Darunavir Stada tabletki powlekane | 400 mg | 30 tabl.

Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru . Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru .

Substancja pomocnicza o znanym działaniu :

Darunavir Stada, 400 mg: Każda tabletka zawiera 0,258 mg żółcieni pomarańczowej (E 110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi jest przeciwwskazane ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru , rytonawiru i kobicystatu oraz ryzyko utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem :

- Produkt złożony zawierający lopinawir + rytonawir (patrz punkt 4.5).

- Silne induktory CYP3A - ryfampicyna i roślinne preparaty zawierające ziele dziurawca ( Hypericumperforatum ). Jednoczesne podawanie może spowodować zmniejszenie stężeń darunawiru , rytonawiru i kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem , lecz nie rytonawirem :

- Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem . Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir , co prowadzi do utraty ich działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina , fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem , jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A, co skutkuje

zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Z tego względu jest przeciwwskazane jednoczesne podawanie z takimi produktami leczniczymi, których zwiększone stężenia w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem , jak i kobicystatem ). Do tych substancji czynnych należą między innymi:

- alfuzosyna (antagonista receptora alfa-1 adrenergicznego)

- amiodaron, beprydyl , dronedaron , chinidyna, ranolazyna , lidokaina podawana ogólnie

(leki przeciwarytmiczne/przeciwdławicowe)

- astemizol, terfenadyna (leki przeciwhistaminowe)

- kolchicyna (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej), gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5)

- pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina , ergometryna, ergotamina, metylergonowina)

- elbaswir / grazoprewir (bezpośrednio działające leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C);

- cyzapryd (lek pobudzający motorykę przewodu pokarmowego)

- lurazydon, pimozyd , kwetiapina , sertindol (leki przeciwpsychotyczne/neuroleptyki) (patrz punkt 4.5)

- triazolam , midazolam podawany doustnie (leki uspokajające i nasenne) (środki ostrożności dotyczące podawanego pozajelitowo midazolamu przedstawiono w punkcie

4.5)

- syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil (inhibitory PDE -5)

- symwastatyna i lowastatyna (inhibitory reduktazy HMG -CoA) (patrz punkt 4.5)

- tikagrelor (lek przeciwpłytkowy ) (patrz punkt 4.5)

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie programu badań klinicznych obejmuj ących grupę 2613 leczonych wcześniej pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% z nich wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane.

Całkowity średni czas trwania leczenia u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodnia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.

W analizie obejmującej 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę u wcześniej nieleczonych pacjentów

był podobny do stwierdzonego u osób stosuj ących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które miały łagodne nasilenie. W analizie obejmującej 192 tygodnie leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas leczenia darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia, nie stwierdzono nowych zagadnień dotycz ących bezpieczeństwa.

W trakcie badania klinicznego fazy III GS-US-216-130 z zastosowaniem darunawiru i kobicystatu (N = 313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów) u 66,5% osób wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnia.

Najczęstszymi opisywanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół w przebiegu powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, wysypka i wymioty.

Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Działania niepożądane stwierdzane u dorosłych pacjentów stosuj ących darunawir z kobicystatem

* Tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych darunawiru z kobicystatem , tylko stwierdzono je podczas leczenia darunawirem z rytonawirem i można

się ich spodziewać również podczas leczenia darunawirem z kobicystatem .

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka

W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane; często pojawiała się w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępowała wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W obejmującym pojedynczą grupę badaniu oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w połączeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innymi lekami przeciwretrowirusowymi 2,2% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki.

W programie badań klinicznych oceniającym stosowanie raltegrawiru u wcześniej leczonych pacjentów wysypka, bez względu na jej przyczynę, była obserwowana częściej podczas stosowania schematów zawieraj ących darunawir i rytonawir z raltegrawirem w porównaniu ze schematami zawierającymi darunawir i rytonawir bez raltegrawiru czy raltegrawir bez darunawiru i rytonawiru . Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem, występowała z podobną częstością. Częstość występowania wysypki skorygowana pod względem ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiła odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR), a w przypadku wysypki związanej ze stosowaniem leku wynosiła odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i nie prowadziły do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Podczas stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w połączeniu z lekami z grupy NRTI , odnotowywano zwiększenie aktywności CPK , mialgię, zapalenie mięśni i rzadko rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych.

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w skojarzonym leczeniu przeciwretrowirusowym (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano

także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba GravesaBasedowa ), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Krwawienia u pacjentów z hemofilią

Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów z hemofilią otrzymuj ących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania darunawiru u dzieci i młodzieży została wykonana na podstawie analizy danych dotycz ących bezpieczeństwa z trzech badań fazy II, obejmuj ących okres 48 tygodni. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):

• 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat o masie ciała co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i stosuj ących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe ,

którym podawano darunawir w postaci tabletek w połączeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi .

• 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat o masie ciała od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników o masie ciała od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1, stosuj ących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe , które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w połączeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi .

• 12 dzieci w wieku od 12 do 17 lat o masie ciała co najmniej 40 kg, zakażonych wirusem HIV-1, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu , które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci tabletek w połączeniu z małą

dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

Ogólnie profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród wcześniej leczonych 1968 pacjentów otrzymuj ących darunawir w połączeniu z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych zarówno wyjściowo, jak i w trakcie leczenia niż pacjenci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl @urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Stada nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podania ani przerywać leczenia bez zalecenia lekarza prowadzącego.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir , czy kobicystat . Z tego względu w przypadku darunawiru mogą obowiązywać różne przeciwwskazania i zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest on wzmacniany rytonawirem , czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Dawkowanie

Produkt Darunavir Stada należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z kobicystatem lub podawanym w małej dawce rytonawirem , który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Stada należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego kobicystat lub rytonawir . Nie zaleca się stosowania kobicystatu , jeśli lek jest dawkowany dwa razy na dobę; nie zaleca się również

jego stosowania u dzieci i młodzieży.

Dorośli pacjenci, u których nie stosowano dotychczas leczenia przeciwretrowirusowego Zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę, w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. W celu podania dawki 800 mg raz na dobę, można zastosować produkt Darunavir Stada w tabletkach o mocy 400 mg lub 800 mg.

Dorośli pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe Zalecane są następujące schematy dawkowania:

• U pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe , bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ > 100 komórek x 10 ⁶ /l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat w dawce 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Aby zastosować schemat dawkowania 800 mg raz na dobę, można użyć produktu Darunavir Stada w tabletkach o mocy 400 mg i 800 mg.

• U wszystkich innych pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie ART, lub jeśli nie jest możliwe zbadanie genotypu HIV-1, zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę, w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę podczas posiłku. Patrz charakterystyki produktów leczniczych dla darunawiru 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki.

• mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej

40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego Zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę, w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Nie ustalono dawki kobicystatu stosowanego razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

Nie ustalono dawki kobicystatu stosowanego razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Zalecane są następujące schematy dawkowania:

• U pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe , bez mutacji DRV-RAM* i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ > 100 komórek x 10 ⁶ /l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę

podczas posiłku. W celu podania dawki 800 mg raz na dobę, można zastosować produkt Darunavir Stada w tabletkach o mocy 400 mg i 800 mg.

• U wszystkich innych pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie ART, lub jeśli nie jest możliwe zbadanie genotypu HIV-1, zalecany jest schemat dawkowania opisany w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej darunawiru w tabletkach o mocy 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg.

• mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Pominięcie dawki

Jeśli od pominięcia stosowanej raz na dobę dawki darunawiru i (lub) kobicystatu lub rytonawiru upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności

jak najszybszego przyjęcia przepisanej dawki darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem , podczas posiłku. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Wytyczne te podano z uwzględnieniem okresu półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i zachowania zalecanych około 24-godzinnych odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt Darunavir Stada należy stosować ostrożnie u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) czy umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Stada u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotycz ących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir oraz pogorszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Stada nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń dotycz ących stosowania skojarzenia darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów.

Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach nerkowych i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i umiarkowane zmniejszenie klirensu kreatyniny. Z tego względu wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może wprowadzać w błąd. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli konieczne jest dostosowanie dawki któregokolwiek z jednocześnie stosowanych leków, np.: emtrycytabiny , lamiwudyny , fumaranu dyzoproksylu tenofowiru lub dipiwoksylu adefowiru , w zależności od klirensu kreatyniny.

Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Stosowanie u dzieci (w wieku do 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg), u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego .

Nie można zalecić określonego dawkowania w tej populacji.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

Ustalono ekspozycję na darunawir u wcześniej nieleczonej młodzieży w wieku od 12 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg, której podawano darunawir w dawce 800 mg raz na dobę i stwierdzono, że znajduje się ona w takim zakresie terapeutycznym, jak określono u dorosłych otrzymuj ących ten sam schemat dawkowania. W związku z powyższym, skoro

schemat darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę został zatwierdzony do stosowania u dorosłych leczonych wcześniej przeciwretrowirusowo , bez mutacji (DRV-RAM) towarzysz ących oporności na darunawir , u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ > 100 komórek x 10 ⁶ /l, więc to samo wskazanie do stosowania darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę dotyczy leczonych wcześniej dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg.

Nie ustalono dawki darunawiru z kobicystatem dla tej populacji.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Zalecenia dotyczące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży przedstawiono w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej darunawiru w postaci tabletek po 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg.

Nie należy stosować darunawiru u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji. Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na możliwe zagrożenia bezpieczeństwa.

Ciąża i połóg

Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Stada należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści wynikające z leczenia uzasadniają ewentualne ryzyko dla płodu (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Sposób podawania

Należy zalecić pacjentom, aby przyjmowali produkt Darunavir Stada z kobicystatem lub z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od zakończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej . W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Darunawir należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z podawanym w małej dawce kobicystatem lub rytonawirem , który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego kobicystat lub rytonawir .

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru . Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu czy rytonawiru .

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną a,1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem, co wskazuje na istnienie zjawiska wysycenia wiązań. Z tego względu nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych

silnie związanych z kwaśną glikoproteiną a1 (patrz punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenieprzeciwretrowirusowe

Nie należy stosować darunawiru w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe , z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi > 100 000 kopii/ml albo liczbą limfocytów CD4+ < 100 komórek x 10 ⁶ /l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych połączeń ze zoptymalizowanym schematem leczenia podstawowego (ang. Optimised Background Regimen , OBR) niż > 2 NRTI . Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży darunawir należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmuj ących

jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, co wiąże się ze zwiększoną częstością występowania u nich niewydolności wątroby i chorób współistniej ących lub stosowania innych rodzajów leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych skojarzenia darunawir z rytonawirem (N=3 063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększona aktywność transaminaz. Rzadko (< 0,1%) obserwowano wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS , ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%) a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

Wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni, otrzymuj ących schematy zawierające darunawir z rytonawirem + raltegrawir , w porównaniu z pacjentami otrzymującymi darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Opisywano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np. ostrego zapalenia wątroby, cytolitycznego zapalenia wątroby) podczas stosowania darunawiru . W trakcie programu badań klinicznych oceniaj ących połączenie darunawir z rytonawirem (N=3 063) zapalenie wątroby wystąpiło u 0,5% pacjentów stosuj ących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe darunawirem z rytonawirem . U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażaj ących życiu działań niepożądanych ze strony tego narządu. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją na temat stosowanych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Należy również monitorować pacjentów w trakcie tego leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru , u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem lub marskością wątroby bądź też u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz przed leczeniem.

W przypadku wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniej ących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość uciskowa wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosuj ących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru należy

niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby, w związku z czym podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem . Ponieważ darunawir i rytonawir są w znacznym stopniu związane z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usunięcie z organizmu w istotnej ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Z tego względu u tych pacjentów nie wymaga się zachowania szczególnych środków ostrożności czy zmiany dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń dotycz ących stosowania skojarzenia darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Należy to wziąć pod uwagę, gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których dawki jednocześnie podawanych produktów leczniczych są dostosowywane do klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2 i ChPL dotyczącą kobicystatu ).

Aktualnie dostępne dane są niewystarczające, aby ocenić, czy jednoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi fumaran

tenofowiru dyzoproksylu bez kobicystatu .

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo powiązane z opanowaniem choroby oraz stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach wykazano, że zmiany te wynikają z leczenia, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie istnieją istotne dowody potwierdzające jego związek z jakimkolwiek szczególnym leczeniem. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi opiera się na powszechnie obowiązuj ących wytycznych dotycz ących leczenia zakażeń wirusem HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (m.in. związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez wirusa HIV i (lub) długotrwale narażonych na działanie leków stosowanych w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Należy poradzić pacjentom, żeby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, która spowoduje ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje tego typu są zazwyczaj obserwowane w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (poprzednia nazwa: Pneumocystis carinii ). Wszelkie objawy stanu zapalnego powinny zostać poddane ocenie i w razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Dodatkowo w badaniach klinicznych oceniaj ących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

W przebiegu reaktywacji immunologicznej obserwowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Lek wzmacniający farmakokinetykę a jednocześnie stosowane leki

Darunawir wykazuje różne profile interakcji w zależności od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem , czy kobicystatem :

- Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: z tego względu jednoczesne stosowanie darunawiru i kobicystatu z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych lub umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem i darunawiru z kobicystatem oraz lopinawiru z rytonawirem , ryfampicyny czy produktami roślinnymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

- W przeciwieństwie do rytonawiru kobicystat nie wywiera działania indukującego enzymy czy białka transportowe (patrz punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem z kobicystatem , szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku.

Połączenie efawirenzu ze schematem darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem mnimalnym ( C m i n ) darunawiru . Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu z połączeniem darunawiru z rytonawirem , należy zastosować schemat darunawiru z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą darunawiru w postaci tabletek po 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy Darunavir Stada, 400 mg, tabletki zawiera żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.

Zgłaszano przypadki zagrażaj ących życiu i prowadz ących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).

Ciąża

Według ogólnej zasady, decydując się na stosowanie leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia wirusem HIV u kobiet w ciąży, a tym samym w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko, należy wziąć pod uwagę zarówno dane pochodzące z badań na zwierzętach, jak i dane z doświadczeń klinicznych u kobiet w ciąży.

Brak jest wystarczaj ących i dobrze kontrolowanych badań dotycz ących przebiegu ciąży po stosowaniu darunawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Darunawir w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy stosować podczas ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka kobiecego. W badaniach na szczurach wykazano, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc . na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia wirusa HIV, jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru .

Płodność