Fromilid granulat do sporządzania zawiesiny doustnej | 250 mg/5ml | 60 ml | 25 g

5 ml zawiesiny zawiera 250 mg klarytromycyny(Clarithromycinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sacharoza (1,28 g/5 ml zawiesiny), sorbitol (0,20 mg/5 ml)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie produktu leczniczego Fromilid jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na klarytromycynę lub inne antybiotyki z grupy makrolidów, lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt 6.1).

Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie klarytromycyną i którymkolwiek z następujących leków: astemizol, cyzapryd, pimozyd i terfenadyna, ponieważ może to powodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór i komorowe zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy, ponieważ może to wywołać objawy zatrucia sporyszem.

Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów, u których w przeszłości występowało wydłużenie odstępu QT lub komorowe zaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Nie należy stosować klarytromycyny równocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny): lowastatyną czy symwastatyną, ze względu na ryzyko rabdomiolizy. Stosowanie tych leków należy przerwać podczas leczenia klarytromycyną (patrz punkt 4.4).

Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów z hipokaliemią (ryzyko wydłużenia odstępu QT).

Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą z niewydolnością nerek.

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi przez dorosłych i dzieci działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem klarytromycyny są: bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka oraz zaburzenia smaku. Te działania niepożądane są zazwyczaj lekkie i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych (patrz podpunkt b w punkcie 4.8).

Podczas badań klinicznych nie obserwowano znaczących różnic w częstości występowania działań niepożądanych obejmujących przewód pokarmowy między pacjentami z wcześniejszymi zakażeniami wywołanym przez mykobakterie lub bez takich zakażeń.

b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej, tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek o modyfikowanym uwalnianiu.

Działania uznane za mające co najmniej możliwy związek ze stosowaniem klarytromycyny przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów, zgodnie z następującą częstością występowania: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 to < 1/10), niezbyt częste (≥1/1 000 do < 1/100) oraz częstość nieznana (działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu; nie można ocenić częstości na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości, działania niepożądane przedstawione są według malejącej ciężkości, jeśli ocena stopnia ciężkości była możliwa.

¹ Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

² Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.

³ Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

4, 7, 9, 10, 11 Patrz punkt a)

^{, 6, 8} Patrz punkt c)

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Bardzo rzadko informowano o przypadkach niewydolności wątroby prowadzącej do zgonu. Na ogół były one związane z poważną chorobą podstawową i (lub) równocześnie stosowanymi lekami (patrz punkt 4.4).

Szczególną uwagę należy zwrócić na występowanie biegunki, ponieważ biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD, ang. Clostridium difficile-associated diarrhea) obserwowano w związku ze stosowaniem prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym klarytromycyny. Powikłanie to może mieć różne nasilenie – od lekkiej biegunki po prowadzące do zgonu zapalenie okrężnicy (patrz punkt 4.4).

W razie wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak anafilaksja, zespół StevensaJohnsona i toksyczna nekroliza naskórka, należy natychmiast przerwać podawanie klarytromycyny i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków makrolidowych, podczas stosowania klarytromycyny rzadko zgłaszano wydłużenie odstępu QT, częstoskurczu komorowego i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Powikłaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym klarytromycyny, może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit - od lekkiego do zagrażającego życiu. Dlatego też ważne jest uwzględnienie tego rozpoznania u pacjentów z biegunką występującą po podaniu leków przeciwbakteryjnych (patrz punkt 4.4).

W niektórych z odnotowanych przypadków rabdomiolizy, klarytromycyna stosowana była równocześnie ze statynami, fibratami, kolchicyną lub allopurynolem (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu obserwowano występowanie toksycznego działania kolchicyny podczas równoczesnego stosowania z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku lub u pacjentów z niewydolnością nerek. Niekiedy było to przyczyną zgonu (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Wśród rzadko obserwowanych przypadków hipoglikemii, część występowała u pacjentów stosujących równocześnie środki doustne lub insulinę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu odnotowano interakcje z innymi lekami i działanie na ośrodkowy układ nerwowy (np. senność i splątanie). Wskazane jest kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN (patrz punkt 4.5).

Podczas równoczesnego stosowania klarytromycyny i warfaryny istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku, znacznego podwyższenia wartości INR oraz wydłużenia czasu protrombinowego. U pacjentów stosujących klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować INR oraz czas protrombinowy (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Rzadko notowano występowanie w kale klarytromycynę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu; w wielu takich przypadkach u pacjentów występowały nieprawidłowości anatomiczne (w tym ileostomia i kolostomia) lub zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego ze skróconym czasem pasażu. Niekiedy pozostałości tabletek były wydalane podczas biegunki. Jeśli u pacjenta z kałem wydalają się pozostałości tabletek oraz nie poprawia się stan jego zdrowia, należy zmienić postać farmaceutyczną podawanej klarytromycyny na inną (np. zawiesinę) lub zmienić antybiotyk.

Szczególne grupy pacjentów.

Działania niepożądane u pacjentów z obniżoną odpornością: patrz punkt e.

d. Dzieci i młodzież

Badania kliniczne z użyciem klarytromycyny w postaci zawiesiny doustnej prowadzono u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. Dlatego też u dzieci w wieku poniżej 12 lat należy stosować klarytromycynę w postaci zawiesiny dla dzieci. Nie ma wystarczających danych, aby zalecić schemat dawkowania klarytromycyny w postaci dożylnej u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Uważa się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych.

e. Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z obniżoną odpornością

U pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) oraz z innymi stanami osłabienia odporności, leczonych przez długi okres dużymi dawkami klarytromycyny z powodu zakażeń wywołanych przez mykobakterie, często trudno było odróżnić ewentualne działania niepożądane spowodowane przez lek od objawów zakażenia HIV lub chorób występujących w przebiegu tego zakażenia.

U dorosłych pacjentów leczonych klarytromycyną w dawce 1000 mg i 2000 mg na dobę, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: nudności, wymioty, zaburzenia smaku, bóle brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia z oddawaniem gazów, bóle głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu, zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferazy asparginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT). Do innych, rzadko występujących działań należały: duszność, bezsenność i suchość w jamie ustnej. Częstość występowania była porównywalna u pacjentów leczonych dawką 1000 mg i 2000 mg, ale była około 3-4-krotnie większa u pacjentów otrzymujących klarytromycynę w dawce 4000 mg na dobę.

U pacjentów z osłabioną odpornością wyniki badań laboratoryjnych analizowano uwzględniając wartości znacznie wykraczające poza prawidłowe dla danego testu (tj. skrajnie zwiększone lub skrajnie zmniejszone). Uwzględniając te kryteria, u około 2% do 3% pacjentów otrzymujących klarytromycynę w dawce 1000 mg lub 2000 mg na dobę, stwierdzono istotne zwiększenie stężenia AspAT i AlAT oraz nieprawidłowo małą liczbę białych krwinek i płytek krwi. Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) obserwowano u mniejszego odsetka pacjentów w obu grupach otrzymujących te dawki. Nieco częściej obserwowano nieprawidłowe wartości wszystkich parametrów, z wyjątkiem liczby krwinek białych, u pacjentów otrzymujących dawkę

4000 mg na dobę.

Zalecana dawka dobowa klarytromycyny w postaci zawiesiny wynosi 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (patrz tabela – Dawkowanie u dzieci w zależności od masy ciała), przy czym maksymalna dawka w leczeniu zakażeń, które nie zostały wywołane przez mykobakterie, wynosi 500 mg dwa razy na dobę.

Czas leczenia wynosi zwykle od 5 do 10 dni, w zależności od rodzaju drobnoustroju chorobotwórczego i przebiegu choroby. Produkt można podawać podczas posiłku lub między posiłkami. Można podawać z mlekiem.

Dawkowanie u dzieci w zależności od masy ciała

* Dzieciom o masie ciała mniejszej niż 8 kg dawkę należy obliczyć na podstawie masy ciała

(7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę).

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosi poniżej 0,5 ml/s (30 ml/min) lub stężenie kreatyniny w surowicy przekracza 290 µmol/l (3,3 mg/100 ml), dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę, tj. do 250 mg raz na dobę lub, w leczeniu cięższych zakażeń, do 250 mg dwa razy na dobę. U tych pacjentów leczenie nie powinno trwać dłużej niż 14 dni.

Dawkowanie u pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez Mycobacterium

U dzieci,w przypadku stwierdzenia rozsianych lub zlokalizowanych zakażeń wywołanych przez Mycobacterium (M. avium, M. intracellulare, M. cheloneae, M. fortuitum, M. kansasii) zalecana dobowa dawka klarytromycyny wynosi od 15 do 30 mg/kg mc. w dwóch dawkach podzielonych.

Maksymalna dawka wynosi 500 mg 2 razy na dobę.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzystne działanie kliniczne. Może być wskazane dodanie innych leków działających na Mycobacterium.

Sporządzanie zawiesiny Patrz punkt 6.6.

Zawiesina zawiera drobne ziarenka, których nie należy rozgryzać, ponieważ ich zawartość ma gorzki smak.

5 ml zawiesiny, odmierzonej aplikatorem załączonym do opakowania, zawiera 250 mg klarytromycyny.

Warunki przechowywania, patrz punkt 6.4.

Kobietom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, lekarz nie powinien zalecać klarytromycyny bez wnikliwej oceny, czy korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu (patrz punkt 4.6).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Klarytromycyna jest wydalana głównie za pośrednictwem wątroby. Należy zatem zachować szczególną ostrożność podając ten antybiotyk pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby. Należy również zachować szczególną ostrożność stosując klarytromycynę u pacjentów, u których ponadto występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek.

Podczas stosowania klarytromycyny notowano śmiertelne przypadki niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów już wcześniej mogła występować choroba wątroby lub stosowali oni inne leki o toksycznym wpływie na wątrobę. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast przerwali przyjmowanie leku i zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią u nich przedmiotowe lub podmiotowe objawy choroby wątroby, takie jak brak łaknienia, żółtaczka, ciemna barwa moczu, świąd czy bolesność brzucha.

Powikłaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym antybiotyków makrolidowych, może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Występowanie biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD, ang. Clostridium difficile-associated diarrhea) obserwowano w związku ze stosowaniem prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym klarytromycyny. Powikłanie to może mieć różne nasilenie – od lekkiej biegunki po prowadzące do zgonu zapalenie okrężnicy. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę okrężnicy, co może prowadzić do nadmiernego namnażania C. difficile. Rozpoznanie CDAD należy brać pod uwagę u każdego pacjenta z biegunką występującą po leczeniu antybiotykami. Konieczne jest zebranie szczegółowego wywiadu, ponieważ o występowaniu CDAD informowano nawet po ponad dwóch miesiącach od zakończenia podawania leków przeciwbakteryjnych. Dlatego też, bez względu na wskazanie do stosowania, należy rozważyć przerwanie stosowania klarytromycyny. Należy wykonać testy mikrobiologiczne i zastosować odpowiednie leczenie. Nie należy stosować leków hamujących perystaltykę jelit.

U pacjentów leczonych klarytromycyną może wystąpić zaostrzenie objawów miastenii.

Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano nasilenie toksycznego działania kolchicyny, kiedy stosowana była jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i z niewydolnością nerek. U niektórych z tych pacjentów działanie to prowadziło do zgonu (patrz punkt 4.5). Jeśli konieczne jest równoczesne stosowanie kolchicyny i klarytromycyny, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują kliniczne objawy toksycznego działania kolchicyny.

Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolowych pochodnych benzodiazepiny, takich jak triazolam i midazolam (patrz punkt 4.5).

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania klarytromycyny i innych leków o działaniu ototoksycznym, szczególnie aminoglikozydów. Podczas oraz po zakończeniu leczenia należy kontrolować czynność układu przedsionkowego oraz narządu słuchu.

Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT należy zachować ostrożność stosując klarytromycynę u pacjentów z chorobą wieńcową serca, ciężką niewydolnością serca, hipomagnezemią, bradykardią (< 50 uderzeń na minutę) lub gdy klarytromycyna podawana jest w skojarzeniu z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT (patrz punkt 4.5). Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT lub z komorowymi zaburzeniami rytmu serca stwierdzonymi w wywiadzie (patrz punkt 4.3).

Zapalenie płuc. Ze względu na rosnącą oporność Streptococcus pneumoniae na antybiotyki makrolidowe, przed przepisaniem klarytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc należy wykonać badanie wrażliwości na antybiotyki. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z dodatkowymi odpowiednimi antybiotykami.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. Zakażenia te są najczęściej wywoływane przez bakterie Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, które mogą wykazywać odporność na antybiotyki makrolidowe. Dlatego też ważne jest wykonanie badań wrażliwości. Jeśli nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu alergii), lekami z wyboru mogą być inne antybiotyki, np. klindamycyna. Uważa się obecnie, że antybiotyki makrolidowe odgrywają jedynie rolę w leczeniu niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich, np. wywoływanych przez Corynebacterium minutissimum (łupież rumieniowy), trądziku pospolitego i róży oraz w przypadku, kiedy nie można zastosować penicyliny.

Jeśli wystąpią ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości, np. anafilaksja, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka, należy niezwłocznie przerwać podawanie klarytromycyny i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny równocześnie z lekami indukującymi układ enzymatyczny cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Stosowanie klarytromycyny równocześnie z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Klarytromycyna, podobnie jak inne antybiotyki makrolidowe, zwiększa stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA (patrz punkt 4.5). Informowano o rzadkich przypadkach rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy miopatii.

Rzadkie przypadki rabdomiolizy notowano również u pacjentów stosujących atorwastatynę lub rozuwastatynę równocześnie z klarytromycyną. Podczas jednoczesnego stosowania z klarytromycyną, atorwastatynę lub rozuwastatynę należy podawać w możliwie najmniejszych dawkach. Należy rozważyć zmianę dawki statyny lub zastosować taką statynę, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna lub prawastatyna).

Doustne leki przeciwcukrzycowych i (lub) insulina. Równoczesne stosowanie klarytromycyny oraz doustnych leków przeciwcukrzycowych i (lub) insuliny może powodować znaczącą hipoglikemię.

Podczas stosowania niektórych leków hipoglikemizujących, takich jak nateglinid, pioglitazon, repaglinid i rozyglitazon, może dojść do hamowania enzymu CYP3A przez podawaną jednocześnie klarytromycynę, co może prowadzić do hipoglikemii. Zaleca się staranne kontrolowanie stężenia glukozy.

Doustne leki przeciwzakrzepowe. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i warfaryny istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku, istotnego zwiększenia wartości współczynnika INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) i wydłużenia czasu protrombinowego (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących równocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować INR i czas protrombinowy.

Stosowanie leków przeciwbakteryjnych, np. klarytromycyny, w leczeniu zakażenia H. pylori może spowodować rozwój drobnoustrojów opornych na lek.

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, dłuższe stosowanie może powodować zwiększenie się liczby niewrażliwych bakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia, należy zastosować odpowiednie leczenie

Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotyki makrolidowe, linkomycynę i klindamycynę (tzw. oporność krzyżowa).

Zawartość sacharozy i sorbitolu. 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 1,28 g sacharozy i 0,20 mg sorbitolu. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży i karmienia piersią. Na podstawie zróżnicowanych wyników uzyskanych podczas badań u myszy, szczurów, królików i małp, nie można wykluczyć szkodliwego wpływu na rozwój zarodka i płodu. Dlatego nie zaleca się stosowania w okresie ciąży bez dokładnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka.

Klarytromycyna przenika do mleka matki.