Leflunomide Sandoz tabletki powlekane | 20 mg | 30 tabl.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.      NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Leflunomide Sandoz, 20 mg, tabletki powlekane

2.   SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu (Leflunomidum).

Substancje pomocnicze:

Każda tabletka powlekana zawiera 152 mg laktozy i 0,12 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.   POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Biała lub prawie biała, okrągła tabletka powlekana o średnicy około8 mm, z linią ułatwiającą podział po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na połowy.

4.   SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1     Wskazania do stosowania

Leflunomide Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:

•  czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, jako lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug),

•  czynną artropatią łuszczycową.

Niedawne lub jednoczesne leczenie produktami leczniczymi z grupy DMARD o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksatem) może zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych, dlatego decyzję o rozpoczęciu leczenia leflunomidem należy poprzedzić wnikliwą analizą stosunku korzyści do możliwego ryzyka.

Ponadto zmiana leflunomidu na inny produkt leczniczy z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4) może również zwiększyć ryzyko działań niepożądanych, nawet długo po dokonaniu zmiany.

4.2     Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować specjalista z doświadczeniem w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej.

Konieczne jest równoczesne i z jednakową częstością przeprowadzanie badania aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT lub SGPT - transferaza glutaminowo-pirogronowa) w surowicy oraz pełnej morfologii krwi, w tym obrazu białych krwinek i liczby płytek krwi:

•  przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem

•  co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy leczenia, a następnie

•  co 8 tygodni (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Leczenie leflunomidem rozpoczyna się od dawki nasycającej 100 mg, podawanej raz na dobę przez 3 doby.

•  Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi od 10 do 20 mg leflunomidu raz na dobę. Leczenie można rozpocząć od dawki 10 mg lub 20 mg, zależnie od nasilenia choroby.

•  Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu artropatii łuszczycowej wynosi 20 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1).

Działanie lecznicze rozpoczyna się zazwyczaj po 4 do 6 tygodni, a stan pacjenta może się dalej poprawiać przez 4 do 6 miesięcy.

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek.

Dostosowanie dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu Leflunomide Sandoz u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, gdyż nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniu stawów (MRZS), patrz punkty 5.1 i 5.2).

Sposób podawania

Tabletki Leflunomide Sandoz należy połykać w całości, popijając wystarczającą ilością płynu. Jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie produktu leczniczego.

4.3     Przeciwwskazania

•  Nadwrażliwość na substancję czynną (zwłaszcza, jeśli u pacjenta występował wcześniej zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie naskórka, rumień wielopostaciowy), na orzeszki ziemne lub soję, lub na którąkolwiek substancje pomocniczą.

•  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby.

•  Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. AIDS.

•  Pacjenci ze znacznymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego lub znaczną niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością, spowodowanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatia łuszczycowa.

•  Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4).

•  Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek ze względu na niedostateczne doświadczenie kliniczne w tej grupie pacjentów.

•  Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym.

•  Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia leflunomidem i tak długo po jego zakończeniu, dopóki stężenie czynnego metabolitu w osoczu jest większe niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem konieczne jest wykluczenie ciąży.

•  Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt Leflunomide Sandoz należy podawać pacjentom jedynie po ścisłą kontrolą lekarza.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksatu).

Czynny metabolit leflunomidu, A771726, ma długi okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz niżej) mogą wystąpić nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem. Dlatego w razie wystąpienia takich działań lub gdy z jakiejkolwiek przyczyny konieczne jest szybkie usunięcie A771726 z organizmu, trzeba zastosować procedurę wymywania. Procedurę tę można powtarzać, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.

Procedury wymywania i inne zalecone działania w przypadku pożądanej lub niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.

Reakcje dotyczące wątroby

Istnieją doniesienia o rzadkich przypadkach ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym zakończonego zgonem, podczas leczenia leflunomidem. Większość z nich wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Często miało miejsce jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych o działaniu toksycznym dla wątroby. Za kluczowe uznaje się ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia.

Aktywność AlAT (SGPT) trzeba kontrolować przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak pełną morfologię krwi (co dwa tygodnie) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia i następnie w odstępach 8-tygodniowych.

Jeśli aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy, można rozważyć zmniejszenie dawki produktu z 20 mg do 10 mg i kontrolować aktywność enzymu w odstępach tygodniowych. Jeśli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie ponaddwukrotnie większym od górnej granicy normy lub ponad 3 razy przekracza górną granicę normy, podawanie leflunomidu trzeba przerwać i rozpocząć procedurę wymywania. Zaleca się kontynuację kontroli aktywności enzymów wątrobowych po przerwaniu leczenia leflunomidem, aż do uzyskania normalizacji wyników.

Podczas leczenia leflunomidem należy unikać picia alkoholu ze względu na możliwość dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę.

Ponieważ czynny metabolit leflunomidu (A771726) wiąże się w dużym stopniu z białkami i eliminowany jest drogą metabolizmu wątrobowego oraz wydzielania z żółcią, można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Stosowanie produktu Leflunomide Sandoz jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Reakcje ze strony układu krwiotwórczego

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 8 tygodni trzeba oznaczyć aktywność AlAT i jednocześnie wykonać pełną morfologią krwi, w tym badanie obrazu białych krwinek oraz oznaczenie liczby płytek krwi.

Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów z istniejącą wcześniej niedokrwistością, leukopenią i (lub) małopłytkowością, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku lub zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeśli takie zaburzenia wystąpią, należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania (patrz niżej) w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu.

W razie ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu Leflunomide Sandoz i innego, jednocześnie stosowanego produktu hamującego czynność szpiku kostnego oraz rozpoczęcie procedury wymywania leflunomidu.

Leczenie skojarzone z innymi lekami

Dotąd nie badano stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochiną i hydroksychlorochiną), związkami złota podawanymi domięśniowo lub doustnie, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi (poza metotreksatem, patrz punkt 4.5). Nie jest znane ryzyko związane z leczeniem skojarzonym, zwłaszcza długotrwałym. Ponieważ leczenie takie może prowadzić do dodatkowego lub nawet synergicznego działania toksycznego (np. na wątrobę lub układ krwiotwórczy), nie zaleca się jednoczesnego stosowania leflunomidu z innymi produktami leczniczymi z grupy DMARD (np. metotreksatem).

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leflunomidu z innymi niż NLPZ lekami metabolizowanymi przez CYP2C9, takimi jak fenytoina, warfaryna, fenprokumon i tolbutamid.

Zmiana na inny produkt leczniczy

Leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, dlatego zamiana na inny lek z grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz niżej) może zwiększyć ryzyko działania addytywnego (tj. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego.

Podobnie, stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi o działaniu toksycznym na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksatem) może nasilać działania niepożądane. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwego ryzyka i dokładne monitorować stan pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego.

Reakcje skórne

W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej leczenie leflunomidem należy przerwać.

U pacjentów leczonych leflunomidem opisywano bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania naskórka. W razie wystąpienia zmian skórnych i (lub) zmian na błonach śluzowych, które budzą podejrzenie rozwoju takich ciężkich reakcji, konieczne jest przerwanie podawania produktu Leflunomide Sandoz oraz każdego innego produktu leczniczego, który może mieć związek z reakcją i natychmiastowe wdrożenie procedury wymywania leflunomidu. W takich przypadkach zasadnicze znaczenie ma całkowite wymycie leflunomidu z organizmu, a jego ponowne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Zakażenia

Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych, jak leflunomid, mogą zwiększać wrażliwość pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Zakażenia te mogą mieć ciężki przebieg i wymagać wczesnego oraz intensywnego leczenia. W razie wystąpienia ciężkiego, niepoddającego się leczeniu zakażenia, konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania, jak opisano niżej.

U pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi notowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML - Progressive Multifocal Leukoencephalopathy).

Pacjentów z dodatnim odczynem tuberkulinowym trzeba uważnie obserwować ze względu na ryzyko uaktywnienia gruźlicy.

Reakcje dotyczące układu oddechowego

Podczas leczenia leflunomidem opisywano występowanie śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Choroba ta stanowi potencjalne zagrożenie życia i może wystąpić w ostrej postaci w trakcie leczenia. Wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód przerwania leczenia i rozpoczęcia dalszych badań, jeśli jest to wskazane.

Ciśnienie tętnicze krwi

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem i okresowo w trakcie jego trwania trzeba kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.

Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn)

Pacjentów płci męskiej należy uprzedzić, że mogą pośredniczyć w toksycznym działaniu leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję.

Brak szczególnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód, jednak nie prowadzono badań na zwierzętach w celu oceny takiego zagrożenia. Aby zminimalizować ryzyko mężczyźni planujący ojcostwo powinni przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować8 gkolestyraminy 3 razy na dobę lub50 gsproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę.

W każdym przypadku należy wtedy po raz pierwszy oznaczyć stężenie A771726 w osoczu, a następnie powtórzyć oznaczenie po co najmniej 14 dniach. Jeśli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie zwiększa się przez co najmniej 3 miesiące, ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.

Procedura wymywania

Podaje się 8 gkolestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podawać 50 gsproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. Czas całkowitego wymywania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni, ale czas ten można modyfikować w zależności od parametrów klinicznych lub laboratoryjnych.

Laktoza

Leflunomide Sandoz zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5    Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Nasilenie działań niepożądanych może wystąpić, jeśli produkty lecznicze o działaniu toksycznym na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były krótko przed lub jednocześnie z leflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze podawano po leczeniu leflunomidem bez okresu wymywania (patrz również zalecenia dotyczące skojarzonego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ścisłe kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych i parametrów hematologicznych.

W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, w którym jednocześnie podawano leflunomid (w dawce od 10 do 20 mg na dobę) i metotreksat (w dawce od 10 do 25 mg na tydzień), u 5 z 30 pacjentów obserwowano 2- do 3-rotnego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. We wszystkich przypadkach aktywność enzymów wróciła do normy; u 2 pacjentów podczas dalszego stosowania obu leków, a u pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych zwiększyła się ponadtrzykrotnie. Tu również we wszystkich przypadkach aktywność enzymów wróciła do normy; u 2 pacjentów podczas dalszego podawania obu leków, a u 3 po odstawieniu leflunomidu.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie wykazano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (od 10 do 20 mg na dobę) i metotreksatem (od 10 do 25 mg na tydzień).

Zaleca się, aby pacjenci leczeni leflunomidem nie otrzymywali kolestyraminy lub węgla aktywowanego, gdyż prowadzi to do szybkiego i znaczącego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (czynnego metabolitu leflunomidu, patrz także punkt 5). Uznaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego.

Pacjent otrzymujący niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy może przyjmować je nadal po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.

Nie są dokładnie znane enzymy biorące udział w metabolizmie leflunomidu i jego metabolitów. W badaniu in vivo wykazano brak znaczącej interakcji z cymetydyną (niespecyficznym inhibitorem cytochromu P450). Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficznego induktora cytochromu P450) powodowało zwiększenie o około 40% stężenia A771726, przy czym wartość AUC nie zmieniła się znacząco. Mechanizm tego działania nie jest jasny.

Badania in vitro wykazują, że A771726 hamuje aktywność izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450. W badaniach klinicznych nie obserwowano żadnych objawów związanych z bezpieczeństwem jednoczesnego stosowania leflunomidu z NLPZ, metabolizowanymi przez CYP2C9. Zaleca się ostrożność, gdy leflunomid stosuje się jednocześnie z innymi niż NLPZ lekami metabolizowanymi przez CYP2C9, takimi jak fenytoina, warfaryna, fenprokumon i tolbutamid.

W badaniu, w którym zdrowe ochotniczki otrzymywały jednocześnie leflunomid i trójfazowy doustny środek antykoncepcyjny zawierający 30 µg etynyloestradiolu, nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności tabletki antykoncepcyjnej ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726.

Szczepienia

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Jednak nie zaleca się szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów. Jeśli rozważane jest podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu produktu Leflunomide Sandoz, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu.

4.6     Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Istnieje podejrzenie, że w razie stosowania leflunomidu w okresie ciąży, jego czynny metabolit, A771726, może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Stosowanie produktu Leflunomide Sandoz w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i do 2 lat po jego zakończeniu (patrz niżej „okres oczekiwania”) lub do 11 dni po zakończeniu leczenia (patrz niżej skrócony „okres wymywania ”).

Pacjentce należy zalecić, aby w razie opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i wykonała test ciążowy. Jeśli wynik testu jest dodatni, lekarz musi przedyskutować z pacjentką zagrożenie dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi przez zastosowanie opisanej niżej procedury eliminacji w pierwszym dniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.

W małym prospektywnym badaniu u kobiet (n=64), które niezamierzenie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i poddane były procedurze wymywania, nie obserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu z dwiema grupami badanych kobiet (4,2% w grupie 108 chorych kobiet w ciąży i 4,2% w grupie 78 zdrowych kobiet w ciąży).

Kobietom leczonym leflunomidem, które planują ciążę, zaleca się jedną z poniższych metod postępowania w celu zapewnienia, że płód nie będzie narażony na toksyczne stężenia A771726 (docelowe stężenie poniżej 0,02 mg/l):

Okres oczekiwania

Można się spodziewać, że stężenie metabolitu A771726 w osoczu większe niż 0,02 mg/l utrzymuje się przez długi czas, a zmniejszenie do wartości poniżej 0,02 mg/l nastąpi po upływie około 2 lat od zakończenia leczenia leflunomidem.

Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następne takie oznaczenie wykonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeśli w obu pomiarach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l, nie ma zagrożenia działania teratogennego.

W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących oznaczenia stężenia należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym lub jego miejscowym przedstawicielem (patrz punkt 7).

Procedura wymywania

Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem:

•  kolestyramina w dawce8 gpodawana 3 razy na dobę przez 11 dni,

•  alternatywnie,50 gwęgla aktywowanego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni.

Jednak po zastosowaniu którejkolwiek z procedur wymywania konieczna jest weryfikacja dwoma odrębnymi pomiarami stężenia, przeprowadzonymi w odstępie 14 dni oraz zastosowanie półtoramiesięcznego okresu oczekiwania od pierwszego pomiaru, w którym stężenie metabolitu było mniejsze niż 0,02 mg/l, do zapłodnienia.

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że od przerwania leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę muszą upłynąć 2 lata. Jeśli około dwuletni okres oczekiwania, podczas którego stosuje się skuteczną antykoncepcję, jest zbyt długi, można zalecić przeprowadzenie zapobiegawczej procedury wymywania.

Zarówno kolestyramina, jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów, dlatego doustna hormonalna antykoncepcja może być w czasie wymywania zawodna. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji.

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wskazują, że leflunomid lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Dlatego kobiety karmiące piersią nie mogą stosować leflunomidu.

4.7     Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, mogą zaburzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji pacjenta. W takich przypadkach pacjenci nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać maszyn.

4.8    Działania niepożądane

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, zgłaszanymi często (³1/100 do < 1/10) podczas stosowania leflunomidu, są: niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezje, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia dotyczące błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), ból brzucha, nadmierne wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo -plamkowa), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie, lekkie reakcje alergiczne i zwiększenie wartości parametrów wątrobowych (aktywności aminotransferaz (zwłaszcza AlAT), rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny).

Klasyfikacja spodziewanej częstości działań niepożądanych:

Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Rzadko: ciężkie zakażenia, w tym posocznica, która może zakończyć się zgonem

Tak jak inne leki o działaniu immunosupresyjnym, leflunomid może zwiększać wrażliwość pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Dlatego może się zwiększyć częstość zakażeń (zwłaszcza zapalenia błony śluzowej nosa, zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Stosowanie niektórych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych, zwłaszcza zaburzeń limfoproliferacyjnych.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: leukopenia (liczba leukocytów > 2 G/l)

Niezbyt często: niedokrwistość, nieznaczna małopłytkowość (liczba płytek < 100 G/l)

Rzadko: pancytopenia (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem przeciwproliferacyjnym), leukopenia (liczba leukocytów < 2 G/l), eozynofilia

Bardzo rzadko: agranulocytoza

Poprzedzające, jednoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem niepożądanych działań hematologicznych.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: lekkie reakcje alergiczne

Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia

Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH)

Częstość nieznana: hipourykemia

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: niepokój

Zaburzenia układu nerwowego

Często: parestezje, ból głowy, zawroty głowy

Bardzo rzadko: neuropatia obwodowa

Zaburzenia serca

Często: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi

Rzadko: ciężkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), która może zakończyć się zgonem

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia dotyczące błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha

Niezbyt często: zaburzenia smaku

Bardzo rzadko: zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby (aktywności aminotransferaz, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny)

Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza

Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu

Zaburzenia skóry i tkanki łącznej

Często: nasilone wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry

Niezbyt często: pokrzywka

Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: zapalenie pochewek ścięgien

Niezbyt często: zerwanie ścięgna

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częstość nieznana: niewydolność nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie

4.9  Przedawkowanie

Objawy

Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide Sandoz w dawkach dobowych do pięciu razy większych niż zalecane oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłaszano działań niepożądanych. Następujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka.

Postępowanie

W razie przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie kolestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu.

Kolestyramina podawana doustnie przez 24 godziny w dawce8 gtrzy razy na dobę trzem zdrowym ochotnikom zmniejszała stężenie A771726 w osoczu o 40% po 24 godzinach i od 49 do 65% po 48 godzinach.

Wykazano, że podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego w postaci zawiesiny sporządzonej z proszku (50 gco 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie czynnego metabolitu A771726 o 37% w ciągu 24 godzin i o 48% w ciągu 48 godzin. W razie konieczności proces wymywania można powtórzyć.

Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wskazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie jest usuwany w trakcie dializy.

5.        WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1         Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące; selektywne leki immunosupresyjne.

Kod ATC: L04AA13

Farmakologia u ludzi

Leflunomid jest przeciwreumatycznym lekiem modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach przeciwproliferacyjnych.

Farmakologia u zwierząt

W badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych oraz przeszczepów leflunomid jest skuteczny, zwłaszcza podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa przeciwproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcych modeli chorób autoimmunologicznych, gdy podawany jest we wczesnej fazie choroby.

In vivo leflunomid jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie lecznicze.

Sposób działania

A771726, czynny metabolit leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości przeciwproliferacyjne.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Skuteczność produktu Leflunomide Sandoz w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazyIII). W trwającym 6 miesięcy badaniu II fazy (YU203) 402 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (n=102) lub leflunomid w dawce dobowej 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) lub 25 mg (n=104).

Wszyscy pacjenci leczeni leflunomidem w ramach badańIIIfazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową 100 mg.

W badaniu MN301 losowo przydzielono 358 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów do grupy otrzymującej leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=133), sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę (n=133) lub placebo (n=92). Leczenie trwało 6 miesięcy.

Trwające 6 miesięcy badanie MN303, będące kontynuacją badania MN301 i prowadzone metodą ślepej próby (bez ramienia placebo), porównywało działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 miesięcy.

W badaniu MN302, które trwało 12 miesięcy, 999 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów przydzielono losowo do grupy otrzymującej leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=501) lub metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień (n=498). Suplementacja kwasem foliowym nie była obowiązująca i objęła 10% badanych.

W badaniu US301, które trwało 12 miesięcy, 482 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów przydzielono losowo do grupy otrzymującej leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=182), metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień (n=182) lub placebo (n=118). Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę.

We wszystkich 3 kontrolowanych placebo badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) skuteczniej niż placebo zmniejszał objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym statystycznie. Wskaźnik odpowiedzi na leczenieACR(ang. American College of Rheumatology) w badaniu YU203 wynosił 27,7% dla placebo, 31,9% dla leflunomidu w dawce 5 mg, 50,5% w dawce 10 mg i 54,5% w dawce 25 mg/dobę. W badaniachIIIfazy wskaźnikACRdla leflunomidu w dawce 20 mg/dobę w porównaniu z placebo wynosił, odpowiednio, 54,6% i 28,6% (badanie MN301) oraz 49,4% vs. 26,3% (badanie US 301). Po 12 miesiącach leczenia leflunomidem wskaźnik odpowiedziACRwynosił 52,3% (badanie MN301/303), 50,5% (badanie MN302) i 49,4% (badanie US 301) w porównaniu z 53,8% (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8% (badanie MN302) i 43,9% (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem. W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia.

Randomizowane badanie równoważności terapii w grupach równoległych, z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzono w celu porównania skuteczności dwóch różnych dobowych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Na podstawie wyników można wnioskować o większej skuteczności dawki podtrzymującej 20 mg, podczas gdy większe bezpieczeństwo stosowania zapewniała dobowa dawka podtrzymująca 10 mg.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Działanie leflunomidu badano w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą. Udział w nim wzięło 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA), z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby, nieprzyjmujących wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu tym początkowa i podtrzymująca dawka leflunomidu została ustalona w trzech kategoriach wagowych < 20 kg, 20-40 kgi > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą przewagę skuteczności leczenia metotreksatem. Definicja poprawy (DOI) ³30% (p=0,02). U pacjentów, u których uzyskano reakcję na leczenie, działanie leku utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).

Wydaje się, że profil działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu jest zbliżony, ale dawka zastosowana u pacjentów z mniejszą masą ciała powodowała relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki.

Artropatia łuszczycowa

Skuteczność leflunomidu wykazano w jednym kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (3LO1), w którym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową otrzymywało lek w dawce 20 mg/dobę. Leczenie trwało 6 miesięcy.

Leflunomid w dawce 20 mg/dobę w stopniu istotnym statystycznie skuteczniej niż placebo zmniejszał objawy zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcję na produkt podawany przez 6 miesięcy w grupie otrzymującej leflunomid uzyskano u 59% pacjentów, a w grupie placebo u 29,7% (p< 0,0001) pacjentów. Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry.

5.2         Właściwości farmakokinetyczne

Leflunomid jest szybko przekształcany do czynnego metabolitu A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i w wątrobie. W badaniu z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano leflunomid znakowany14C, nie wykryto niezmienionego leflunomidu w osoczu, w moczu lub kale. W innych badaniach rzadko wykrywano obecność niezmienionego leflunomidu osoczu, ale w stężeniach rzędu ng/ml.

Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest zasadniczo odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo produktu Leflunomide Sandoz.

Wchłanianie

Wyniki badań z leflunomidem znakowanym14Cwskazują, że co najmniej 82 do 95% podanej dawki zostaje wchłonięte. Czas, w którym metabolit A771726 osiąga największe stężenie w osoczu, jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin. Leflunomid można podawać w czasie posiłku, gdyż zakres wchłaniania po przyjęciu produktu z pokarmem i na czczo jest podobny. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania A771726 (około 2 tygodni) w badaniach klinicznych stosowano przez 3 doby dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu w celu szybkiego uzyskania stanu stacjonarnego stężenia metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez dawki nasycającej stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach, w których pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów podawano wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 były liniowe w zakresie dawek od 5 do 25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 µg/ml. W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej.

Dystrybucja

A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726 stanowi około 0,62%. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednak w badaniach in vitro dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu- do trzykrotnie. Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych leków zwiększają się tylko o 10 do 50%. Brak danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu przez erytrocyty.

Metabolizm

Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu metabolitów o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Przekształcenie leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie są kontrolowane przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficznym inhibitorem cytochromu P450) i ryfampicyną (niespecyficzny induktor cytochromu P450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.

Wydalanie

Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu około 31 ml/godzinę. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2 tygodni. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno z kałem (prawdopodobnie przez wydzielanie z żółcią), jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Głównymi metabolitami wydalanymi w moczu są glukuronidowe pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od 0 do 24 godzin) oraz oksanilowe pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726.

Wykazano, że u ludzi podanie doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub kolestyraminy powoduje szybkie i znaczne zwiększenie wydalania A771726 oraz zmniejszenie jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9). Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.

Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności nerek

Leflunomid podano w pojedynczej dawce 100 mg trzem pacjentom poddawanym hemodializie i trzem pacjentom poddawanym dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializie zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy.

Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności wątroby

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i usuwany jest przez metabolizm wątrobowy i wydalanie z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone przez zaburzenia czynności wątroby.

Właściwości farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne A771726 po doustnym podaniu lefludomidu badano u 73 dzieci i młodzieży z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki populacyjnej analizy parametrów farmakokinetycznych w tych badaniach wykazały zmniejszenie ekspozycji układowej (mierzonej jako Css) na związek A 771726 wśród dzieci o masie ciała40 kglub mniejszej, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2).

Właściwości farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku

Ilość danych farmakokinetycznych u osób w wieku powyżej 65 lat jest ograniczona, ale wartości parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.

5.3         Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, przewód pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne.

Głównymi skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezyDNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem na skutek immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.

Nie stwierdzono mutagennego działania leflunomidu. Jednak mniej istotny metabolit, TFMA

(4-trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, podczas gdy brak dostatecznych informacji, by odnieść te dane do działania in vivo.

W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego.

W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono zależną od dawki, większą częstość gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne.

Leflunomid badany na modelach zwierzęcych nie wykazywał własności antygenowych.

Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie zmniejszała się.

6.       DANE FARMACEUTYCZNE

6.1  Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona

Kwas winowy

Sodu laurylosiarczan

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Lecytyna sojowa

Alkohol poliwinylowy

Talk

Tytanu dwutlenek (E171)

Guma ksantan

6.2  Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3  Okres ważności

2 lata

6.4     Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

6.5         Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z HDPE, z zakrętką z PP zawierającą środek pochłaniający wilgoć.

Opakowania: 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6         Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania.

Bez szczególnych wymagań.

7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl, Austria

8.        NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 18025

9.        DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

28.03.2011 r.

10.    DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

28.03.2011 r.