Letrozol zmniejszał także istotnie szansę wystąpienia nowego inwazyjnego raka drugiej piersi o 41% w porównaniu z placebo (iloraz szans 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; p=0,03). Analiza czułości testu potwierdziła rzetelność danych. Nie stwierdzono istotnej różnicy w zakresie przeżycia bez odległej choroby i całkowitego przeżycia.

Uaktualnione wyniki (mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 40 miesięcy) badania cząstkowego mineralnej gęstości kości (BMD) (włączono 226 pacjentek) wykazały, że po 2 latach u pacjentek otrzymujących letrozol następował większy spadek BMD szyjki kości udowej w porównaniu z wartościami wyjściowymi (mediana spadku wynosiła 3,8% w BMD kości biodrowej w porównaniu z medianą 2,0% w grupie placebo), (p=0,012, dostosowanie w zależności od użycia bisfosfonianów, p=0,018). U pacjentek otrzymujących letrozol obserwowano większy spadek BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa, jednak różnica nie była znacząco różna.

W cząstkowym badaniu BMD prowadzono jednocześnie obowiązkową suplementację wapnia i witaminy D.

Uaktualnione wyniki badania cząstkowego Lipid (mediana czasu obserwacji wyniosła 50 miesięcy, do badania włączono 347 pacjentek) wykazały brak istotnych różnic pomiędzy ramieniem letrozolu i placebo w zakresie cholesterolu całkowitego i którejkolwiek frakcji lipidów.

W uaktualnionej analizie badania głównego 11,1% pacjentek z ramienia letrozolu zgłosiło występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony układu krążenia podczas leczenia, w porównaniu z 8,6% pacjentek z ramienia placebo przed zminą leczenia. Do zdarzeń tych należał zawał mięśnia sercowego (letrozol 1,3%, placebo 0,9%); dławica piersiowa wymagająca interwencji chirurgicznej (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), nowe przypadki dławicy lub nasilenie dławicy już istniejącej (letrozol 1,7% w porównaniu z placebo 1,2%), zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) i udar naczyniowy mózgu (letrozol 1,7% w porównaniu z placebo 1,3%).

Nie zaobserwowano znaczących różnic wyników w zakresie ogólnego stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, co sugeruje, że ogólnie letrozol nie pogarsza jakości życia w porównaniu do placebo.

Różnice pomiędzy grupami leczenia na korzyść placebo obserwowano w ocenie pacjentek dotyczącej zwłaszcza oceny czynności fizycznych, bólu somatycznego, witalności, funkcji seksualnych i objawów naczynioruchowych. Mimo istotności statystycznej, różnic tych nie uważano za klinicznie istotne. Leczenie pierwszego rzutu

Przeprowadzono jedno, kontrolowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, w celu porównania letrozolu stosowanego w dawce 2,5 mg i tamoksyfenu w dawce 20 mg jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. U 907 badanych kobiet letrozol przewyższał tamoksyfenem w zakresie czasu do wystąpienia progresji choroby (pierwszorzędowy punkt końcowy) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej.

Wyniki zebrano w Tabeli 5:

Tabela 5. Wyniki dla mediany obserwacji wynoszącej 32 miesiące

Zmienna

Statystyka

Letrozol N=453

Tamoksyfen N=454

Czas do progresji choroby

Mediana

9,4 miesiąca

6,0 miesięcy

(95% CI dla miediany)

(8,9; 11,6 miesiąca)

(5,4; 6,3 miesiąca)

Wskaźnik ryzyka (HR)

0,72

(95% CI dla HR)

(0,62; 0,83)

p

< 0,0001

Wskaźnik całkowitej obiektywnej odpowiedzi na leczenie

Całkowita odpowiedź+częściowa odpowiedź

145 (32%)

95 (21%)

(95% CI dla wskaźnika)

(28; 36%)

(17; 25%)

Iloraz szans

1,78

(95% CI dla wskaźnika)

(1,32; 2,40)

p

0,0002

Korzyść kliniczna

Całkowita odpowiedź+częściowa odpowiedź + stabilizacja >= 24 tygodnie

226 (50%)

173 (38%)

Iloraz szans

1,62

(95% CI dla ilorazu szans)

(1,24; 2,11)

p

0,0004

Czas do niepowodzenia leczenia

Mediana

9,1 miesiąca

5,7 miesiąca

(95% CI dla miediany)

(8,6; 9,7 miesiąca)

(3,7; 6,1 miesiąca)

Wskaźnik ryzyka (HR)

0,73

(95% CI dla HR)

(0,64; 0,84)

 

p

< 0,0001

Czas do niepowodzenia leczenia oraz wskaźnik odpowiedzi na leczenie był istotnie dłuższy po zastosowaniu letrozolu w porównaniu z tamoksyfenem u pacjentek z nowotworem o nieznanym statusie receptorowym oraz posiadającym receptory hormonalne. Podobnie, czas do niepowodzenia leczenia oraz wskaźnik odpowiedzi na leczenie był istotnie dłuższy dla letrozolu, niezależnie, czy stosowano uzupełniające leczenie antyestrogenowe, czy nie. Czas do niepowodzenia leczenia był istotnie dłuższy dla letrozolu niezależnie od głównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do niepowodzenia leczenia była prawie dwa razy dłuższa dla letrozolu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich (mediana 12,1 miesiąca dla letrozolu, 6,4 miesiąca dla tamoksyfenu) i dla pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych (mediana 8,3 miesiąca dla letrozolu, 4,6 miesiąca dla tamoksyfenu). Wynik odpowiedzi był istotnie wyższy dla letrozolu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich (50% vs. 34% odpowiednio dla letrozolu i dla tamoksyfenu) i dla pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych (28% miesiąca dla letrozolu vs. 17% dla tamoksyfenu).

Schemat badania pozwalał pacjentkom na zmianę ramienia badania przez przejście na inne leczenie lub rezygnację z udziału w badaniu. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnego ramienia badania, a zmiany były rzeczywiście zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wynosiła 17 miesięcy (zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol).

Podawanie letrozolu w I rzucie leczenia zaawansowanego nowotworu piersi spowodowało, że mediana całkowitego okresu przeżycia wynosiła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami dla tamoksyfenu (logrank test p=0,53, nieistotne). Większy wskaźnik przeżycia był związany z letrozolem do co najmniej 24 miesięcy. Wskaźnik przeżycia w 24 miesiącu wynosił 64% dla grupy leczonej letrozolem wobec 58% dla grupy leczonej tamoksyfenem. Brak korzystnego wpływu letrozolu na przeżycie całkowite można wyjaśnić schematem badania, który pozwalał na zmianę leku.

Całkowity czas leczenia hormonalnego (czas do rozpoczęcia chemioterapii) był istotnie dłuższy dla letrozolu (mediana 16,3 miesiąca, 95% CI 15 do 18 miesięcy) niż dla tamoksyfenu (mediana 9,3 miesiąca, 95% CI 8 do 12 miesięcy) (logrank p=0,0047).

Leczenie drugiego rzutu

Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem było przedmiotem dwóch badań klinicznych dobrze kontrolowanych. Substancje te stosowano u kobiet po po menopauzie, z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami.

Czas do progresji choroby nie różnił się istotnie między letrozolem w dawce 2,5 mg i octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę letrozolu w dawce 2,5 mg nad octanem megestrolu stwierdzono w odniesieniu do całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, p=0,04) oraz czasu do wystąpienia niepowodzenia terapeutycznego (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic w całkowitym przeżyciu w obu badanych grupach (p=0,2).

W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie był statystycznie istotnie różny między letrozolem w dawce 2,5 mg i aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg wykazał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetimidem w odniesieniu do czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia terapeutycznego (p=0,003) i całkowitego przeżycia (p=0,002).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia biodostępność całkowita wynosi 99,9%). Pokarm zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania (mediana W : 1 godzinę na czczo i 2 godziny po posiłku; mediana Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/1 po posiłku), ale wielkość wchłaniania (AUC) nie zmienia się. Ponieważ uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia, letrozol może być przyjmowany bez względu na czas posiłku.

Dystrybucja

Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia występującego w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla14C około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek, dlatego też ogólny wpływ metabolitów na organizm jest niewielki. Letrozol szybko i w szerokim zakresie jest dystrybuowany do tkanek. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około l,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm i eliminacja

Główną drogą eliminacji letrozolu (Clmetab = 2,l l/h) jest przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieczynnego metabolitu - karbinolu. Proces ten zachodzi stosunkowo powoli w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (ok. 90 l/h). Wykazano, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit.

Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie z moczem i kałem spełnia mniejszą rolę w całkowitej eliminacji letrozolu. W okresie 2 tygodni od podania zdrowym ochotniczkom po menopauzie 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla14C, w moczu wykryto 88,2 ± 7,6% radioaktywności, a 3,8 ± 0,9% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu w okresie do 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity, a 6% stanowił niezmieniony letrozol.

Pozorny okres półtrwania letrozolu w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 dni. Podawanie 2,5 mg letrozolu na dobę powoduje wystąpienie stanu stacjonarnego w ciągu 2 do 6 tygodni. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe niż stężenia oznaczone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast od 1,5 do 2 razy większe niż wartości w stanie stacjonarnym przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ stężenia letrozolu w stanie stacjonarnym utrzymują się na stałym poziomie przez cały okres stosowania leku, można wnioskować, że ciągła kumulacja letrozolu nie występuje.

Wiek nie ma wpływa na farmakokinetykę letrozolu.

Specjalne grupy pacjentów

W badaniu u 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (klirens dobowy kreatyniny wynosił od 9 do 116 ml/min) nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po pojedynczej dawce 2,5 mg . Nie oznaczano wartości Cmax, AUC i tc,5 metabolitu. W podobnym badaniu, przeprowadzonym u ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności wątroby, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowaną niewydolnością wątroby (B w skali Childa-Pugha) były o 37% większe niż u zdrowych osób, ale nadal pozostawały w zakresie takim, jak u osób bez zaburzeń czynności wątroby. W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki letrozolu ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg Child-Pugh) i zdrowym ochotnikom (n=8) stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego, też u tych pacjentów letrozol należy stosować zachowując ostrożność i po rozważeniu stosunku potencjalnego ryzyka do korzyści.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakie przeprowadzono na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej ani specyficznej toksyczności narządowej.

Letrozol podawany gryzoniom w dawkach do 2000 mg/kg mc. wykazywał niski stopień toksyczności ostrej. U psów, letrozol podawany w dawce 100 mg/kg mc. powodował objawy umiarkowanej toksyczności.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (do 12 miesięcy), przeprowadzonych na szczurach i psach, główne obserwowane objawy toksyczności można przypisać właściwościom farmakologicznym letrozolu. Dla obu gatunków wartość NOAEL (ang. the no adverse- effect level-graniczna dawka nie powodująca działań niepożądanych) wynosiła 0,3 mg/kg mc.

Zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo letrozol nie wykazywał działania mutagennego.

W trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczości u samców szczurów nie odnotowano występowania nowotworów wynikających ze stosowania letrozolu. U samic stwierdzono natomiast zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych guzów sutka dla wszystkich dawek letrozolu.

Podanie doustne ciężarnym samicom szczura spowodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu wśród badanych zwierząt. Jednakże nie udało się wykazać, czy było to pośrednio związane z właściwościami farmakologicznymi (zahamowanie biosyntezy estrogenu) czy też był to bezpośrednie działanie własne letrozolu (patrz zalecenia w punktach 4.3 i 4.6).

Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do tych, które były związane z uznanym działaniem farmakologicznym, gdyż spośród badań przeprowadzonych na zwierzętach tylko takie miały znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania u człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa typ A Magnezu stearynian.

Otoczka tabletki:

Hypromeloza

Hydroksypropyloceluloza

Makrogol 8000

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek żółty (E 172).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania, podawania lub implantacji

Pudełko tekturowe zawiera 14, 28, 30 lub 100 tabletek powlekanych pakowanych w blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Reg Europe S.A.R.L.

23 cite de l'Union 59290 Wasquehal Francja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO


Charakterystyka produktu leczniczego Letrozole Apotex

Charakterystyka produktu leczniczego wygenerowana została automatycznie na podstawie informacji dostępnych w Rejestrze Produktów Leczniczych.


Interakcje Letrozole Apotex z innymi lekami

Ten lek zażywany jednocześnie z innymi lekami może mieć negatywny wpływ na twoje zdrowie.


Interakcje Letrozole Apotex z żywnością

Interakcje tego leku z żywnością mogą wpływać na ograniczenie skuteczności leczenia.

Poniżej znajduje się lista znanych nam interakcji tego leku z żywnością.

Interakcja istotna

Dotyczy leków
Letrozole Apotex

Cytrusy

Możliwy wzrost stężenia letrozolu we krwi, a tym samym ryzyka nasilenia jego działań niepożądanych


Grupy

  • Leki hormonalne stosowane w terapii przeciwnowotworowej

Dodatkowe informacje

Wybierz interesujące Cię informacje:

Informacje o kodach BLOZ oraz możliwości współpracy z BLOZ dostępne są pod adresem BLOZ.pharmind.pl.